藥物結(jié)構(gòu)和生物活性

1、關(guān)于藥物結(jié)構(gòu)與生物活性1第一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2主要內(nèi)容第一節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系影響藥物到達(dá)作用部位的因素藥物-受體的相互作用對藥效的影響第二節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系第三節(jié) 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) CADD第二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3藥物作用的三個(gè)重要相 給藥劑量劑型崩解藥物溶出 可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排 泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動(dòng)力相 藥效相 第三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4藥物分類根據(jù)分子水平上的作用方式 結(jié)構(gòu)非特異性藥物: 藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少 主要受藥物的理化性質(zhì)的

2、影響 結(jié)構(gòu)特異性藥物: 活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切 作用與體內(nèi)特定的受體的相互作用有關(guān) 第四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月5區(qū)別的本質(zhì)5非結(jié)構(gòu)特異性藥物 不與受體結(jié)合特異性結(jié)構(gòu)藥物 與受體結(jié)合第五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月6第一節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系 決定藥物發(fā)揮藥效的因素：藥物在作用部位達(dá)到有效濃度藥物與受體的作用強(qiáng)度（親和力）影響藥物到達(dá)作用部位的因素藥物-受體間相互作用的影響第六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月7一、影響藥物到達(dá)作用部位的因素藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)會(huì)對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響。藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)由藥物理化性質(zhì)決定。對藥效影響較大的主要是

3、溶解度分配系數(shù)解離度第七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月81、藥物的分配系數(shù)即藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度Corg與在水相中物質(zhì)濃度Cw之比。常用其對數(shù)lgP表示評(píng)價(jià)藥物親脂性或親水性大小的標(biāo)準(zhǔn)分配系數(shù)大,藥物的脂溶性高,容易進(jìn)入通過組織和器官的膜進(jìn)入到作用部位,分配系數(shù)小,水溶性高,容易被輸運(yùn).藥物的分配系數(shù)取決于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu).第八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月92、藥物的解離度很多藥物是弱有機(jī)酸和弱有機(jī)堿,這些藥物在體液中可部分解離解離形式存在水溶性的易于轉(zhuǎn)運(yùn)非解離形式脂溶性的易于吸收藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度藥物的解離度增加，會(huì)使藥物的離子濃度上升，未解離的分

4、子型減少，可減少在親脂性組織中的吸收離解度過小，離子濃度下降，也不利于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)第九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月10弱酸性藥物在酸性的胃中幾乎不解離，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥類和水楊酸類）。弱堿性藥物易在腸道中吸收（如奎寧、氨苯砜、地西泮和麻黃堿）堿性極弱的藥物（如咖啡因和茶堿）在胃中也易吸收。強(qiáng)堿性藥物胍乙啶及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物消化道吸收差。2、藥物的離解度第十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月11二、藥物-受體的相互作用對藥效的影響受體： 能識(shí)別和結(jié)合生物活性物質(zhì)，并產(chǎn)生生物效應(yīng)內(nèi)源性活性調(diào)節(jié)物與受體的相互作用是維持機(jī)體機(jī)能的基本生理學(xué)機(jī)制外源性藥

5、物可以作用在受體而干擾生理生化作用第十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月12二、藥物-受體的相互作用對藥效的影響受體激動(dòng)劑（agonist）：藥物與內(nèi)源性物質(zhì)一樣，產(chǎn)生相似的生物作用受體拮抗劑（antagonist）：藥物與受體結(jié)合后阻礙了內(nèi)源性物質(zhì)與受體結(jié)合，而導(dǎo)致生物作用的抑制第十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月13二、藥物-受體的相互作用對藥效的影響1、藥物-受體間相互鍵合作用2、藥物結(jié)構(gòu)中的基團(tuán)3、藥物分子的電荷分布對藥效的影響4、立體因素對藥效的影響第十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月141、藥物和受體之間主要的相互鍵合作用第十四張，PPT共四十六頁

6、，創(chuàng)作于2022年6月15范德華力指一個(gè)原子的原子核對另一個(gè)原子的外圍電子的吸引作用(Van der Waals force, VDW)第十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月16疏水鍵指藥物和受體的非極性基團(tuán)相互靠攏,排開各自界面上的極性液體,發(fā)生締合使總界面變小,釋放能量,這種作用就是疏水作用.(Hydrophobic bond)第十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月17氫鍵(Hydrogen bond)第十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月18離子鍵指藥物帶正電荷的正離子與受體帶負(fù)電的負(fù)離子之間，因靜電引力而產(chǎn)生的電性作用(ionic bond, ion-io

7、n bond) (electrostatic interaction)第十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月19偶極-偶極作用當(dāng)藥物分子中存在電負(fù)性的、O、S等原子時(shí)，由于這些原子的誘導(dǎo)。是分子中的電荷分布不均勻，形成偶極。該偶極和另一個(gè)偶極產(chǎn)生相互靜電作用，則稱為偶極-偶極鍵。(dipole-dipole interaction) (electrostatic interaction) 第十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月20藥物-受體作用的化學(xué)本質(zhì)共價(jià)鍵非共價(jià)鍵離子鍵范德華力 疏水鍵 氫鍵靜電引力 E：靜電引力 D：偶極相互作用 V：分子間引力第二十張，PPT共四十六

8、頁，創(chuàng)作于2022年6月21藥物-受體作用的化學(xué)本質(zhì)第二十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月222、藥物結(jié)構(gòu)中的基團(tuán)藥效基團(tuán)（Pharmacophore）毒性基團(tuán)（Toxicophore）藥動(dòng)基團(tuán)（Kinetophore）阿片類止痛藥的骨架型藥效基團(tuán)第二十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月232、藥物結(jié)構(gòu)中的基團(tuán)第二十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月243、藥物分子的電荷分布對藥效的影響受體是大分子蛋白結(jié)構(gòu)，其電荷分布不均，藥物分子亦之藥物的電荷密度分布正好與特定受體相匹配，會(huì)使藥物與受體相互接近，相互作用增加，藥物與受體容易形成復(fù)合物而增加活性第二十四張，PP

9、T共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月25苯甲酸酯類局部麻醉藥與受體相互作用示意圖第二十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月264、立體因素對藥效的影響藥物的立體因素對藥效有較大影響, 主要包括:光學(xué)異構(gòu)幾何異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)第二十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月27具有等同的藥理活性和強(qiáng)度（異丙嗪、丙胺卡因）具有等同的藥理活性但強(qiáng)度不同（ L-抗壞血栓）一個(gè)有活性，一個(gè)沒有活性（L-左旋多巴）產(chǎn)生相反活性（多巴酚丁胺）產(chǎn)生不同類型的藥理活性（丙氧芬右旋鎮(zhèn)痛、左旋鎮(zhèn)咳）（1） 光學(xué)異構(gòu)對活性的影響（1）光學(xué)異構(gòu)對活性的影響第二十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月28（2）幾

10、何異構(gòu)對活性的影響產(chǎn)生由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制 幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異 第二十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月29（3）構(gòu)象異構(gòu)對活性的影響藥物和受體作用時(shí)，受體會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，柔性藥物分子也會(huì)呈現(xiàn)各種構(gòu)象，并以某一構(gòu)象與受體部位結(jié)合。此時(shí)的藥物構(gòu)象成為藥效構(gòu)象構(gòu)型、構(gòu)象有何區(qū)別？什么是優(yōu)勢構(gòu)象？優(yōu)勢構(gòu)象=藥效構(gòu)象？第二十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月30一般的構(gòu)效關(guān)系的研究 (SAR)根據(jù)同類藥物的結(jié)構(gòu)變化，討論活性變化的有無或趨勢定量構(gòu)效關(guān)系用數(shù)學(xué)函數(shù)式表示同類藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的變化 Quantitative St

11、ructure-Activity Relationships (QSAR)第二節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系 第三十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月31定量構(gòu)效關(guān)系的建立在二十世紀(jì)六十年代Hansch和藤田確定了定量地研究構(gòu)效關(guān)系的科學(xué)構(gòu)思和方法 “沙星”類藥物的設(shè)計(jì)研發(fā)第三十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月32定量構(gòu)效關(guān)系使用的參數(shù)試圖在化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間，用統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)的方法建立定量的函數(shù)關(guān)系 生物效應(yīng) = f（結(jié)構(gòu)性質(zhì)） 第三十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月33簡介近幾十年來，發(fā)表的定量關(guān)系式已逾千個(gè) 在預(yù)測等方面均取得了一定的成績 同源物的生物活性藥物選擇

12、性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究及了解藥物作用機(jī)制二維定量構(gòu)效關(guān)系 (2D QSAR)三維定量構(gòu)效關(guān)系 (3D QSAR)第三十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月34由經(jīng)典的定量構(gòu)效關(guān)系發(fā)展為三維定量構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)中浩繁的計(jì)算、數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)和處理顯示、預(yù)測等，均由計(jì)算機(jī)來完成將藥物-受體作用可視化三、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) CADD第三十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月35三、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) CADD第三十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月36主要方法 1、基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)直接法、基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)間接法 第三十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月371、基

13、于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)直接法分子對接（Docking)全新藥物設(shè)計(jì)（de novo Drug Design） 第三十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月38例：沙奎那韋（HIV-PR抑制劑）分子對接38第三十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月39基本流程基本方法全新藥物設(shè)計(jì)（de novo Drug Design）定義活性位點(diǎn)產(chǎn)生配體分子配體分子打分合成，活性測定先導(dǎo)化合物 自動(dòng)模板定位法 (molecular template-directed)生長法 原子生長法(atom build) 碎片生長法(fragment build) 碎片連接法(linked-fragment

14、approach) 位點(diǎn)連接法(site point connection) 連接法 第三十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月40、基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)間接法第四十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月41、基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)間接法藥效團(tuán)模型法（Pharmacophore modeling）是目前間接藥物設(shè)計(jì)最常用的傳統(tǒng)方法，研究思路是通過研究已有分子的三維結(jié)構(gòu)信息，找出與活性有關(guān)的三維結(jié)構(gòu)圖形，稱為藥效團(tuán)（Pharmacophore），以藥效團(tuán)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)新的化合物。軟件DISCOCATALYST 第四十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月42、基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)

15、計(jì)間接法基本步驟選擇一組活性化合物，作為訓(xùn)練集。 構(gòu)象分析。 分析訓(xùn)練集分子多種合理的構(gòu)象，搜索最低能量構(gòu)象及合理的其他構(gòu)象。將訓(xùn)練集分子的構(gòu)象按一定規(guī)則疊合，識(shí)別出屬于同一活性級(jí)別的化合物的共同結(jié)構(gòu)模式，建立分子的三維藥效團(tuán)模型，計(jì)算識(shí)別藥效團(tuán)的描述符。選擇一組活性化合物作為測試集，對藥效團(tuán)進(jìn)行必要的和合理的修正。用所得的藥效團(tuán)模型搜索數(shù)據(jù)庫，得到待選化合物，并預(yù)測新化合物的活性。 第四十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月43、基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)間接法已知活性化合物三維結(jié)構(gòu)分析3D-QSAR優(yōu)化結(jié)構(gòu)優(yōu)化藥效基團(tuán)虛擬受體先導(dǎo)化合物購買或合成活性測定候選藥物優(yōu)化搜尋第四十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月44本章要求理解藥物的理化性質(zhì)對活性的影響掌握結(jié)構(gòu)非特異性藥物、結(jié)構(gòu)特異性藥物、藥效團(tuán)熟悉藥物-受體結(jié)合方式及對藥效的影響熟悉藥物立體異構(gòu)體對