醫(yī)學(xué)專題藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)20171211

1、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)12021/7/20 星期二 WHO: ADR是指一種有害的和非預(yù)期的反應(yīng)，這種反應(yīng)是在人類預(yù)防、診斷或治療疾病，或?yàn)榱烁淖兩砉δ芏Ｊ褂盟幬飫┝繒r(shí)發(fā)生的. 我國(guó):（1）ADR是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 （2）新的藥品不良反應(yīng)是指藥品說(shuō)明書中未載明的不良反應(yīng)。 藥品不良反應(yīng)概述22021/7/20 星期二 藥品不良反應(yīng)誤區(qū)藥品不良反應(yīng)藥品質(zhì)量問(wèn)題藥品不良反應(yīng)醫(yī)療事故或醫(yī)療差錯(cuò)藥品不良反應(yīng)藥物濫用藥品不良反應(yīng)藥物誤用32021/7/20 星期二 藥品不良反應(yīng)分類類型副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性、致癌作用、致

2、突變、致畸作用42021/7/20 星期二 藥品不良反應(yīng)類型 1.A型藥品不良反應(yīng)（量變型異常）：由于藥品本身的藥理作用增強(qiáng)所致，常與劑量或合并用藥有關(guān)。多數(shù)能預(yù)測(cè)，發(fā)生率較高而死亡率較低。臨床上常見的副作用、毒性反應(yīng)、停藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等均屬此類。 2.B型藥品不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）：與藥品的正常藥理作用完全無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)。B類藥品不良反應(yīng)難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低而死亡率高。變態(tài)反應(yīng)、有致畸、致癌屬于此類。52021/7/20 星期二ADR發(fā)生的時(shí)間在用藥后數(shù)秒鐘-數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。皮疹、灼熱、胸悶、心慌、面色蒼白、喉頭緊塞、血壓下降等。在用藥僅數(shù)分鐘-數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生。固定性藥物疹。多在皮膚粘膜交

3、界處，癢、起皰、紫紅。在用藥后30min2h內(nèi)發(fā)生。惡心、嘔吐、腹瀉等。62021/7/20 星期二在用藥后12星期發(fā)生。多形性紅斑、剝脫性皮炎。停藥后較長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生。鏈霉素等所致的耳聾常在停藥6個(gè)月后發(fā)生，氯素等引起的再生障礙性貧血常在停藥1年以上發(fā)生，而非拉西汀所致的腎、膀胱癌常在停藥后數(shù)十年發(fā)生。ADR發(fā)生的時(shí)間72021/7/20 星期二ADR危害程度分級(jí)輕度：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度：明顯的不適，影響日?；顒?dòng)，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度：不能從事日?；顒?dòng)，對(duì)癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。 82021/7/20 星期二 藥品不良反應(yīng)因素一.藥物因素9

4、2021/7/20 星期二藥物治病也致病抗腫瘤藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也殺死宿主功能活躍的正常細(xì)胞；糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期大劑量使用引起股骨頭壞死。有報(bào)道患者攝入總劑量超過(guò)相當(dāng)強(qiáng)的松總劑量200mg以上時(shí)，其股骨頭壞死發(fā)生率明顯增高；攝入途徑與壞死的關(guān)系：關(guān)節(jié)腔注射靜注口服 102021/7/20 星期二都是輔料惹的禍苯甲醇臀肌攣縮；2004年湖北恩施州鶴峰縣495人, 其中兒童311名；藿香正氣水可引起醉酒樣表現(xiàn)；表面活性劑可引起過(guò)敏/溶血112021/7/20 星期二劑量增加的不僅是藥效，也有ADR安體舒通100mg，對(duì)男性乳房無(wú)明顯影響；劑量200mg，12例中有2例出現(xiàn)乳房增大；同一劑量下，男

5、性服用安體舒通8周以內(nèi)，未出現(xiàn)乳房增大；但服用24周后，發(fā)生率高達(dá)66。Harv Heart Lett. 2003;14:8 122021/7/20 星期二改變劑型，改變命運(yùn)氯霉素口服對(duì)造血系統(tǒng)損害較大，但靜脈給藥，對(duì)造血系統(tǒng)損害較小。132021/7/20 星期二相互碰出的不都是美的花火對(duì)乙酰氨基酚+乙醇 慶大霉素+二性霉素苯妥英+異煙肼胺碘酮+造影劑勞拉西泮+氯氮平三唑侖+阿米替林142021/7/20 星期二 藥品不良反應(yīng)因素二.機(jī)體因素152021/7/20 星期二 藥物乙?；x有快代謝型和慢代謝型，歐美白人慢代謝型占5060，而中國(guó)人僅26.5。吡嗪酰胺引起的肝臟損害非洲黑人僅為3

6、.6，而香港人可達(dá)27.3；口服避孕藥，北歐和智利的婦女發(fā)生膽汁淤積型黃疸較多；種族差異不僅在膚色，也體現(xiàn)在代謝上162021/7/20 星期二每日口服苯妥英鈉300mg，不同個(gè)體其穩(wěn)態(tài)血藥濃度可從4ug/ml40ug/ml個(gè)體差異的質(zhì)變與量變172021/7/20 星期二藥物性皮炎：男性多于女性，約為3：2；氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏癥，女性比男性高3倍，再生障礙性貧血，女性約為男性2倍；ACEI致咳嗽女性比男性多見，約1.53：1抗精神病藥致帕金森綜合癥、靜坐不能，女性比男性多見，約為2：1。 藥品不良反應(yīng)雜志，2000，3：177男女在ADR存在事實(shí)的不平等182021/7/20 星期二住院患

7、者前瞻性研究：女性發(fā)生ADR明顯高于男性患者（14.2：7.3），另一項(xiàng)前瞻性研究示女性ADR發(fā)生率為37.9，而男性為26.7。 J Clin Pharmacol 1998,38:1003Martin等在48個(gè)隊(duì)列研究中觀察了513608名患者，發(fā)現(xiàn)ADR發(fā)生率女性比男性高60。 Br J Clin Pharmacol 1998,46:501192021/7/20 星期二5160歲 14.4%; 6170歲 15.7%7180歲 18.3% ；81歲以上 24.9%68個(gè)觀察研究的META分析表明與ADR有關(guān)的老年住院病人是年輕人的4倍 。 Pharm World Sci 2002; 24:

8、 46老年人更易發(fā)生ADRs，然而，年齡并非ADRs的唯一獨(dú)立因因素，不合理用藥才是主要因素 。Drugs Aging 2005; 22: 767 ; JAMA 2005; 293: 2131 歲月增長(zhǎng)的不僅是經(jīng)驗(yàn)，還有ADR202021/7/20 星期二普萘洛爾不明顯增加正常人的氣道阻力，但支氣管哮喘患者因氣道的高反應(yīng)性，可導(dǎo)致嚴(yán)重的哮喘發(fā)作；正常劑量的鏈霉素可使重癥肌無(wú)力患者的神經(jīng)肌接頭阻滯加重，出現(xiàn)呼吸抑制。 病生的雪上加霜效應(yīng)212021/7/20 星期二 藥品不良反應(yīng)因素三.其它因素222021/7/20 星期二牛奶可促進(jìn)環(huán)孢菌素的吸收，使藥物濃度升高，但卻降低左旋多巴的吸收。飲酒明

9、顯增加異煙肼肝臟的毒性，易誘發(fā)肝炎服用甲硝唑、頭孢哌酮后飲酒可出現(xiàn)硫侖樣反應(yīng)服用痢特靈、SMZ時(shí)不宜服用食醋或果汁，因可在尿路形成磺胺結(jié)晶，出現(xiàn)血尿或閉尿。食物增加的不僅是營(yíng)養(yǎng)，也有ADR232021/7/20 星期二外源性糖皮質(zhì)激素一般在上午7：00左右1次給予或隔日1次的間歇療法。體內(nèi)皮質(zhì)激素在6：008：00分泌最多，午夜后分泌很少，因此用皮質(zhì)激素治療時(shí)，要盡量與皮質(zhì)激素分泌的正常晝夜節(jié)律相符，就可在最小程度上干擾垂體腎上腺皮質(zhì)軸功能。哮喘多在凌晨05：00發(fā)作，因而茶堿給藥劑量宜日低夜高。服藥也要講究良辰吉日242021/7/20 星期二必要藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的必要性252021/7/2

10、0 星期二 藥品注冊(cè)管理辦法局限由動(dòng)物推測(cè)到人12345時(shí)間太短too short設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單too simple范圍太窄 too narrow受試者too middle人數(shù)太少too small：20-30：100：300：2000262021/7/20 星期二 不良反應(yīng)發(fā)生率率十分常見：1/10常見：1/1001/10偶見：1/10001/100罕見：1/100001/1000十分罕見：1/10000272021/7/20 星期二 ADR-3倍定律定律ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,600

11、13,0001/10,00030,00048,00065,000282021/7/20 星期二 上市研究的局限性定義上市前發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題 只是冰山一角臨床試驗(yàn)臨床應(yīng)用上市后安全性評(píng)價(jià)很 重要292021/7/20 星期二因素19801997年近20年間，撤銷了13種新藥，上市時(shí)間最短4m， 最長(zhǎng)24.2y。拜斯停（西立伐他汀，拜耳公司）橫紋肌溶解；苯丙醇胺嚴(yán)重的心臟不良事件萬(wàn)絡(luò)（羅非昔布）-心臟不良事件 撤藥事件302021/7/20 星期二藥物流行病學(xué)資料危害1966-1996年30年間，39個(gè)前瞻性研究，美國(guó)住院病人嚴(yán)重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% 。據(jù)估計(jì)僅1994年，221.6

12、萬(wàn)發(fā)生嚴(yán)重ADR，10.6萬(wàn)有致死性ADR。死因的4-6位 JAMA 1998;279:1200312021/7/20 星期二組織1971年在瑞士日內(nèi)瓦成立全球ADR數(shù)據(jù)庫(kù)1978年搬至瑞典烏普薩拉市，簡(jiǎn)稱烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心1989年中國(guó)成立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心1997年10月中國(guó)加入組織ADR監(jiān)測(cè)的全球視角322021/7/20 星期二組織英國(guó)黃卡制度：雌激素誘發(fā)血栓栓塞澳大利亞藍(lán)卡制度美國(guó)自發(fā)呈報(bào)與強(qiáng)制報(bào)告體系國(guó)外監(jiān)測(cè)情況332021/7/20 星期二 ADR法規(guī)依據(jù)法規(guī)中華人民共和國(guó)藥品管理法藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法軍隊(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理

13、暫行規(guī)定藥品注冊(cè)管理辦法 342021/7/20 星期二 促進(jìn)合理用藥警告 氯吡格雷部分通過(guò)CYP2C19代謝為活性代謝物。如奧美拉唑80mg，可使氯吡格雷活性代謝物血藥濃度下降40%-45%，導(dǎo)致PLT聚集抑制率降低21%和39%，埃索美拉唑類似。 黑框警告：不推薦使用中效或強(qiáng)效CYP2C19酶抑制劑352021/7/20 星期二 藥品遴選與淘汰淘汰拜斯亭（西立伐他汀，拜耳公司）1997年上市，全球有超過(guò)6000萬(wàn)人使用，因橫紋肌溶解腎功能衰竭，于2000年8月8日全球召回。2002 撤銷了乙雙嗎啉原料藥和制劑批準(zhǔn)文號(hào)；2003年取消關(guān)木通、廣防己、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)，在2005年版的中國(guó)藥典

14、中的關(guān)木通、廣防己和青木香藥品標(biāo)準(zhǔn)已被刪減；362021/7/20 星期二 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)因果開始用藥的時(shí)間與不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間有無(wú)合理的先后關(guān)系？所懷疑的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)的類型？停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失？再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)？所懷疑的不良反應(yīng)是否可用并用藥的作用、病人的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來(lái)解釋？372021/7/20 星期二 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)因果12345肯定很可能？可能 ？ ？可能無(wú)關(guān) ？ ？待評(píng)價(jià)：需要補(bǔ)充材料才能評(píng)價(jià)無(wú)法評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)的必須資料無(wú)法獲得說(shuō)明：表示肯定；表示否定； 表示難以肯定或否定；？表示情況不明。 382021/7/20

15、 星期二組織問(wèn)題是否不知道得分1以前對(duì)此種反應(yīng)發(fā)表過(guò)結(jié)論性報(bào)告嗎？1002是應(yīng)用可疑藥物后才出現(xiàn)的不良事件嗎？2103停藥或用特異性拮抗劑后不良反應(yīng)立即改善了嗎？1004再次給藥后不良反應(yīng)又出現(xiàn)了嗎？2105有其它非藥物原因在同一人身上引起同樣不良反應(yīng)嗎？1206使用安慰劑后會(huì)出現(xiàn)同樣不良反應(yīng)嗎？1107血液或體液中可疑藥物濃度達(dá)到中毒水平了嗎？1008增加藥物劑量后不良反應(yīng)加重了嗎？反之減輕了嗎1009以往任何一次使用同一藥物或類似藥物出現(xiàn)過(guò)類似反應(yīng)嗎10010通過(guò)任一客觀證據(jù)就可確定此不良事件就是藥品不良反應(yīng)嗎？100藥品不良反應(yīng)記分表注：9分為肯定；58分為很可能；14分為可能；0為可疑

16、392021/7/20 星期二 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)因果例1：女，34歲，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韋鈉250mg，加入生理鹽水注射液100ml，靜滴，qd。用藥8h后（另1例為12h）患者出現(xiàn)肉眼可見血尿，終末呈血滴狀，尿樣本分析紅細(xì)胞+，白細(xì)胞+，少量鱗狀上皮細(xì)胞及粘液，為排除月經(jīng)或陰道分泌物干擾、留取中段尿確認(rèn)，并停用阿昔洛韋，4d后，血樣本恢復(fù)正常。時(shí)間已知停藥激發(fā)他解？402021/7/20 星期二組織貝葉斯鑒別診斷法：例2：某患者服用鎮(zhèn)靜藥后45min發(fā)生惡心，査資料發(fā)現(xiàn)該藥致惡心的發(fā)生率為12.5，均在用藥1h后發(fā)生；患者所患疾病引起惡心的發(fā)生率為10.0，一般在發(fā)病的48h內(nèi)發(fā)

17、生。請(qǐng)判斷該不良反應(yīng)是否由鎮(zhèn)靜藥引起？解答：藥物引起的的機(jī)會(huì)P（DE）12.510.02.5 由非藥物引起的機(jī)會(huì)P（DE）10.0% 既往藥物治療引起惡心的概率Pr-o2.5/10.0%=0.25 完全符合該藥引起的惡心特征為1h內(nèi)發(fā)生，則P1.0 由非藥物引起的惡心機(jī)會(huì)在48h內(nèi)任一小時(shí)均可發(fā)生P=1/48 似然比LR1/(1/48)48 由藥物引起的惡心機(jī)會(huì)P Pr-oLR=12 由藥物引起的惡心概率P12/(12+1)0.92其它判斷方法412021/7/20 星期二組織泊松分布判斷法：例3：40人接受某藥治療后出現(xiàn)了1例精神抑郁。已知抑郁癥在正常人群的發(fā)病率為0.01。請(qǐng)判斷因果關(guān)系。

18、解答：40人出現(xiàn)1例抑郁癥的概率P（1）（400.01）1e-(400.01)0.0039840319 40人不出現(xiàn)抑郁癥的概率為P（0）（400.01）0e-(400.01) 0.99600799 則在40人中出現(xiàn)1例或1例以上的概率P（1）10.996007990.003992010.05結(jié)論：認(rèn)為這1例抑郁癥與用藥有關(guān)其它判斷方法422021/7/20 星期二組織泊松分布判斷法：例3：40人接受某藥治療后出現(xiàn)了1例精神抑郁。已知抑郁癥在正常人群的發(fā)病率為0.01。請(qǐng)判斷因果關(guān)系。解答：40人出現(xiàn)1例抑郁癥的概率P（1）（400.01）1e-(400.01)0.0039840319 40人

19、不出現(xiàn)抑郁癥的概率為P（0）（400.01）0e-(400.01) 0.99600799 則在40人中出現(xiàn)1例或1例以上的概率P（1）10.996007990.003992010.05結(jié)論：認(rèn)為這1例抑郁癥與用藥有關(guān)其它判斷方法432021/7/20 星期二組織病例對(duì)照研究：例4：研究口服避孕藥與心肌梗死的關(guān)系。調(diào)查了234例心肌梗死與1742名對(duì)照者使用口服避孕藥的情況其它判斷方法組別使用避孕藥（）未使用避孕藥（）合計(jì)病例組29205234對(duì)照計(jì)16418121976采用M-H 2 檢驗(yàn)： 25.84442021/7/20 星期二 病因研究三部曲病因描述性研究為病因提供線索；分析型研究進(jìn)一步明確病因；（病例對(duì)照、隊(duì)列研究等）干預(yù)性研