醫(yī)學(xué)專題藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)講解

1、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)基本知識(shí)王光芳藥劑科臨床藥學(xué)室2021/7/20 星期二1 一、基本概念二、藥品不良反應(yīng)（ADR）的特點(diǎn)三、ADR分類四、ADR產(chǎn)生的原因五、ADR的危害六、ADR監(jiān)測(cè)的目的和意義七、ADR監(jiān)測(cè)的方法2021/7/20 星期二2一、基本概念藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction,簡(jiǎn)稱ADR): 是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。合格藥品: 藥品質(zhì)量符合藥典或其它藥品標(biāo)準(zhǔn) 。正常的用法用量:按藥品說明書、國(guó)家處方集等應(yīng)用。 定義中限定為質(zhì)量合格藥品，排除了錯(cuò)誤用藥、超劑量用藥引起的反應(yīng)，這就排除了因以上情況所引起的責(zé)任性或刑事性事

2、件，消除報(bào)告人的疑慮，便于ADR監(jiān)測(cè)工作開展。 2021/7/20 星期二3藥物不良事件 (Adverse Drug Event,ADE)： 是指藥物治療過程中出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)療事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。包括使用某種藥物期間出現(xiàn)的病情惡化、并發(fā)癥，就診或住院，各種原因的死亡，各種事故如骨折、車禍等，以及可疑的藥品不良反應(yīng)。 為了最大限度的降低人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)，本著“可疑即報(bào)”原則，對(duì)有重要意義的ADE也要進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并進(jìn)一步明確藥品的因果關(guān)系。2021/7/20 星期二4藥源性疾?。―rug Induced Diseases，DID）： 是指在預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能過程中，與用藥有

3、關(guān)的人體功能異?；蚪M織損傷引起的臨床癥狀。 它不僅包括正常用法用量情況下所發(fā)生的ADR，而且還包括超量、誤用、錯(cuò)用及不正常使用藥物引起的疾病。藥源性疾病和藥品不良反應(yīng)，難以劃分。抽象地說，前者是后者一定條件下形成的“終產(chǎn)物”。一般說來，ADR出現(xiàn)較快，消退也快。2021/7/20 星期二5群體不良反應(yīng)/事件：是指在同一地區(qū)，同一時(shí)間段內(nèi)，使用同一種藥品對(duì)健康人群或特定人群進(jìn)行免疫防治，普查普治，群防群治過程中出現(xiàn)的多人藥品不良反應(yīng)/事件。 群體不良反應(yīng)/事件影響較大，一旦發(fā)現(xiàn)群體不良反應(yīng)，應(yīng)立即向所在地的省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生廳（局）以及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告。2021/

4、7/20 星期二6新的藥品不良反應(yīng)：是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。即說明書是判斷某不良反應(yīng)是否為新的藥品不良反應(yīng)的唯一依據(jù)。藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件：是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)： 1、引起死亡；2、致癌、致畸、致出生缺陷；3、對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的 傷殘；4、對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷；5、導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。2021/7/20 星期二7 藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè) 是指上市藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過程。其主要內(nèi)容有： （1）收集藥品不良反應(yīng)并報(bào)告； （2）及時(shí)向企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和公眾反饋藥品不良反應(yīng)信息，防止其重復(fù)發(fā)生，保障人民群眾的用藥安全。

5、2001.112010.9國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局共發(fā)布32期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)2021/7/20 星期二8二、藥品不良反應(yīng)的特點(diǎn)1.普遍性：是“藥”三分毒，中藥也不例外。2.特異性：因藥而異、因人而異。3.滯后性：上市前臨床試驗(yàn)研究受多種因素限制，如人數(shù)、病種、病情、時(shí)間等。4.長(zhǎng)期性：罕見反應(yīng)發(fā)生率低，需時(shí)間長(zhǎng)。5.可塑性：壞事可變成好事。老藥新用、創(chuàng)制新藥。如西地那非（萬艾可、偉哥）。6.可控性：通過監(jiān)管、宣傳，減少ADR發(fā)生。2021/7/20 星期二9藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率：十分常見：1/10常見：1/1001/10偶見：1/10001/100罕見：1/100001/1000十分罕見：

6、1/100002021/7/20 星期二10據(jù)WHO在發(fā)展中國(guó)家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，住院病人ADR發(fā)生率10-20%，其中5發(fā)生嚴(yán)重ADR。藥源性死亡占住院死亡人數(shù)的3.6%-25%。住院病人ADR發(fā)生率:挪威:11.5%，法國(guó)：13.0%，英國(guó)：16.0%。我國(guó)是藥品不良反應(yīng)的重災(zāi)區(qū)，住院病人ADR發(fā)生率10-30%，每年約有500-1000萬住院病人發(fā)生ADR，其中嚴(yán)重的ADR可達(dá)2550萬件，約有20萬人死于ADR。2021/7/20 星期二11據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年住院病人發(fā)生的嚴(yán)重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% ；藥源性死亡高居美國(guó)人口死亡的第4-6位，僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)和肺部疾病

7、。2021/7/20 星期二12三、藥品不良反應(yīng)分類（按發(fā)病機(jī)制） A型不良反應(yīng)：是由于藥品的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，與常規(guī)的藥理作用有關(guān)，通常與劑量相關(guān)，停藥或減量后癥狀減輕或消失，一般發(fā)生率高、死亡率低。副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反應(yīng)等均屬A型不良反應(yīng)。阿托品可抑制腺體分泌、解除平滑肌痙攣、加快心率等作用。利用其解痙作用時(shí)，口干和心悸就成為副作用。 B型不良反應(yīng)：是指與藥品本身藥理作用無關(guān) 的異常反應(yīng)，與使用劑量無相關(guān)性，一般難以預(yù)測(cè)，發(fā)生率較低，但死亡率高，而且時(shí)間關(guān)系明確。過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)屬于此類。如青霉素引起的過敏性休克等。 2021/7/2

8、0 星期二13四、藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因 (一) 藥物方面：1.正常的藥理效應(yīng)。2.雜質(zhì)。如青霉噻唑酸。目前的藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于某些有害物質(zhì)只是限度檢查,且項(xiàng)目有限。3.制劑質(zhì)量。同一藥品即使在質(zhì)量檢驗(yàn)合格，由于不同生產(chǎn)企業(yè)的制劑工藝、技術(shù)條件的差別，帶來質(zhì)量的差異，可能成為導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的因素。4、添加劑。如增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防 腐劑等都有可能成為誘發(fā)不良反應(yīng)的因素。2021/7/20 星期二14 (二) 機(jī)體方面：種族：白種人與有色人種間差異，與遺傳因素有關(guān)(藥物代謝酶)。 性別：部分藥物反應(yīng)存在性別差異。 藥物皮炎：男女(32) 保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏： 男女(13) 年齡：兒童

9、及老年人的生理特征與成年人不同。新生兒肝腎等系統(tǒng)發(fā)育不完善，應(yīng)用在肝內(nèi)代謝的藥物如氯霉素易引起中毒（灰嬰綜合征）。而老年人腎功減弱會(huì)使藥物消除速率減慢，應(yīng)用慶大霉素時(shí)可致腎毒性和耳毒性。 2021/7/20 星期二15 個(gè)體差異：藥效學(xué)差異(催眠藥興奮，咖啡因 抑制) 藥動(dòng)學(xué)差異(基因多態(tài)性引起的藥 物代謝差異)；敏感性病理狀態(tài)：可影響藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)過程 胃腸道疾?。河绊懣诜幬镂?心血管疾?。河绊懰幬镂铡⒎?布、代謝及排泄。 肝臟損害： 影響藥物代謝消除 腎功能損害：影響藥物排泄2021/7/20 星期二16 (三) 用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率

10、越高。 合用5種藥物 4.2% 6 10種 7.4% 1115種 24.2% 1620種 40.0% 21種以上 45.0%2021/7/20 星期二17（四）藥品上市前臨床試驗(yàn)的局限性1、觀察對(duì)象樣本量有限（期：2030例，期：100例，期：300例，期：1000例）2、觀察時(shí)間短3、病種單一4、受試對(duì)象的局限：多為1850歲，病種 單一，全身情況較好，多不并用其他藥物。一些發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)、需要較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用才發(fā)現(xiàn)，遲發(fā)性ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。 2021/7/20 星期二18 由于上述原因，即使經(jīng)過嚴(yán)格審批的藥品，在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量情況下，仍有可能在一部分人身上出現(xiàn)不良反應(yīng)

11、，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這樣的不良反應(yīng)不能認(rèn)為是藥品審批不嚴(yán)、質(zhì)量有問題或者醫(yī)療事故。所以需要在藥物上市后對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行再評(píng)價(jià)。2021/7/20 星期二19五、藥品不良反應(yīng)的危害年代 地區(qū) 藥物 用途 毒性表現(xiàn) 受害人數(shù)1890 歐美亞 甘汞 通便、驅(qū)蟲、 汞中毒 死亡兒童1950 制牙粉 585人1900 歐美 蛋白銀 消毒、抗炎 銀質(zhì)沉著癥1949 100人1930 各國(guó) 醋酸鉈 頭癬 鉈中毒 半數(shù)用藥者1960 死亡(1萬人)1922 各國(guó) 氨基比林 退熱、止痛 粒細(xì)胞缺乏 死亡2082人1970 1940 各國(guó) 硫代硫酸 風(fēng)濕病、哮喘 肝、腎、骨髓 約1/3用藥者 金鈉 損害

12、1935 歐美 二硝基酚 減肥 白內(nèi)障 近萬人失明1970 死亡9人1937 美 磺胺酏劑 抗菌消炎 肝腎損害 358人中毒 (含二甘醇) 107人死亡1953 歐美加 非那西丁 止痛退熱 腎損害、溶血 腎病2000人 死亡500人2021/7/20 星期二20年代 地區(qū) 藥物 用途 毒性表現(xiàn) 受害人數(shù)1954 法 二磺二 疥、粉刺 神經(jīng)毒性、 中毒270人 乙基錫 腦炎、失明 死亡110人 1956 美 三苯乙醇 高血脂癥 白內(nèi)障、陽(yáng)痿、 1000人， 脫發(fā) 占11956 歐南美 反應(yīng)停 妊娠反應(yīng) 海豹肢畸形 1.2萬人1961 日本 （沙利度胺） 死亡5000人1967 歐 氨苯 減肥 肺

13、動(dòng)脈高壓 70用藥者 唑啉1960 英美澳 異丙腎 止喘 心率失常、 死亡3500人 氣霧劑 心衰 1963 日本 氯碘喹啉 腸炎 脊髓病變、 中毒7856人1972 失明 死亡51933 美 己烯雌酚 保胎 陰道腺癌(女) 300人1972 1968 美 心得寧 抗心率失常 眼、粘膜損害 2200人1979共計(jì) 16種 死亡2.2萬人18901980 傷殘1.1萬人 2021/7/20 星期二21 被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們2021/7/20 星期二222021/7/20 星期二232021/7/20 星期二242021/7/20 星期二252021/7/20 星期二262021/7/20 星

14、期二272021/7/20 星期二282021/7/20 星期二29 在“反應(yīng)停事件”發(fā)生之后，各國(guó)政府開始對(duì)藥品安全性高度重視，現(xiàn)代意義上的ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度在各國(guó)相繼建立。 “反應(yīng)停事件”可以被視為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)史上的分水嶺，由此藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)跨出了其歷史性的一步。 WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)計(jì)劃-烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心（UMC）：于1968年正式成立，只有10個(gè)成員國(guó)。2003年發(fā)展為84個(gè)成員國(guó)，中國(guó)于1998年參加該國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)計(jì)劃，實(shí)行資源共享。2021/7/20 星期二30我國(guó)的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)事例19701986 四咪唑引發(fā)腦炎報(bào)告逾2萬（實(shí)際可能上百萬）藥物性耳聾：與個(gè)人易感性和家族基

15、因遺傳有關(guān)。老年人及兒童應(yīng)慎用耳毒性藥物，如氨基糖苷類。乙雙嗎啉誘發(fā)白血病：治療牛皮癬，除抑制表皮細(xì)胞，也抑制骨髓的造血細(xì)胞，引起白血病。19841992年140例。酮康唑引發(fā)中毒性肝損害：19861992年治療甲癬、腳癬，引起肝損害22例，死亡3例。 2021/7/20 星期二31近年的藥品不良反應(yīng)/事件2000年苯丙醇胺（PPA）召回事件2001年西伐他?。ò菟雇ぃ┦录?001年馬兜鈴酸（關(guān)木通）事件 用木通代替關(guān)木通2004年羅非昔布（萬絡(luò)）事件2006年魚醒草注射液致過敏性休克死亡事件2006年克林霉素注射液（欣弗）事件（死亡11人） 滅菌溫度不達(dá)標(biāo)2006年亮菌甲素注射液（齊二藥）事

16、件（死亡13人）二甘醇（代替丙二醇）草酸腎衰2010年上海阿瓦斯汀事件眼內(nèi)炎 假藥2021/7/20 星期二32案例藥源性耳聾我國(guó)有5000-8000萬殘疾人，聽力殘疾約占1/3，其中60-80%與藥物有關(guān)氨基糖苷類抗生素是致耳聾的主要藥物2021/7/20 星期二33六、ADR監(jiān)測(cè)的目的和意義 （一）目的1.盡早發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)的信號(hào)2.尋找藥品不良反應(yīng)的誘發(fā)因素3.探究藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理4.定量性地進(jìn)行藥品的利弊分析5.反饋、宣傳藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方面的信息，為政府的管理決策提供依據(jù)。 2021/7/20 星期二34（二）意義 1、防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演。2、彌補(bǔ)藥品上市前研

17、究的不足，為上市后再 評(píng)價(jià)提供服務(wù)。3、促進(jìn)臨床合理用藥。4、為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)。5、促進(jìn)新藥的研制開發(fā)。特非那定非索非那定；卡托普利（致干咳）去掉巰基依那普利。2021/7/20 星期二35七、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法 1.自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng) 2.處方事件監(jiān)測(cè)（PEM） 3.醫(yī)院集中監(jiān)測(cè) 4.藥物流行病學(xué)研究 5.強(qiáng)制性報(bào)告系統(tǒng) 我國(guó)主要采用的方法： 強(qiáng)制性報(bào)告系統(tǒng)適合我國(guó)國(guó)情，起步晚、進(jìn)步快、起點(diǎn)高 2021/7/20 星期二36我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)法律法規(guī)中華人民共和國(guó)藥品管理法藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法 2021/7/20 星期二37中華人民共和國(guó)藥品管理法第七十一條國(guó)家實(shí)行藥

18、品不良反應(yīng)報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，必須及時(shí)向當(dāng)?shù)厥?、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報(bào)告。具體辦法由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定。2021/7/20 星期二38藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 2004年3月4日發(fā)布2021/7/20 星期二39 第一條：為加強(qiáng)上市藥品的安全監(jiān)管，規(guī)范藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的管理，保障公眾用藥安全，根據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法制定本辦法。第二條：國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)按規(guī)定報(bào)告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)。2021/7/20 星期二40第十三條：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)必須指定專（兼）職人員負(fù)責(zé)本單位生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用藥品的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作，發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)記錄、調(diào)查、分析、評(píng)價(jià)、處理，并填寫藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表，每季度集中向所在地的省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告，其中新的或嚴(yán)重的