藥物構效關系

1、關于藥物的構效關系第一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月背景介紹新藥研究的主要目的是發(fā)明、發(fā)現結構新穎并且安全、有效的新藥，新藥研究的重點是發(fā)現先導化合物及優(yōu)化先導化合物，從而開發(fā)出在臨床上使用的、可用于治療各種疾病的安全、有效的藥物。 實例： 青霉素的發(fā)現 磺胺類藥物的發(fā)明 青蒿素的發(fā)現第二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月主要內容 掌握 熟悉 熟悉尋找新藥或先導化合物的基本途徑 受體間相互作用對藥效的影響 先導化合物的優(yōu)化 ;藥物的結構修飾 的目的和方法 學習要求 授課內容 重點難點 拓展鏈接 學習小結藥物的構效關系與新藥研究知識 學以致用第三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2

2、022年6月 重點 難點尋找新藥或先導化合物的基本途徑理化性質對藥效的影響受體間相互作用對藥效的影響 學習要求 授課內容 重點難點 拓展鏈接 學習小結 學以致用藥物的構效關系與新藥研究知識第四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 第一節(jié) 第二節(jié)藥物的化學結構與藥效的關系 第二節(jié) 新藥研究知識簡介 學習要求 授課內容 重點難點 拓展鏈接 學習小結 學以致用藥物的構效關系與新藥研究知識第五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 第一節(jié) 第二節(jié)相同幾何結構的化合物會有相似的藥效，如雙酚A有弱雌激素作用；有立體異構的藥物，該藥物的不同異構體藥效不同。利用前藥原理制備優(yōu)良的藥物是藥物結構修飾改

3、造的常用方法 學習要求 授課內容 重點難點 拓展鏈接 學習小結 學以致用藥物的構效關系與新藥研究知識第六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 第一節(jié) 第二節(jié)藥物的藥效與其結構密切相關，表現為如下三個方面：1、藥物產生作用的主要因素；2、理化性質對藥效的影響：(1)溶解度和分配系數；(2)酸堿性和離解度；3、受體間相互作用對藥效的影響：(1)藥物與受體的相互鍵合作用；(2)藥物的各功能基團；(3)藥物的電荷分布；(4)立體因素1、先導化合物的發(fā)現方法歸納為9點：(1)隨機(青霉素)；(2)天然產物(生物堿)；(3)內源性物質(激素)；(4)藥物代謝物(磺胺類藥物)；(5)臨床副作用、老藥新

4、用及模仿(me-too)結構改造；(6)基于生物大分子的CADD；(7)組合化學和HTS；(8)中間體 (9)生物工程、寡義核苷酸技術、單克隆技術等新技術。2、先導化合物的優(yōu)化：結構改造、電子等排、前藥、QSAR3、藥物的結構修飾：(1) 修飾的目的(2) 修飾的方法 學習要求 授課內容 重點難點 拓展鏈接 學習小結 學以致用藥物的構效關系與新藥研究知識第七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 單選題 多選題 問答題 學習要求 授課內容 重點難點 拓展鏈接 學習小結 學以致用 案例分析藥物的構效關系與新藥研究知識第八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的化學結構與藥效的關系藥物

5、的化學結構與活性的關系，簡稱構效關系（Structure Activity Relationships，SAR） 磺胺類藥物結構青霉素類藥物結構巴比妥類藥物結構結構非特異性藥物:藥物活性主要取決于藥物分子的各種理化性質，與化學結構關系不大，當結構有所改變時，活性并無大的變化，如吸入麻醉藥麻醉乙醚、氟烷等。結構特異性藥物:作用靶點是特定的受體、酶及離子通道等，其活性主要與藥物分子與受體的相互作用和相互匹配有關，化學結構稍加變化，與受體匹配性發(fā)生變化，會直接影響其藥效學性質。結構非特異性藥物 乙醚第九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月受體（receptor）是一種具有立體結構的生物大分子，

6、大部分為蛋白質，這些蛋白質由氨基酸組成，主要為糖蛋白和脂蛋白，有時也將酶、核酸和膜聚合體等包括在內，統稱為受體。具有相同藥理作用的藥物，其化學結構具有相同或相似的部分，這部分相同或相似的結構稱為藥效團（pharmacophore） 第十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥效團(pharmacophore)第十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物理化性質決定藥物在體內的過程（吸收、轉運、分布、代謝、排泄）。對藥效影響較大的主要是溶解度、分配系數和解離度。 第十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的脂水分配系數P是藥物在有機相中和水相中分配達到平衡時的濃度Co和Cw

7、的比值，即P=Co/Cw P值增大，藥物的脂溶性增加（一）溶解度和分配系數對藥效的影響第十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月局部麻醉藥基本結構均由親脂部分、中間連接部分、親水部分三部分組成。親脂部分親水部分中間連接部分脂水分配系數P表示：P=C0/CW合適的脂水分配系數第十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月有機藥物中多數為弱酸或弱堿性，在體內pH 7.4環(huán)境中可部分解離，其解離度由化合物的解離常數pKa和溶液介質的pH決定，因此藥物的酸堿性是影響藥物活性的重要因素。 pKa的計算方法如下： （二）酸堿性和解離度對藥效的影響 第十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月解

8、離度對藥效的影響 吸收率（%）藥物 pKa pH 3.64.3 4.75.0 7.17.2 7.88.0水楊酸 3.0 64 35 30 10 阿司匹林 3.5 41 27 - -苯甲酸 4.2 62 36 35 5奎寧 8.4 9 11 41 54藥物在體內的解離度取決于藥物的pKa和周圍介質pH的大小。一般情況下，酸性藥物隨介質pH增大，解離度增大，分子型藥物減少，體內吸收率較低 第十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物與受體形成復合物后才能產生藥理作用，結構特異性藥物能和特定的受體結合，因此這樣的藥物選擇性強，副作用低。 （一）藥物與受體的相互鍵合作用對藥效的影響藥物與受體的

9、結合的方式包括共價鍵、靜電力、氫鍵、疏水作用力、范德華引力、電荷轉移復合物等 第十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的藥理作用主要依賴于分子整體，一些特定官能團可使整個分子結構和理化性質發(fā)生變化，影響藥物與受體的結合，從而影響藥效。 （二）藥物的各功能基團對藥效的影響一個分子中可能含有多種官能團，而具有酸堿兩性。如環(huán)丙沙星含有一個烷基仲胺和一個羧酸基，因此它既是一個酸，又是一個堿，是一個兩性化合物。在胃腸不同階段，有不同的酸堿性，因此環(huán)丙沙星有不同的解離形式，在pH 4.0時，烷氨基和羧基均被離子化；在pH 1.03.5時，只有烷氨基團離子化。第十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2

10、022年6月引入如下基團及其作用。1烴基：可以增加脂溶性 2鹵素：可影響藥物的電荷分布、脂溶性和作用時間，增強與受體的電性結合作用 3磺酸基：可以增加藥物的親水性和溶解度4羧基：羧基可增加生物活性 5酯基：酯基的脂溶性增強，容易被吸收和轉運，其生物活性也較強6酰胺基：與生物大分子形成氫鍵能力更強，增強與受體的結合作用7胺基：胺基的化合物易與受體蛋白質的羧基結合 8醚類：化合物易于通過生物膜，有利于藥物的轉運 第十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）藥物電荷分布對藥效的影響 原子的電負性不同，導致藥物分子電子云密度分布不均勻，受體大多是蛋白質，而蛋白質是由肽組成的，其電子云密度分布

11、也是不均勻的。 根據電性的同性相斥異性相吸原理，藥物的正、負電荷和受體的負、正電荷產生靜電引力 結合較好。如普魯卡因氨基供電子，使苯環(huán)對位上羧基氧電子密度大，易與受體的正電部位結合，而硝基卡因，由于硝基的吸電子作用，降低苯環(huán)對位羧基氧上的電荷密度，使與受體的結合弱，沒有麻醉活性。 第二十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）立體因素對藥效的影響 人體中的受體、酶，由于肽鏈的折疊、彎曲會形成口袋，藥物分子以各種鍵合方式和生物大分子結合，就像藥物分子裝在生物大分子的口袋中，并通過鍵合力的作用將藥物分子固定在口袋中 蛋白3V3M與其配體結合情況：中間綠色為藥物分子，A、B、C、D為四個主要

12、結合點，周圍為蛋白的部分氨基酸 第二十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1幾何異構對藥效的影響 幾何異構相似的化合物往往會有相似的藥理作用如雌二醇與反式己烯雌酚幾何異構相似，后者有較好的雌激素作用第二十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月反式己烯雌酚幾何結構與雌二醇幾何結構相似，反式己烯雌酚具有很強的雌激素活性；雙酚A與反式己烯雌酚分子幾何結構有相似之處，因此雙酚A也有弱的雌激素作用，能引起女童早熟。 學以致用雙酚A能引起女童早熟嗎？ 第二十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2光學異構體對活性的影響有些藥物分子中存在一個或多個手性中心，就有光學異構體存在,互為光學異

13、構體的藥物分子藥理活性也有所不同 藥物與受體結合時的較高的立體選擇性。如R-(-)-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比S-(+)-異丙基腎上腺素強800倍；是因為前者與受體有A、B、C三個結合部位 ，而后者只有A、C兩個結合部位，故活性下降第二十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3構象對活性的影響 構象對藥物分子與受體相互作用時的互補性影響很大，不同構象的藥物分子，生物活性有著較大差異。受體的作用部位一般有高度立體選擇性，受體只能與藥物多種構象中的一種結合。只有被受體識別并與受體結合的構象，才能產生特定的藥理作用。 如：與鎮(zhèn)痛藥有關的藥物嗎啡(含有五個環(huán))、左啡諾(含有四個環(huán))、依他

14、佐辛(含有三個環(huán))、哌替啶(含有兩個環(huán))等因具有相同的構象，均可和阿片受體結合，從而都具有鎮(zhèn)痛作用 第二十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥研究知識簡介一、尋找新藥或先導化合物的基本途徑 隨機發(fā)現1從天然產物得到2例如：青霉素的發(fā)現臨床使用的很多藥物是從植物或細菌的培養(yǎng)液中提取到的天然活性成分。如鎮(zhèn)痛藥嗎啡、抗腫瘤藥喜樹堿等是從植物中提取得到的；青霉素、四環(huán)素等是由細菌發(fā)酵液提取得到的。中藥青蒿青蒿素蒿甲醚、青蒿素琥珀酸酯(5倍療效）第二十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月尋找新藥或先導化合物的基本途徑 通過觀察藥物的臨床副作用或者老藥新用及Metoo結構改造3小劑量的

15、阿司匹林用于治療和預防腦血栓。 從藥物代謝產物中尋找4地西泮奧沙西泮羥嗪西替利嗪氯雷他定地氯雷他定第二十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月以體內內源性物質作先導化合物5胰島素 、激素等基于生物大分子的結構設計得到6從體內分離得到蛋白質，用X-射線單晶衍射技術或核磁共振技術，得到這些大分子晶體或蛋白質與配體(藥物)所形成的復合物的三維結構，進一步采用計算機分子模擬技術，分析計算受體與藥物結合部位的性質，如疏水場、靜電場、氫鍵作用等位點的分布，計算出作用力的大小，分析藥效團的模型，搜尋與受體作用位點相匹配的分子 第二十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月通過組合化學和高通量篩選得

16、到7從藥物合成的中間體中發(fā)現8組合化學技術可以幾天之內測試幾千個樣品 ：采用固相合成或液相合成法小量平行合成;化合物的混合物的合成HTS,以分子水平和細胞水平的實驗方法為基礎，以微板形式作為實驗工具載體，自動地以靈敏快速的檢驗儀器采集實驗數據，進行篩選用于治療腦梗塞和腦出血的藥物依德拉奉，2-苯基-5-甲基吡唑酮，就是制備氨替比林 第二十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月基因工程、生物工程，寡義核苷酸技術，單克隆技術等新技術 9生物工程包括：基因工程、細胞工程、酶工程、蛋白質工程和微生物工程等，以生物學的理論和技術為基礎，結合化工、機械、電子計算機等現代工程技術，充分運用分子生物學的

17、最新成就，自覺地操縱遺傳物質，定向地改造生物或其功能，制備新藥。 以核苷酸為靶點的寡義核苷酸技術及單克隆技術是根據核酸間堿基互補原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特異互補RNA或DNA片斷，與靶細胞中的mRNA或DNA通過堿基互補結合，通過這種寡核苷酸鏈抑制或封閉其基因的表達。 第三十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月先導化合物優(yōu)化的基本方法(一)、生物電子等排 生物電子等排體：凡具有相似的物理、化學性質又能產生相似或相互拮抗的生物活性的分子或基團都為生物電子等排體。生物電子等排可分為經典和非經典兩大類型。 經典的生物電子等排體有：1一價電子等排體：如F、Cl、OH、NH2、CH

18、3等。2二價電子等排體：如O、NH、CH2、S。3三價電子等排體：如N、CH。4四價電子等排體：如C、N+等。非經典的生物電子等排體有：1可相互替代性基團，如CHCH、S、O、NH、CH2。2環(huán)與非環(huán)結構的相互替代，如用吡咯環(huán)代替利多卡因分子中的二乙胺基，得到吡咯卡因，其局麻作用與利多卡因相似。 第三十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月生物電子等排應用：H2受體拮抗劑的開發(fā)以呋喃和噻唑置換西咪替丁的咪唑環(huán)得雷尼替丁和法莫替丁它們的H2受體拮抗作用均比西咪替丁強第三十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月(二)、前藥前藥：化合物在體外無活性或活性較小，在體內經轉化，變成活性物質而

19、產生藥理作用的化合物。 化合物百浪多息在體內可經代謝產生活性物質磺胺而起作用；奧司他韋為奧司他韋酸的前藥第三十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（三） 用定量構效關系方法優(yōu)化先導化合物 定量構效關系（QSAR）是藥物活性與化學結構之間的定量關系。定量構效關系研究是對藥物分子的化學結構與其生物活性之間的關系進行定量分析，找出藥物的化學結構與生物活性之間的量變規(guī)律，或得到構效關系的數學方程，為進一步結構優(yōu)化提供理論依據。 藥物的生物活性與化合物的結構特征建立數學模型，以函數關系來表達，A=f(x)A為藥物的活性，x為化合物的參數如疏水參數、電性參數、立體參數等。韓奇(Hansch)方法分

20、五步：1從先導化合物出發(fā)，設計并合成一批化合物。2測定這些化合物的活性。3確定并計算化合物取代基的各種理化參數或常數。4用計算機程序計算Hansch方程，求出一個或幾個顯著相關的方程。5用所得到的方程定量設計第二批新化合物，并預測活性。經過一次或多次循環(huán)，可以得到理想的藥物。 第三十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化學藥物的結構修飾（一）化學藥物結構修飾的目的- 8個方面1提高藥物的組織選擇性 2增加藥物的穩(wěn)定性 3延長藥物作用時間 4改善藥物的吸收，提高生物利用度 5改善藥物的溶解度 6降低藥物的毒副作用 7消除藥物的不良味覺 8發(fā)揮藥物的配伍作用 第三十五張，PPT共四十六頁，

21、創(chuàng)作于2022年6月(二)藥物化學結構的修飾方法 1成鹽成鹽修飾適用于具有酸性或堿性基團的藥物，目的是增加溶解度，便于制成注射劑，有時增加穩(wěn)定性。 2成酯及成酰胺 分子中含羥基或羧基的藥物，可成酯修飾(可延長藥物的半衰期，增加脂溶性，提高生物利用度 )含氨基藥物常常被修飾成酰胺 (可增加藥物的化學穩(wěn)定性、增加藥物的組織選擇性，降低毒副作用，延長藥物作用時間)3其他修飾常用的修飾方法有希夫堿、縮酮、肟化物、四氫噻唑、烯醇酯、偶氮等。第三十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的化學結構與藥效的關系 課堂活動請同學舉例說明在已經學過的各類藥物中，你是否知道這些藥物有何種的藥效團？Ang受

22、體拮抗劑均含有4-(2-四氮唑基)聯苯結構NO供體藥物多含有硝酸酯的結構激素類藥物含有甾體環(huán)的結構含有磺酰脲結構的化合物有降血糖的作用第三十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1青霉素類因藥效團是 A己內酰脲 B喹諾啉 C喋呤 D-內酰胺 2用氟原子置換尿嘧啶5位上的氫原子，其設計思想是 A生物電子等排置換 B起生物烷化劑作用 C立體位阻增大 D改變藥物的理化性質，有利于進入腫瘤細胞 3.在喹諾酮類抗菌藥的構效關系中，這類藥物的必要基團是下列哪點 A1位氮原子無取代 B5位有氨基 C3位上有羧基和4位是羰基 D8位氟原子取代 4.巴比妥

23、類藥物的藥效主要受下列哪種因素影響 A體內的解離度 B水中溶解度 C電子密度分布 D官能團 學以致用單項選擇題第三十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月5下列的哪種說法與前藥的概念相符合 A用酯化方法做出的藥物 B用酰胺化方法做出的藥物 C在體內經簡單代謝而失活的藥物 D體外無效而體內有效的藥物 6雌二醇3位醚化的主要目的是A能口服 B延長作用時間 C增加藥效 D起效快 7通常情況下，前藥設計不用于 ： A增加藥物的脂溶性以改善吸收和分布 B將易變結構改變?yōu)榉€(wěn)定結構，提高藥物的化學穩(wěn)定性 C消除不適宜的制劑性質 D改變藥物的作用靶點 學以致用單項選擇題第四十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月8針對藥物的氨基的化學修飾通常為A成環(huán)修飾 B成酰胺、成鹽修飾 C開環(huán)修飾 D成酯修飾9針對藥物的羥基的化學修飾通常為A成環(huán)修飾 B成酰胺 C開環(huán)修飾 D成酯、成醚修飾10下列具有酸性，但結構中不含有羧基的藥物是A吲哚美辛 B苯巴比妥 C布洛芬 D阿司匹林學以致用單項選擇題第四十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1下列哪些技術已被用于藥物化學的研究A計算機技術 BPCR技術 C數字機床技術 D基因芯片 E. 固相合成2藥物化學結構修飾的目的有 A改變藥物的基本結構和基團，以利于和受體的契合B提高藥物的組織選擇性 C提高化合物的活性 D