肝性腦病幻燈片

1、第十六章肝功能不全和肝性腦病肝臟特點(diǎn)簡介 肝臟有兩條輸入通道（肝動脈和門靜脈） 有兩條輸出通道（肝靜脈和膽道） 決定了肝臟能能與體內(nèi)外因素廣泛接觸，并具有極為復(fù)雜的生理功能（是體內(nèi)最大的化工廠）。 廣泛接觸體內(nèi)外因素易導(dǎo)致肝臟受體內(nèi)外因素?fù)p害。 十分復(fù)雜的生理功能決定了肝功能衰竭時，臨床上表現(xiàn)出來的癥狀和體征極為多樣化。 好在肝臟有強(qiáng)大的代償和再生能力（切掉75%還能長到原來大?。?，一般局灶性肝臟損害，不會導(dǎo)致肝功能出現(xiàn)顯著異常。只有當(dāng)肝臟細(xì)胞出現(xiàn)廣泛彌漫（ 大量 ） 壞死后，才會引起肝功能不全和肝功能衰竭。肝臟的生理功能 肝功能不全的主要表現(xiàn)一物質(zhì)代謝功能 1糖代謝 2蛋白質(zhì)代謝 3脂肪代謝

2、4. 水、電解質(zhì)代謝 5激素代謝二凝血功能三生物轉(zhuǎn)化(解毒)功能 四免疫功能 五分泌和排泄功能 一物質(zhì)代謝障礙1低血糖癥 2低白蛋白血癥、血氨升高、血轉(zhuǎn) 氨酶升高 3脂肪肝、血漿膽固醇酯減少 4水、電解質(zhì)代謝紊亂 肝性腹水5. 激素滅活障礙雌激素增多，可引起蜘蛛痣、肝掌及男性乳房發(fā)育二出血傾向 三中毒（嚴(yán)重時出現(xiàn)肝性腦病）四感染及內(nèi)毒素血癥五黃疸 感染（病毒）中毒腫瘤脂肪肝損傷因素實(shí)質(zhì)細(xì)胞枯否細(xì)胞代謝合成解毒免疫功能損傷癥狀表現(xiàn)黃疸出血腎衰昏迷感染肝衰、死亡急性肝功能不全慢性肝功能不全功能不全衰竭肝功能不全概述臨床癥狀發(fā)生機(jī)制肝細(xì)胞功能肝細(xì)胞數(shù)量糖代謝脂代謝蛋白代謝維生素凝血因子電解質(zhì)解毒功能

3、內(nèi)毒素血癥腦病膽汁分泌、排泄能量代謝肝糖原INS滅活低血糖免疫功能能量危象機(jī)體和臟器代謝葡萄糖線粒體 缺血 缺氧膽鹽高膽紅素血癥黃疸補(bǔ)體纖維粘連蛋白內(nèi)毒素吞噬能力醛固酮滅活K+排出低KNa細(xì)胞內(nèi)流低Na凝血因子合成出血凝血因子消耗出血血小板量、質(zhì)異常出血多種維生素蛋白合成低Pr血癥吸收消化分解能力激素滅話肝性腹水肝硬化腸黏膜淤血、通透性門體分流枯否細(xì)胞吞噬能力腸源性內(nèi)毒素血癥肝性腹水形成機(jī)制門脈高壓（結(jié)締組織）血漿膠體滲透壓（白蛋白等合成障低蛋白血癥）淋巴循環(huán)障礙（血漿肝竇組織間隙肝表面腹腔）腎小球?yàn)V過率（有效循環(huán)血量 腎素/血管緊張素/醛固酮系統(tǒng)活動 腎血管收縮 濾過率）激素(ADS)滅活障

4、礙（遠(yuǎn)曲小管重吸收Na Na、H2O潴留）* Introduction *環(huán)境因素肝損傷肝臟病變遺傳因素肝炎病毒酒精化學(xué)物質(zhì)好轉(zhuǎn)、痊愈重型遷延、進(jìn)展廣泛肝細(xì)胞壞死肝硬變肝臟病變重型遷延進(jìn)展廣泛肝細(xì)胞壞死肝硬變肝功能衰竭肝功能不全肝功能衰竭肝性器質(zhì)性腎衰竭肝昏迷肝性功能性腎衰竭肝性腦病* Introduction *（肝腎綜合征）肝功能不全 （Hepatic insufficiency） 當(dāng)各種致肝損傷因素嚴(yán)重?fù)p害肝細(xì)胞(包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否氏細(xì)胞)，使其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血，繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病等一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。肝功能衰竭（Hep

5、atic failure） 一般是指肝功能不全的晚期階段。肝功能衰竭的主要臨床表現(xiàn)為肝性腦病和腎功能衰竭(肝腎綜合征)，病人幾乎都以肝昏迷而告終。肝性腦病 Hepatic encephalopathy 肝性腦病 肝性腦病是繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病的神經(jīng)精神綜合征。 肝性腦病是繼發(fā)于嚴(yán)重肝疾病的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合癥，其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙、行為失常和昏迷。 肝性腦病是各種嚴(yán)重肝病的并發(fā)癥，而患者陷入嚴(yán)重昏迷狀態(tài)常常是疾病的終末表現(xiàn)。 概念(Concept)臨床表現(xiàn)(Clinical manifestation)明顯異常極慢波 深昏迷時，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，

6、可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。神志完全喪失，不能喚醒 四期（昏迷期）有異常波形,對稱性慢波 各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重以昏睡和精神錯亂為主 三期（昏睡期） 特征性異常:對稱性慢波 有明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝痙攣及Babinski征陽性等。撲翼樣震顫存在?？沙霈F(xiàn)不隨意運(yùn)動及運(yùn)動失調(diào)。以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主 二期（昏迷前期）多數(shù)正?？捎袚湟?擊)樣震顫輕度性格改變和行為失常 一期（前驅(qū)期）腦電圖 神經(jīng)體征 精神狀態(tài) 分期分類(Classification)內(nèi)源性肝性腦病 常由重型肝炎所引起，肝細(xì)胞往往發(fā)生廣泛的變性、壞死或嚴(yán)重的脂肪變性，患者經(jīng)短期興奮、躁動等譫妄狀

7、態(tài)后很快進(jìn)入深昏迷，常在數(shù)日內(nèi)死亡。血氨水平大多正常(59molL)。故也稱為急性暴發(fā)性肝性腦病。外源性肝性腦病 常見于肝硬化患者或門體性腦病者（門腔靜脈間有手術(shù)分流或自然形成的側(cè)支循環(huán)，使門靜脈血中的有毒物質(zhì)繞過肝臟，進(jìn)人體循環(huán)，結(jié)果導(dǎo)致中樞經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能障礙），它常因口服鎮(zhèn)靜劑或利尿劑、胃腸道出血、攝入蛋白質(zhì)過多、抽取腹水、外科手術(shù)及并發(fā)感染等誘發(fā)。去除這些誘因腦病常能改善，故也稱慢性復(fù)發(fā)性肝性腦病。內(nèi)、外源性肝性腦病區(qū)別比較 內(nèi)源性暴發(fā)型 外源性復(fù)發(fā)型病因 重癥肝炎(病毒性;中毒性) 各類肝硬化;門-體性腦病誘因 自發(fā)性占70% 多有一定誘因 故稱內(nèi)源性肝性腦病 故稱外源性肝性腦病 血氨

8、大多正常(2微克/毫升) 大多升高(2微克/毫升)肝功能 嚴(yán)重障礙 可有不同程度障礙病程 起病急,迅速進(jìn)入肝昏迷 發(fā)病緩慢,持續(xù)時間長(1-12月)預(yù)后 數(shù)日內(nèi)死亡,病死率90% 逐漸進(jìn)入昏迷,反復(fù)昏迷多見治療 左旋多巴,血液透析 降低血氨等綜合治療肝性腦病的誘因 上消化道出血 （ 最常見的重要誘用 ） 高蛋白飲食 氮質(zhì)血癥 利尿劑使用不當(dāng) 止痛鎮(zhèn)靜麻醉藥使用不當(dāng) 感染 ( a. 促進(jìn)血氨升高； b. 導(dǎo)致鹼中毒，促進(jìn)血氨入腦； c. 損傷肝細(xì)胞，加重肝功能障礙 ；d. 能耗過多，導(dǎo)致腦對毒物敏感性增強(qiáng) ) 其他 ( 過多過快放腹水；便穩(wěn) )圖： 門靜脈與腔靜脈之間的交通支胃底、食管下段交通支

9、直腸下段、肛管交通支前腹壁交通支腹膜后交通支臍旁V胃冠狀V胃短V腸系膜下V通食管氣囊通胃氣囊圖：三腔管壓迫止血法 肝性腦病的發(fā)生主要是由于腦組織的代謝和功能障礙所致（形態(tài)學(xué)改變不明顯）。腦性毒物入腦透過血腦屏障進(jìn)入體循環(huán)門-體短路肝細(xì)胞解毒障礙腸源性毒物干擾腦細(xì)胞能量代謝影響神經(jīng)細(xì)胞興奮性和傳導(dǎo)性改變受體，提高腦敏擾亂神經(jīng)遞質(zhì)肝性腦病肝性腦病發(fā)病機(jī)制肝性腦病的具體發(fā)生機(jī)制或?qū)W說肝性腦病神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說GABA學(xué)說目前新觀點(diǎn)氨中毒學(xué)說*（Ammonia intoxication） 由于嚴(yán)重肝病或肝功能衰竭，引起血氨明顯增高，從而導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)一系列中樞

10、神經(jīng)功能障礙性腦病稱氨中毒。哪么肝功能衰竭時,血氨為什么會增高？血氨升高的原因*（1）氨的產(chǎn)生過多 1、肝衰常發(fā)生上消化道出血，血液蛋白質(zhì)進(jìn)入腸腔，在細(xì)菌的作用下分解產(chǎn)氨。 2、肝硬化時腸道內(nèi)食物消化吸收和排空障礙，細(xì)菌叢生，氨生成增多。 3、肝硬化晚期可因合并腎功能障礙而發(fā)生氮質(zhì)血癥，彌散入腸腔的尿素增多，尿素分解產(chǎn)氨。 4、肝性腦病 前期，患者躁動不安，腺苷酸分解產(chǎn)氨增多。（2）氨清除不足(主要原因) 1、肝功能嚴(yán)重受損，鳥氨酸循環(huán)障礙，尿素合成減少。 2、 當(dāng)存在門-體側(cè)枝循環(huán)時，來自腸道的氨繞過肝臟進(jìn)入體循環(huán)。氨對腦組織的毒性作用（1） 干擾腦組織的能量代謝： 酮戊二酸減少， 消耗NA

11、DP、ATP。（2） 使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變：興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸、乙酰膽堿）減少，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（-氨基丁酸、谷氨酰胺）增多。（3）氨對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用。尿素AANH3NH3NH3鳥AA瓜AA精AA尿素NH3 干擾能量代謝改變神經(jīng)遞質(zhì)抑制神經(jīng)細(xì)胞膜腎腦體循環(huán)肝腸側(cè)支循環(huán)其它組織產(chǎn)NH3氨中毒學(xué)說氨上消化道出血-細(xì)菌分解蛋白-氨腸黏膜水腫-腸功能-細(xì)菌生長-氨腎功能-氮質(zhì)血癥-氨產(chǎn)生清除能力（ATP-合成尿素-氨堆積）氨氨腸道氨吸收NH3NH3NH3對腦組織毒性作用干擾能量代謝（糖的生物氧化作用）興奮性遞質(zhì) 抑制性遞質(zhì)NH3與K+有競爭影響Na/K分布，抑制傳導(dǎo)問題：部分患者(20%病人

12、)無血氨；降低氨后并未使有些患者好轉(zhuǎn)；急性肝功能不全時血氨水平與癥狀不相關(guān)昏迷假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)對維持大腦皮層的興奮,保持機(jī)體的覺醒狀態(tài)具有特殊作用: 其正常神經(jīng)遞質(zhì)為去甲腎上腺素和多巴胺。 當(dāng)肝功能障礙時,由于假性神經(jīng)遞質(zhì)(苯乙醇胺和羥苯乙醇胺)生成增多, 并堆積在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)突觸部位取代正常神經(jīng)遞質(zhì), 從而導(dǎo)致神經(jīng)沖動傳遞發(fā)生障礙,嚴(yán)重時引起昏迷。解釋產(chǎn)生肝性腦病機(jī)理的這種理論，稱假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說。酪AA羥化酶-羥化酶肝功能不全解毒障礙苯乙醇胺血腦屏障門-體短路擺脫解毒苯乙胺酪胺細(xì)菌脫羧酶酪AA苯丙AA血腸道蛋白分解AAA食物AAA苯乙胺酪胺苯丙AA酪AA羥

13、苯乙醇胺肝性腦病苯丙AA酪AA脫羧酶FNTNA苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺MAO苯乙胺酪胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺酪胺苯乙胺CH2CHCOOHNH2CH2CHCOOHNH2HOCH2CHCOOHNH2HOHOCH2CH2NH2HOHOOHCH2CHCOOHNH2HOCH2CH2NH2HOHOCH2CH2NH2HOCH2CH2HOOHCH2CH2NH2CH2CH2NH2OH假性神經(jīng)遞質(zhì)正常神經(jīng)遞質(zhì)羥化酶羥化酶羥化酶羥化酶脫羧酶脫羧酶脫羧酶羥苯乙醇胺苯乙醇胺多巴胺去甲腎酪氨酸多巴酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺NH2假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)（激活大腦皮層）多神經(jīng)元交換、多突觸假性神經(jīng)遞質(zhì)堆積神

14、經(jīng)沖動傳遞（-）真性遞質(zhì)被競爭性取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲腎上腺素苯乙醇胺（假）皮層昏迷背景1970年發(fā)現(xiàn)左旋多巴可以改善肝昏迷提出該假說結(jié)構(gòu)相似腸道細(xì)菌+蛋白質(zhì)芳香族AA肝功能差中樞系統(tǒng)羥化血漿氨基酸失衡學(xué)說 正常人血漿BCAA(纈、亮、異亮)/AAA(苯丙、酪、色)比率為3-3.5。肝性腦病患者比值明顯降低，為0.6-1.2。因 BCAA和AAA是由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)而通過血腦屏障入腦， AAA在競爭中占優(yōu)勢，使AAA進(jìn)入腦內(nèi)增多。當(dāng)腦細(xì)胞中AAA濃度升高時，酪氨酸羥化酶或(和)多巴脫羧酶受抑制，而酪氨酸脫羧酶的活性卻大大增強(qiáng)，致使多巴胺和去甲腎上腺素合成減少，羥苯

15、乙醇胺和苯乙醇胺生成增多，引起肝性腦病。此種理論稱血漿氨基酸失衡學(xué)說。 色氨酸在腦內(nèi)，先經(jīng)過羥化，后通過脫羧，生成5-羥色胺(5-HT)。 5-HT同樣既能夠抑制多巴胺的生成，又是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要抑制性遞質(zhì)。類似假性神經(jīng)遞質(zhì)作用。所以該學(xué)說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的發(fā)展和補(bǔ)充。色氨酸酪氨酸羥化酶先脫羧后羥化腦內(nèi)AAA透過血腦屏障AAAAAA苯丙、酪、色BCAA纈、亮、異亮先羥化后脫羧5-HT肝性腦病羥苯乙醇胺、苯乙醇胺去甲腎上腺素芳香族AA芳香族AA芳香族AA代謝胰島素胰高血糖素支鏈AA胰島素胰高血糖素芳香族AA苯丙AA酪AA色AA苯乙醇胺羥苯乙醇胺5羥色胺支鏈AA其它來源芳香族AA BCAAA

16、AAGABA學(xué)說 -氨基丁酸是神經(jīng)中樞最主要的抑制性遞質(zhì)。肝功能衰竭時，大量肝細(xì)胞壞死，線粒體中的GABA轉(zhuǎn)氨酶活性降低，肝臟不能清除腸源性GABA；或由于門-體側(cè)枝循環(huán)形成使腸源性GABA繞過肝臟進(jìn)入體循環(huán)，使血液中GABA濃度增高。此外，肝功能衰竭時血腦屏障對GABA的通透性增強(qiáng)，血液中GABA易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與腦神經(jīng)細(xì)胞突觸后膜上的GABA受體結(jié)合（發(fā)現(xiàn)肝性腦病患者GABA受體數(shù)也增多），細(xì)胞外Cl-離子內(nèi)流神經(jīng)原超極化，從而造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制。解釋產(chǎn)生肝性腦病機(jī)制的該學(xué)說稱GABA學(xué)說。谷AA氨基丁酸代謝氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸抑制腦功能-氨基丁酸學(xué)說目前，此學(xué)說尚建立在動物

17、實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上背景：1980年在家兔肝性腦病發(fā)現(xiàn)血GABA高。后發(fā)現(xiàn)動物和人患者GABA受體增多。致病機(jī)制：腸細(xì)菌合成GABAGABA肝清除能力血腦屏障*突觸后膜GABA受體并結(jié)合GABA*細(xì)胞外Cl-離子內(nèi)流神經(jīng)原超極化中樞N系統(tǒng)抑制昏迷高血氨-氨基酸失衡統(tǒng)一學(xué)說 實(shí)質(zhì)是上述學(xué)說的綜合氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說GABA學(xué)說高血氨胰高血糖素-蛋白分解-AAA對應(yīng)地INS-肌肉脂肪攝取BCAA-血漿BCAA促進(jìn)腦內(nèi)中性AA-假遞質(zhì)5-HT-真性遞質(zhì)受抑制血氨可以增強(qiáng)GABA的神經(jīng)興奮抑制性假性遞質(zhì)共同點(diǎn)：氨 、 遞質(zhì)St肝腎綜合征（Hepatorenal syndrome） 肝腎綜合征是指肝硬化患者在失代償期所發(fā)生的功能性腎功能衰竭（又稱肝性功能性腎衰竭）。肝腎綜合征的主要表現(xiàn)為：失代償性肝硬化患者，有黃疸、肝脾腫大、低白蛋白血癥及門脈高壓癥狀，少尿與氮質(zhì)血癥突然或逐漸發(fā)生。 Pathogenesis of HRS 肝硬化失代償肝功能障礙門脈高壓 腹水胃腸道出