CADASIL病例分享及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)課件

1、CADASIL病例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中山市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王本國(guó) 王寅 楊楠 第1頁(yè)，共60頁(yè)。CADASILCerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts & Leuko-encephalopathyInherited small vessel disease causing stroke and subcortical vascular dementia that starts in early adulthood and progresses over time. This is a nonatheroscl

2、erotic, nonamyloid angiopathy involving small arteries and capillaries of the brain and other organs.Caused by missense mutations in the Notch3 gene on chromosome 19p13.第2頁(yè)，共60頁(yè)。Case StudiesMost reported cases from Europe105 people from 33 affected familiesVascular risk factors are uncommonMean age

3、of initial symptom onset 36 + 12 yearsMigraine in 40% (28 + 11 yrs)Stroke/ TIA 43% (41 + 9 yrs)Depression 8%Cognitive decline 6%Seizure 3%第3頁(yè)，共60頁(yè)。楊務(wù)輝，男性，44歲，ID:0223534主訴：反復(fù)頭暈頭痛、四肢乏力7天余2011-10-7 0:12由急診擬“腦梗塞？”收入院。病例資料第4頁(yè)，共60頁(yè)?，F(xiàn)病史：7天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈頭痛，頭暈呈暈沉感，頭痛為左側(cè)顳頂部放電樣疼痛，每次持續(xù)數(shù)秒，伴四肢乏力，疲倦喜臥，無(wú)意識(shí)喪失、視物黑曚、發(fā)熱惡寒、

4、咳嗽咯痰、腹痛腹瀉等，經(jīng)休息后仍反復(fù)發(fā)作。門(mén)診CT：雙側(cè)半卵圓中心-放射冠及基底節(jié)區(qū)多發(fā)稍低密度灶，腦梗塞與其他腦白質(zhì)病變鑒別，建議顱腦MRI進(jìn)一步檢查。病例資料第5頁(yè)，共60頁(yè)。既往史：無(wú)高血壓、糖尿病、冠心病等病史。間斷頭痛個(gè)人史：出生生長(zhǎng)于中山，生活環(huán)境可，無(wú)到過(guò)疫區(qū)。吸煙，1包/天，飲酒3-4量/天，10年余。無(wú)其他不良嗜好，無(wú)工毒物、粉塵、放射性物質(zhì)接觸史，無(wú)冶游史。婚育史：適齡婚育，已育，子女及配偶均體健。家族史：其弟患可疑腦梗塞病史。病例資料第6頁(yè)，共60頁(yè)。神清，反應(yīng)稍遲鈍，顱神經(jīng)檢查正常。四肢肌力、肌張力對(duì)稱(chēng)正常，四肢深淺感覺(jué)檢查正常，四肢未見(jiàn)肌肉萎縮及肌束顫動(dòng)；共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常

5、，雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌腱、橈骨膜反射、雙側(cè)膝腱反射、跟腱反射(+)。雙羅索利莫征（+）、雙掌頦反射()。神經(jīng)系統(tǒng)檢查第7頁(yè)，共60頁(yè)。血管彩超示：兩側(cè)頸動(dòng)脈及血流未見(jiàn)明顯異常?？紤]右側(cè)椎動(dòng)脈頸段供血不足。右側(cè)椎動(dòng)脈血流速度稍快。 血液：血脂、血糖、糖化血紅蛋白、風(fēng)濕3項(xiàng)、自免12項(xiàng)、HIV、梅毒、HBV、免疫5項(xiàng)未見(jiàn)明顯異常病例資料第8頁(yè)，共60頁(yè)。MR：1.右側(cè)丘腦、內(nèi)囊區(qū)腦梗塞（考慮亞急性期）。2.雙側(cè)大腦半卵圓中心及基底節(jié)區(qū)多發(fā)脫髓鞘。3.大枕大池。4.腦部MRA檢查未見(jiàn)異常。認(rèn)知功能檢查：MMSE 22 MoCA 20肌電圖：右側(cè)正中神經(jīng)腕部部分損害，考慮腕管綜合征。 病例資料第

6、9頁(yè)，共60頁(yè)。頭顱CT第10頁(yè)，共60頁(yè)。MRI:DWI第11頁(yè)，共60頁(yè)。第12頁(yè)，共60頁(yè)。第13頁(yè)，共60頁(yè)。病史補(bǔ)充：楊志輝腦白質(zhì)病及癡呆第14頁(yè)，共60頁(yè)。青年腦梗塞，無(wú)明顯危險(xiǎn)因素；間斷頭痛病史；認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)；家族中有一兄弟腦白質(zhì)病、癡呆病史；排除其它風(fēng)濕、自身免疫病及血管炎；進(jìn)一步完善notch3基因檢查明確有無(wú)CADASIL診斷思路第15頁(yè)，共60頁(yè)。分子遺傳檢查Notch3 外顯子雜合C.457CT 點(diǎn)突變第16頁(yè)，共60頁(yè)?；颊哧愋藕?，男性，55歲，ID:02253923因“右側(cè)肢體乏力6年，加重2月”于2012-9-6 10:11由門(mén)診擬“腦梗塞”收入我科

7、。病例資料第17頁(yè)，共60頁(yè)。病例資料 現(xiàn)病史：緣患者6年前無(wú)明顯誘因突發(fā)右側(cè)肢體乏力，可自行步行，于中山市人民醫(yī)院住院，經(jīng)治療病情好轉(zhuǎn)，遺留右側(cè)肢體少許乏力，每于天氣變化時(shí)右側(cè)肢體乏力稍加重，可自行緩解，無(wú)規(guī)律服用藥物。2月前患者自覺(jué)右側(cè)肢體乏力加重，下肢為主，偏癱步態(tài)，間斷有頭暈，暈沉感，視物模糊，偶有飲水嗆咳，無(wú)重影，無(wú)頭痛、胸悶心悸、惡心嘔吐、肢體抽搐等，遂來(lái)我院就診頭部CT：1.雙側(cè)半卵圓中心腦梗塞；2.腦白質(zhì)變性。由門(mén)診擬“腦梗塞”收入院。第18頁(yè)，共60頁(yè)。入院癥見(jiàn)：患者神清，精神可，反應(yīng)稍遲鈍，言語(yǔ)基本清晰，右側(cè)肢體乏力，可單獨(dú)站立及行走，偏癱步態(tài)，輕微頭暈，暈沉感，無(wú)頭痛、惡

8、心嘔吐、胸悶心悸、飲水嗆咳、視物重影、四肢抽搐、二便失禁等癥狀，平納眠可，二便正常。病例資料第19頁(yè)，共60頁(yè)。既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病等病史。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)手術(shù)、輸血及外傷史。否認(rèn)有藥物、食物過(guò)敏史。預(yù)防接種史不詳。 個(gè)人史：出生生長(zhǎng)于本地，生活條件一般。無(wú)工業(yè)毒物、粉塵、放射物接觸史。無(wú)冶游史。無(wú)吸煙飲酒史。 婚育史：已婚已育，家人體健。 家族史：否認(rèn)家族遺傳病史。病例資料第20頁(yè)，共60頁(yè)。神清，理解力、記憶力、計(jì)算力下降；右側(cè)面部痛觸覺(jué)稍減退，雙側(cè)額紋對(duì)稱(chēng)，右側(cè)鼻唇溝輕微變淺。右側(cè)肢體肌張力稍增高，右上肢肌力5-級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，右側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)稍欠

9、穩(wěn)準(zhǔn)。雙側(cè)腹壁反射減弱。直線(xiàn)行走稍欠穩(wěn)。雙側(cè)Hoffmanns sign（+）、Rosslimos sign（+）、掌頦反射（+）。右側(cè)Babinskis sign（+）、雙劃征（+）。 神經(jīng)系統(tǒng)檢查第21頁(yè)，共60頁(yè)。血管彩超：頸動(dòng)脈硬化。實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖 6.67mmol/L；同型半胱氨酸（Hcy）16.5 umol/L；TG：1.88mmol/L；糖化血紅蛋白、梅毒2項(xiàng)、乙肝5項(xiàng)、大便3項(xiàng)未見(jiàn)異常。尿液分析：尿糖2+；糖耐量檢查：空腹葡萄糖5.91mmol/L，120min葡萄糖8.85mmol/L。吞咽評(píng)估：障礙吞咽9級(jí)，可經(jīng)口進(jìn)食，但需臨床觀(guān)察指導(dǎo)。輔助檢查第22頁(yè)，共60頁(yè)。顱

10、腦MR：1.右側(cè)半卵圓中心單發(fā)腔隙性腦梗塞（急性或亞急性期）。2.雙側(cè)半卵圓中心多發(fā)斑片狀腦梗塞。3.腦萎縮，腦白質(zhì)疏松。4.腦MRA檢查腦動(dòng)脈主干及大分支未見(jiàn)明顯狹窄及擴(kuò)張。頸椎MR：頸椎退變，C4/5、5/6椎間盤(pán)變性，C5/6、6/7椎間盤(pán)突出。認(rèn)知功能評(píng)估：癡呆前期。病例資料第23頁(yè)，共60頁(yè)。MRI DWI第24頁(yè)，共60頁(yè)。DWI T2及MRA第25頁(yè)，共60頁(yè)。老年前期腦梗塞，反復(fù)2次腦梗死病史；嚴(yán)重腦白質(zhì)病，皮質(zhì)下白質(zhì)多發(fā)性腔隙性腦梗死；認(rèn)知功能障礙，輕度假性球麻痹；糖耐量異常、血脂偏高，無(wú)嚴(yán)重血管病基礎(chǔ)；完善notch3基因檢查明確有無(wú)CADASIL不符合之處在于患者發(fā)病年齡

11、偏大，無(wú)明顯偏頭痛病史，無(wú)家族史；診斷思路第26頁(yè)，共60頁(yè)。分子遺傳學(xué)：NOTCH3點(diǎn)突變第27頁(yè)，共60頁(yè)。 CADASIL相關(guān)知識(shí)復(fù)習(xí)第28頁(yè)，共60頁(yè)。CADASIL最常見(jiàn)的單基因顯性遺傳性腦動(dòng)脈病發(fā)病年齡：成年遺傳特點(diǎn)：常染色體顯性致病基因：19p的Notch3基因MRI特點(diǎn)：顳極白質(zhì)疏松、腔隙性腦梗死 病理特點(diǎn)：動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞表面GOM第29頁(yè)，共60頁(yè)。發(fā)病年齡發(fā)病平均年齡45歲病程1030年平均死亡年齡65歲，范圍可介于3080歲第30頁(yè)，共60頁(yè)。典型臨床特點(diǎn)多在中年發(fā)病，具有家系遺傳性臨床主要癥狀為缺血性卒中、皮質(zhì)下癡呆先兆性偏頭疼和精神癥狀第31頁(yè)，共60頁(yè)。臨床特點(diǎn)偏頭

12、痛：高加索患者常有偏頭痛發(fā)作；首次發(fā)作時(shí)間早于卒中發(fā)作約10年，大約30歲，與性別無(wú)關(guān)；發(fā)生率大約為20%30%；第32頁(yè)，共60頁(yè)。臨床特點(diǎn)中風(fēng)：大約80%的患者有多發(fā)性皮質(zhì)下梗死表現(xiàn)，發(fā)作時(shí)間通常在4050歲；部分表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）部位主要在顳葉、頂葉、額葉白質(zhì)，內(nèi)囊、外囊、基底節(jié)和丘腦等第33頁(yè)，共60頁(yè)。臨床特點(diǎn)部分病人可表現(xiàn)為4種腔隙性腦梗死癥狀，如純運(yùn)動(dòng)性卒中，共濟(jì)失調(diào)性偏癱、純感覺(jué)性卒中、感覺(jué)動(dòng)物性卒中。部分患者表現(xiàn)為后循環(huán)梗死的病理表現(xiàn)，如構(gòu)音困難、共濟(jì)失調(diào)、表達(dá)性言語(yǔ)困難、視野障礙等。CADASIL的重要特點(diǎn)之一是約84%患者無(wú)高血壓、糖尿病、高血脂等血管危險(xiǎn)因

13、素。第34頁(yè)，共60頁(yè)。臨床特點(diǎn)進(jìn)行性血管性癡呆和精神障礙：約30-60%患者表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆，此為該病發(fā)展的一個(gè)階段，例如注意力下降、認(rèn)知障礙、記憶力下降伴假性球麻痹、步態(tài)困難、錐體束征陽(yáng)性等。約20%患者精神異常，如嚴(yán)重抑郁、躁狂、自殺行為或自殺傾向。第35頁(yè)，共60頁(yè)。臨床特點(diǎn)癲癇：少見(jiàn)，有報(bào)道一個(gè)法國(guó)家系45名患者中有3例為癲癇大發(fā)作。一個(gè)意大利家庭并無(wú)CADASIL典型表現(xiàn)，僅以癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)。第36頁(yè)，共60頁(yè)。CADASIL發(fā)病規(guī)律第37頁(yè)，共60頁(yè)。檢驗(yàn)檢查頭顱MRI：MRI通常表現(xiàn)為大腦半球白質(zhì)廣泛長(zhǎng)T1 、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，多位于皮層下、腦室周?chē)?，弓狀纖維不累及，早期可散

14、在、斑片狀、逐漸進(jìn)展并左右大腦半球近似對(duì)稱(chēng)?；坠?jié)區(qū)可出現(xiàn)多發(fā)散在邊界清晰的腔隙性腦梗死灶。腦干可出現(xiàn)腔隙性梗死灶或邊界欠清的白質(zhì)病變。小腦一般不受累及。第38頁(yè)，共60頁(yè)。檢驗(yàn)檢查外囊和胼胝體病變對(duì)于CADASIL的診斷具有較高的敏感性和特異性；第39頁(yè)，共60頁(yè)。顳極受累對(duì)診斷CADASIL的敏感性和特異性亦可分別達(dá)到89 %和86%； 檢驗(yàn)檢查第40頁(yè)，共60頁(yè)。檢驗(yàn)檢查眼底檢查可直接觀(guān)察彌漫性視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄第41頁(yè)，共60頁(yè)。典型病理改變是平滑肌細(xì)胞表面出現(xiàn)GOM檢驗(yàn)檢查第42頁(yè)，共60頁(yè)。DSA:CADASIL患者不適宜行腦血管造影。有報(bào)道，16例患者作腦血管造影，11例發(fā)生并發(fā)癥。

15、其中38%患者為一過(guò)性副反應(yīng)，可逆性反應(yīng)占19%，永久性反應(yīng)占13%。發(fā)生機(jī)制可能是Notch3基因突變導(dǎo)致血管超微結(jié)構(gòu)功能改變，加之造影劑毒性反應(yīng)誘發(fā)謹(jǐn)慎DSA檢查第43頁(yè)，共60頁(yè)?；蚋淖?1993年，Tournier-lasserve等首次從兩個(gè)法國(guó)CADASIL家系中將CADASIL基因定位于19q12，即在D19S199到D19S226的2cM區(qū)域上。進(jìn)一步用微小衛(wèi)星標(biāo)志物D19S885，D19S253，D19S923和D19S929分析發(fā)現(xiàn)CADASIL基因位于著絲點(diǎn)區(qū)域D19S253，端粒區(qū)域位于D19S929。 1996年，確定CADASIL缺陷基因?yàn)镹otch3基因。Not

16、ch 3基因主要編碼高度保守跨膜受體，并參與胚胎發(fā)育過(guò)程中特異性細(xì)胞死亡過(guò)程。它包含33個(gè)外顯子，編碼一個(gè)2321氨基酸的跨膜蛋白，其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域包含有34個(gè)EGF重復(fù)片段。第44頁(yè)，共60頁(yè)?；蚋淖兊聡?guó)和法國(guó)的研究為75%的突變?cè)?和4 外顯子意大利患者多數(shù)在11號(hào)外顯子，18%在4號(hào)外顯子Dotti MT J Neurol Neurosurg精神病學(xué).2005;76(5):736-8第45頁(yè)，共60頁(yè)?；蛲蛔兺怙@子4突變英國(guó)73%德國(guó)58.3% 意大利18。中國(guó)大陸28.6%，外顯子3最多，其次為4。中國(guó)大陸應(yīng)先測(cè)外顯子3和4，其次是6和11。 第46頁(yè)，共60頁(yè)。腦外器官受累早發(fā)心肌

17、梗死以及視神經(jīng)的損害周?chē)窠?jīng)損害腎臟的損害免疫功能異常第47頁(yè)，共60頁(yè)。鑒別診斷隱性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病(Maeda綜合征)：發(fā)病年齡比CADASIL 略早, 多在25-30歲發(fā)病, 具有常染色體隱性遺傳特點(diǎn), 家族中有近親結(jié)婚史, 患者多有禿頭和腰痛癥狀, 出現(xiàn)進(jìn)行性智能障礙、錐體束征及假性延髓麻痹。MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)多灶性或融合性病灶。病理檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的動(dòng)脈硬化, 血管內(nèi)膜纖維增生、中層玻璃樣變、內(nèi)彈力板分裂和肥厚, 導(dǎo)致管腔向心性狹窄。血管平滑肌細(xì)胞表面無(wú)GOM第48頁(yè)，共60頁(yè)。鑒別診斷皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化腦病：多在中、老年人分散發(fā)病。臨床特點(diǎn)為階梯性發(fā)展的癡呆以及反

18、復(fù)出現(xiàn)的腦卒中發(fā)作, 有長(zhǎng)期嚴(yán)重的高血壓病史。MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦室周?chē)踪|(zhì)彌漫性損害, 也可以發(fā)現(xiàn)基底節(jié)、丘腦、腦干梗死改變, 一般沒(méi)有雙側(cè)顳極的白質(zhì)損害。外周血管病理檢查可以發(fā)現(xiàn)高血壓小動(dòng)脈硬化導(dǎo)致的內(nèi)膜肥厚； 血管平滑肌細(xì)胞表面無(wú)GOM；第49頁(yè)，共60頁(yè)。鑒別診斷多發(fā)性硬化： 臨床上常把CADASIL 誤診為多發(fā)性硬化, 而較少把多發(fā)性硬化誤為CADASIL。多發(fā)性硬化多在青春期或成年早期分散發(fā)病, 病程進(jìn)行性加重或出現(xiàn)緩解復(fù)發(fā)。我國(guó)患者多出現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓損害, 這些部位的損害在CADASIL非常罕見(jiàn)。MRI表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)內(nèi)多灶性損害, 進(jìn)展期病灶增強(qiáng)MRI陽(yáng)性, 一般不出現(xiàn)雙

19、側(cè)顳極白質(zhì)損害。90% 的患者腦脊液出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。外周血管無(wú)異常改變。第50頁(yè)，共60頁(yè)。What can be done for these patients?TreatmentControl vascular disease risk factorsBPIncreased SBP independent risk factor for progression of CADASILCholesterolDMSmokingObesityAvoid OCP, HRT第51頁(yè)，共60頁(yè)。TreatmentAntiplatelet therapyInvestigate for other ca

20、uses of stroke (cardiac, afib, hypercoag state, etc.)Cholinesterase inhibitorsWork in vascular dementiaScreen for mood disorders, cognitive decline, seizureLife expectancy may be shortened by 6 years第52頁(yè)，共60頁(yè)。治療方法謹(jǐn)慎強(qiáng)化抗血小板、抗凝及降脂治療；20%存在腦出血現(xiàn)象；乙酰唑胺改善腦血液循環(huán)；不采取舒張平滑肌的藥物，如鈣離子拮抗劑，無(wú)效或加重病情的發(fā)展。第53頁(yè)，共60頁(yè)。Summar

21、yThe diagnosis of CADASIL is established clinically: (1) develops the condition at a relatively young age (40-50 years);(2) is not at risk for stroke;(3) has repeated attacks of lacunar infarction with gradual progression to pseudobulbar paralysis and dementia; (4) has other family members with simi

22、lar symptoms. 第54頁(yè)，共60頁(yè)。 The diagnosis is also established by imaging and laboratory studies if: MRI reveals leukoaraiosis and multiple small infarcts in the deep white matter, basal ganglia, thalamus, and pons, with hyperintensities of the temporal pole and external capsule bilaterally; electron microscopy demonstrates granular osmiophilic material (GOM) around vascular smooth muscles in the brain, skeletal musc