東廠區(qū)龍精餾甲醇驗(yàn)證方案

1、一、驗(yàn)證概述二、驗(yàn)證項(xiàng)目名稱及驗(yàn)證項(xiàng)目編號(hào)三、驗(yàn)證所用文件四、驗(yàn)證目的五、驗(yàn)證小組組成及職責(zé)六、驗(yàn)證進(jìn)度七、驗(yàn)證培訓(xùn)八、驗(yàn)證實(shí)施方法及取樣點(diǎn)九、驗(yàn)證批號(hào)十、驗(yàn)證可接受的標(biāo)準(zhǔn)十一、驗(yàn)證結(jié)果十二、偏差分析和討論十三、結(jié)論十四、驗(yàn)證小組組長(zhǎng)審核意見十五、QA質(zhì)量管理員審查意見十六、QA經(jīng)理助理審核意見十七、最終批準(zhǔn)十八、附件一、驗(yàn)證概述在潑尼松龍生產(chǎn)中，出于環(huán)保和生產(chǎn)成本方面的原因，用到的甲醇需要回收或套 用。從GMP角度考慮，物料重復(fù)使用不應(yīng)帶入新的雜質(zhì)，造成交叉污染。因此，回收 套用工藝必須有足夠批號(hào)（至少10批以上）的數(shù)據(jù)來證明套用工藝未增加相關(guān)雜質(zhì)并滿 足生產(chǎn)工藝的需要。為了確保精餾甲醇的質(zhì)

2、量，現(xiàn)對(duì)潑尼松龍縮合、樹脂、非末次精 制崗位精餾甲醇的工藝進(jìn)行變更，因精餾末期精餾溫度逐漸升高，因溫度高時(shí)精餾甲 醇中水分及高沸點(diǎn)組分含量均增加，導(dǎo)致精餾甲醇含量降低，為了更好的確保精餾甲 醇的質(zhì)量，現(xiàn)準(zhǔn)備將精餾甲醇時(shí)精餾塔頂溫度由63.5-66C變更為63.5-65.5C，當(dāng)塔 頂溫度升高至65.5C以后，將流量計(jì)下進(jìn)入精餾甲醇儲(chǔ)罐的閥門關(guān)閉，開啟不合格品 儲(chǔ)罐甲醇閥門接收甲醇，現(xiàn)對(duì)變更后的工藝進(jìn)行驗(yàn)證，看變更后的精餾工藝是否能達(dá) 到精餾甲醇的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)能滿足潑尼松龍的生產(chǎn)需要。整個(gè)潑尼松龍生產(chǎn)過程中用到的溶媒有甲醇，精制洗料時(shí)用到少量丙酮。末次精 制崗位用工業(yè)甲醇，縮合、樹脂、非末次精制崗

3、位用精餾甲醇，除還原崗位在進(jìn)行還 原反應(yīng)中酯交換生成醋酸甲酯外，不會(huì)引入其它溶媒雜質(zhì)，但還原崗位甲醇一般情況 下是單獨(dú)循環(huán)在潑尼松龍還原崗位使用的，不用考慮醋酸甲酯累積對(duì)精餾甲醇的污染。精餾是實(shí)現(xiàn)液體混合物分離的一種有效而又經(jīng)濟(jì)的辦法，它是一個(gè)裝置中“多次 簡(jiǎn)單蒸餾”的組合。保證塔底溫度穩(wěn)定在64-90C，使塔中溫度控制在64-90C，保證 塔頂溫度63.5-65.5C。通過理論塔板數(shù)次的部分冷凝和部分氣化，相當(dāng)于在塔中進(jìn)行 了多次的蒸餾。在整個(gè)過程中，塔中由上向下，易揮發(fā)組分越來越富集于塔頂，當(dāng)塔 頂溫度超過65.5C時(shí)將進(jìn)精餾甲醇的儲(chǔ)罐關(guān)閉，以后精餾的甲醇售出，可以保證精餾 甲醇的質(zhì)量，同

4、時(shí)使甲醇得到徹底的回收利用。因固體雜質(zhì)（包括甾體雜質(zhì)）只會(huì)隨 廢液一同放出，精餾甲醇中無需考慮甾體雜質(zhì)的污染。潑尼松龍簡(jiǎn)易生產(chǎn)工藝流程圖下醋酸潑尼松 升溫溶解氨基脲溶液 k縮合反應(yīng)降溫出料 母液減壓濃縮后交精餾崗位進(jìn)行精餾飲用水甲醇硼氫化鉀甲醇交精餾崗位NaNO2樹脂物精制單元根據(jù)工藝的要求不同可以進(jìn)行二次精制二、驗(yàn)證項(xiàng)目名稱及驗(yàn)證項(xiàng)目編號(hào)1、驗(yàn)證項(xiàng)目名稱：潑尼松龍崗位精餾甲醇同步驗(yàn)證2、驗(yàn)證項(xiàng)目編號(hào)：K-10-PV-EB-15三、驗(yàn)證所用文件：序號(hào)文件名稱文件編號(hào)1東廠區(qū)KTA23001精餾塔精餾甲醇操作規(guī)程SOP42*0032工業(yè)甲醇標(biāo)準(zhǔn)QB-Y006-09四、驗(yàn)證目的1、證明精餾甲醇的生

5、產(chǎn)工藝能生產(chǎn)出預(yù)期驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)的甲醇，同時(shí)確定精餾甲醇的工藝；2、驗(yàn)證期間樹脂崗位用最后三批精餾甲醇所生產(chǎn)的潑尼松龍質(zhì)量穩(wěn)定；3、根據(jù)驗(yàn)證情況，確定精餾甲醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；五、驗(yàn)證小組組成及職責(zé)部門姓名職務(wù)職責(zé)生產(chǎn)二部趙利敏工藝員驗(yàn)證小組成員，負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案，搜集驗(yàn) 證數(shù)據(jù)，編制整理驗(yàn)證報(bào)告。陳宏靜工藝員驗(yàn)證小組成員，審查驗(yàn)證方案、報(bào)告，負(fù)責(zé) 驗(yàn)證按進(jìn)度計(jì)劃實(shí)施。王國(guó)永經(jīng)理助理驗(yàn)證小組組長(zhǎng)，負(fù)責(zé)組織、審核、編制驗(yàn)證 方案、報(bào)告，保證驗(yàn)證按進(jìn)度計(jì)劃進(jìn)行。QC文波石俊榮張紅美組長(zhǎng)驗(yàn)證小組成員，按照批準(zhǔn)檢測(cè)方法進(jìn)行實(shí)施 并審查檢測(cè)的數(shù)據(jù)。狄路青經(jīng)理驗(yàn)證小組副組長(zhǎng)，負(fù)責(zé)組織檢測(cè)工作并審核 檢測(cè)內(nèi)容及檢測(cè)報(bào)告

6、單，保證驗(yàn)證按進(jìn)度計(jì) 劃進(jìn)行。QA李素會(huì)質(zhì)量管理員驗(yàn)證小組成員，審查驗(yàn)證方案、報(bào)告，保證 方案和報(bào)告的準(zhǔn)確、一致性。宋炎經(jīng)理助理驗(yàn)證小組副組長(zhǎng)，負(fù)責(zé)組織、協(xié)調(diào)驗(yàn)證工作， 審核、批準(zhǔn)驗(yàn)證方案、報(bào)告。六、驗(yàn)證進(jìn)度方案制定：2010年8月培訓(xùn)日期：在方案批準(zhǔn)后10天內(nèi)進(jìn)行。方案實(shí)施：對(duì)所有參加驗(yàn)證人員培訓(xùn)后實(shí)施。七、驗(yàn)證培訓(xùn)（培訓(xùn)記錄附后）在驗(yàn)證方案批準(zhǔn)以后，所有參與該驗(yàn)證實(shí)施的驗(yàn)證人員均應(yīng)接受驗(yàn)證方案的培訓(xùn)。八、驗(yàn)證實(shí)施方法及取樣點(diǎn)每班開始精餾時(shí)在流量計(jì)下的取樣口取樣檢測(cè)外觀、水分；對(duì)連續(xù)10次當(dāng)精餾甲醇塔排放廢液后重新注入待精餾甲醇量N10000L時(shí)，對(duì)該罐 精餾剛開始以及塔頂精餾溫度達(dá)到65.

7、5r時(shí)在流量計(jì)下及地罐分別取樣進(jìn)行全檢；并對(duì)前三罐待精餾甲醇精餾時(shí)當(dāng)塔頂精餾溫度達(dá)到66C在流量計(jì)下取樣口取樣檢 測(cè)甲醇水分、其它溶劑；對(duì)樹脂崗位使用最后三批精餾甲醇生產(chǎn)的潑尼松龍按照BP93標(biāo)準(zhǔn)全檢應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn) 要求，考查殘留溶媒應(yīng)符合 A工藝潑尼松龍標(biāo)準(zhǔn)要求（甲醇忍3000ppm；丙酮忍 5000ppm）。全檢時(shí)取樣人員為QC化驗(yàn)員，取樣時(shí)先開循環(huán)泵循環(huán)10分鐘。九、驗(yàn)證批號(hào)驗(yàn)證方案批準(zhǔn)并培訓(xùn)后的連續(xù)10罐待精餾甲醇。十、驗(yàn)證可接受的標(biāo)準(zhǔn)外觀無色澄明液體鑒別檢查應(yīng)一致水溶性試驗(yàn)澄清水份3.5%酸度0.03%含量95.0%其它溶劑苯250ppm；醋酸甲酯1.0%，其它未知溶劑5000ppm標(biāo)準(zhǔn)

8、制定依據(jù)說明外觀、鑒別、水溶性試驗(yàn)依據(jù)工業(yè)甲醇標(biāo)準(zhǔn)制定；工業(yè)甲醇水分為忍0.3%，而甲醇用于各崗位只是作為溶劑，不參與化學(xué)反應(yīng)，使 用精餾甲醇的各崗位只要將反應(yīng)液溶清，含水分3.5%的甲醇相對(duì)于工業(yè)甲醇的極性改 變甚微，即對(duì)溶解性改變甚微，基本上能達(dá)到相當(dāng)?shù)娜芙庑Ч?，目前A工藝使用的精 餾甲醇既是按該標(biāo)準(zhǔn)控制的水分，已經(jīng)過驗(yàn)證，產(chǎn)品質(zhì)量、收率穩(wěn)定，為了提高精餾 甲醇的回收率，需要調(diào)整水分為3.5%；因縮合、樹脂崗位反應(yīng)液環(huán)境為弱酸性環(huán)境，濃縮的過程中會(huì)有少量酸性成分被 濃縮出去，導(dǎo)致精餾甲醇呈弱酸性，考慮到微量酸性不影響縮合、樹脂、非末次精制 崗位的使用，因堿化精餾甲醇在崗位上操作性不強(qiáng)，需要

9、將工業(yè)甲醇中酸度標(biāo)準(zhǔn)放寬 10倍;因精餾甲醇中水分及其它溶劑均比工業(yè)甲醇標(biāo)準(zhǔn)可能增大，需要放寬含量標(biāo)準(zhǔn)；因還原工藝中會(huì)給精餾甲醇引入新的雜質(zhì)溶媒醋酸甲酯，需要將其它溶劑項(xiàng)增加 醋酸甲酯的控制標(biāo)準(zhǔn)；因精餾甲醇餾程及密度均與水分息息相關(guān)，精餾甲醇中控制水分而不再控制密度 及餾程。考慮到精餾原理，精餾甲醇中不含有甾體雜質(zhì)，以往多次精餾甲醇的全檢確實(shí)沒 有檢測(cè)到甾體雜質(zhì)，預(yù)期驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)無需進(jìn)行甾體的檢測(cè)。其它檢測(cè)項(xiàng)目是依據(jù)現(xiàn)行工業(yè)甲醇標(biāo)準(zhǔn)（編號(hào)：QB-Y006-09）制定的。十一、驗(yàn)證結(jié)果1、驗(yàn)證期間精餾甲醇外觀、水分在線檢測(cè)結(jié)果匯總:甲醇批號(hào)外觀（無色透明液體）水分（3.5%）數(shù)據(jù)分析:分析人/日期：

10、2、連續(xù)10罐精餾甲醇精餾初期、精餾結(jié)束流量計(jì)下取樣口取樣以及地罐甲醇精餾初期、末期全檢結(jié)果:批號(hào)外觀鑒別水溶性水份酸度含量其它溶劑（苯（無色（檢查試驗(yàn)( W( W(NW 250ppm ；醋澄明液 體）應(yīng)一致）（澄清）3.5%)0.03%)95.0%)酸甲酯忍 1.0%，其它未 知溶劑W5000ppm）10數(shù)據(jù)分析:分析人/日期：3、前三罐待精餾甲醇精餾時(shí)當(dāng)塔頂精餾溫度達(dá)到66r在流量計(jì)下取樣口取樣檢測(cè)結(jié)果批號(hào)水分其它溶劑數(shù)據(jù)分析：分析人/日期：4、對(duì)樹脂崗位使用最后三批精餾甲醇生產(chǎn)的潑尼松龍BP93全檢結(jié)果:_批號(hào)項(xiàng)目樹脂崗位用精餾甲醇批號(hào)外觀：白色或幾乎白色結(jié)品性粉末熔點(diǎn)：末熔2302C,熔融時(shí)同時(shí)分解（220C 放入）鑒別A, B：檢查應(yīng)一致吸收系數(shù)（240nm） 400-430比旋度：+97 -+102其他甾體（HPLC）：最大點(diǎn)1.0%，次大點(diǎn)V 0.5%，總量 80%；粒徑30um者 98%殘留溶媒（考查）：甲醇忍3000ppm； 丙W 5000ppm數(shù)據(jù)分析:分析人/日期：十二、偏差分析和討論按本方案進(jìn)行驗(yàn)證，若出現(xiàn)偏差應(yīng)進(jìn)行分析檢查，找出原因，并進(jìn)行