慢性乙型肝炎和抗病毒治療【精品課件】

1、慢性乙型肝炎和抗病毒治療上海市傳染病醫(yī)院概述(一)乙肝:一個(gè)全球性的健康問(wèn)題目前HBV攜帶者達(dá)4.0億,每年死亡200萬(wàn)25-40的HBsAg攜帶者將死亡于肝硬化或肝細(xì)胞肝癌在全球4.0億的HBV攜帶者中,75的患者居住在亞洲乙型肝炎占人類死因的第10位(二)乙肝感染的臨床特點(diǎn)潛伏期:臨床發(fā)病期(黃疸):急性病例死亡率:慢性化率:慢性肝病引起的過(guò)早死亡:平均60-90天范圍45-180天5歲,5歲,30-500.5-16歲,3-1015-25慢型乙肝感染的自然史慢乙肝的自然病程(四)對(duì)慢性乙肝若干再認(rèn)識(shí)1、乙肝定義標(biāo)準(zhǔn)化(NIH,2000)(1)非活動(dòng)的HBsAg攜帶者血清HBsAg及抗-Hb

2、e陽(yáng)性,HBeAg陰性血清HBV DNA105拷貝/mL血清ALT持續(xù)正常超過(guò)6個(gè)月肝臟持續(xù)存在HBV感染,但組織學(xué)檢查無(wú)明顯的壞死炎癥病變發(fā)生,(非必須)HAI分級(jí)105拷貝/ml(不用PCR法表示陽(yáng)性/陰性)或肝臟中含HBcAg血清ALT持續(xù)或間斷升高6個(gè)月肝臟組織學(xué)檢查證實(shí)為慢性肝炎,HAI 分級(jí)4(并非每次都需要),病程多樣化,病程進(jìn)展與HBV持續(xù)高復(fù)制相關(guān)2、乙肝抗病毒治療的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化(NIH,2000)生化學(xué)反應(yīng) ALT正常病毒學(xué)反應(yīng) HBV DNA2分,且HAI低于7分)完全反應(yīng) 生化學(xué)病毒學(xué)HBsAg轉(zhuǎn)陰 3、肝臟與血清中的HBV DNA定量與各種血清學(xué)檢查結(jié)果相應(yīng)的肝臟HBV

3、 DNA含量4、如何對(duì)待未患肝炎的慢性乙肝病毒感染者(“健康攜帶者”)HBeAg陽(yáng)性-可發(fā)展為肝炎ALT正常水平3倍(6個(gè)月以上)若ALT正常,每6個(gè)月復(fù)查一次在12個(gè)月檢查一次血清學(xué)指標(biāo)HBeAg陰性(檢測(cè)不到HBV DNA)-穩(wěn)定每12個(gè)月查肝功能一次若ALT升高,重復(fù)查HBV DNA(不用PCR法)若超過(guò)40歲,考慮作肝細(xì)胞肝癌篩查5、慢性乙肝評(píng)估(1)對(duì)活動(dòng)性HBV感染的評(píng)估HBsAg與HBeAg若HBeAg陰性,但ALT升高,定量檢測(cè)HBVDNA(2)對(duì)肝炎的評(píng)估評(píng)估臨床特征與ALT水平6個(gè)月以上,檢測(cè)膽紅素,白蛋白,凝血酶原時(shí)間,血小板肝臟影像學(xué)評(píng)估肝臟活檢6、慢性乙肝患者肝硬化的

4、臨床與影像學(xué)證據(jù)臨床:失代償(腹水、肌萎縮、腦病、黃疸、瘀斑);脾腫大實(shí)驗(yàn)室:白蛋白降低,球蛋白升高,膽紅素升高,凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng),血小板降低,AST/ALT比值低下,纖維化指標(biāo)低下影像學(xué):CT/MRI-邊緣不光滑,有結(jié)節(jié),脾腫大,靜脈曲張,腹水;超聲檢查的可靠性稍差內(nèi)鏡檢查:靜脈曲張,門脈高壓性胃病7、慢性乙肝患者在治療前是否要做肝臟活檢目的(1)明確慢性乙肝引起的肝病-排除其它因素,特別是酒精與非酒精性脂肪肝所致的肝病(2)診斷慢性肝炎肝硬化/3期-預(yù)后;監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞肝癌,靜脈曲張每次都需要？當(dāng)臨床或影像學(xué)已證實(shí)肝硬化時(shí)則不需要若病人年齡50病人可達(dá)血清轉(zhuǎn)換問(wèn)題:選擇性壓力使YMDD變異出現(xiàn)

5、2001年-拉米夫定聯(lián)合用藥方案(阿地弗韋？)干擾素的種類、干擾素口含干擾素(肝靈素)組合干擾素(干復(fù)津)長(zhǎng)效干擾素總體評(píng)價(jià)療效肯定,長(zhǎng)期緩解率30-40劑量與療程:國(guó)內(nèi)300500萬(wàn)u,國(guó)外5001000萬(wàn)u,隔日肌注,6個(gè)月一療程。復(fù)發(fā)在治療仍有效,療程延長(zhǎng)達(dá)1年。聯(lián)合治療,能提高療效。對(duì)不良副作用應(yīng)有足夠認(rèn)識(shí)影響療效因素女優(yōu)于男,成人優(yōu)于嬰幼兒CAH優(yōu)于CPH,HBV攜帶者差急性發(fā)病,病程短者較好治前ALT活力高者病毒水平低者,HBV DNA200pg/ml治程中出現(xiàn)ALT一過(guò)性升高者影響療效因素療程長(zhǎng)(612個(gè)月),劑量(5001000萬(wàn)u)無(wú)重疊感染治程中不產(chǎn)生干擾素抗體無(wú)HIV感染

6、,無(wú)免疫抑制治療無(wú)前C區(qū)基因變異血清及肝組織鐵和鐵蛋白含量低干擾素嚴(yán)重副作用(意大利)致死性:肝衰竭、多臟器功能衰竭(0.04)危及生命:自殺,血小板2.5,粒細(xì)胞80)可獲得對(duì)HBV DAN的持久性抑制(血清中檢測(cè)不到HBV DNA)有可能實(shí)現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰(干擾素治療可達(dá)10-30,拉米夫定治療可達(dá)21)ALT正常;肝臟炎癥壞死病變減輕改善肝功能;降低發(fā)生肝衰竭與移植的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)肝細(xì)胞肝癌發(fā)生危險(xiǎn)的降低作用尚不明確;降低50停止治療后的療效持久性治療中HBV DNA陽(yáng)性的臨床意義檢查順應(yīng)性拉米夫定耐藥(在治療前6個(gè)月內(nèi)很少出現(xiàn)),存在免疫抑制的患者除外第一年24,第二年42,第三年53,第四年

7、67增加劑量不增進(jìn)療效繼續(xù)用拉米夫定治療以抑制野生型HBV有條件可考慮加用其它藥物拉米夫定治療期間ALT升高的可能原因肝炎相關(guān)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換(常無(wú)/很少)疾病波動(dòng)治療相關(guān)性對(duì)治療不順應(yīng)出現(xiàn)HBV YMDD變異性伴發(fā)病酗酒HAV,HCV,HDV感染NASH(體重上升)HCC其他藥物性肝損拉米夫定的療效HBeAg陽(yáng)性的HBV感染分別2次(間隔3-6個(gè)月)出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(HBV DNA測(cè)不出)可停藥否則無(wú)定期繼續(xù)治療出現(xiàn)病情發(fā)作時(shí)無(wú)定期繼續(xù)治療HBeAg陰性的HBV感染？無(wú)確定療程繼續(xù)治療HBeAg陰性慢性乙肝的治療干擾素:治療6個(gè)月后的療效維持短暫;2年治療的效果更好？拉米夫定對(duì)野生

8、株感染的患者,與一年療效相同(12個(gè)月后維持19的有效率)拉米夫定長(zhǎng)期療效正在研究中;在2年時(shí)的YMDD變異發(fā)生率高,失去降低ALT作用？采用更敏感的HBV DNA進(jìn)行監(jiān)測(cè)有何意義HBeAg陰性慢性乙肝拉米夫定治療后的ALT與HBV DNA改變拉米夫定改善肝組織學(xué)期臨床試驗(yàn)中Knodell HAI改變2分的患者比例拉米夫定減緩向肝硬化的進(jìn)展1年治療結(jié)果- 臨床研究拉米夫定減緩纖維化的進(jìn)展治療前后的雙盲肝臟活檢拉米夫定改善肝組織學(xué)伴或不伴HBeAg轉(zhuǎn)陰(Lai et al.)在治療24個(gè)月時(shí)的橋樣纖維化變化拉米夫定治療24個(gè)月后的肝硬化程度改變2年組織學(xué)結(jié)果64的患者出現(xiàn)肝硬化消退僅4的病人進(jìn)展

9、至肝硬化51出現(xiàn)橋樣纖維化的消退未出現(xiàn)YMDD變異的患者可獲得最佳的組織學(xué)反應(yīng),而出現(xiàn)YMDD變異的患者也獲得組織學(xué)的反應(yīng)YMDD變異HBV基因自發(fā)變異,導(dǎo)致HBVDNA多聚酶的YMDD基因序列發(fā)生改變,使該酶仍保持其功能但不再受拉米夫定的抑制并非均由拉米夫定導(dǎo)致拉米夫定所施加的選擇性壓力使YMDD變異株代替野生型HBV,后者持續(xù)被拉米夫定所抑制YMDD變異株特性的臨床前期和臨床證據(jù)YMDD變異株的聚合酶對(duì)其核苷酸底物聚合力降低在細(xì)胞培養(yǎng)中,YMDD變異株的復(fù)制水平低于野生株對(duì)YMDD變異的病人終止拉米夫定的治療,則野生株回重新復(fù)制HBV多聚酶的突變?cè)谖唇?jīng)拉米夫定治療的無(wú)癥狀HBV攜帶者中的Y

10、MDD變異5例抗-Hbe()病人合并有不同型別的HBV感染3例患者感染了YMDDYIDD病毒株2例患者感染了YMDDYVDDYIDD病毒株臨床特點(diǎn):先前未經(jīng)抗病毒治療(IFN-,拉米夫定或其他藥物)ALT與AST始終正常用bDNA(Chiron)法檢測(cè)不到血清HBVDNAYMDD變異HBV的發(fā)生率及臨床意義在治療的前2436周內(nèi),PCR方法極少檢測(cè)到(檢測(cè)敏感度500拷貝/mL)變異株,免疫抑制病人除外拉米夫定治療后HBeAg陽(yáng)性患者YMDD變異的概率為:1年24(Laietal.,2001)2年38(Liawetal.,2000)3年49(Leungetal.,1999)4年66(Chang

11、etal.,2000)與抗生素不同,出現(xiàn)YMDD變異株不等同于臨床耐藥增加劑量無(wú)效繼續(xù)拉米夫定治療以抑制野生型HBV發(fā)生YMDD變異的病人在治療后的HBV DNA水平HBV受抑制程度與YMDD發(fā)生率或HBe血清轉(zhuǎn)換率有關(guān)嗎？出現(xiàn)YMDD變異株是否會(huì)導(dǎo)致血清ALT升高HBV重新出現(xiàn)(野生型或YMDD變異株)可導(dǎo)致血清ALT升高,但一般為一過(guò)性或無(wú)癥狀伴肝臟失代償?shù)难錋LT升高罕見(jiàn)YMDD變異對(duì)ALT的影響有和無(wú)ALT反跳的患者在出現(xiàn)HBVYMDD變異株后的比較YMDD變異的患者也能發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換拉米夫定治療4年的HBV YMDD變異株的患者有YMDD變異的乙肝患者病情惡化后繼續(xù)服用拉米

12、夫定后HBeAg血清轉(zhuǎn)換的情況在YMDD變異的乙肝病人中繼續(xù)拉米夫定治療的益處仍可出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換對(duì)野生型病毒持續(xù)抑制在絕大多數(shù)患者中可獲得血清ALT和HBV DNA的改善可獲得組織學(xué)改善不良反應(yīng)無(wú)顯著上升安慰劑,拉米夫定,-干擾素發(fā)生不良反應(yīng)病人的每年發(fā)生嚴(yán)重不良事件的病人拉米夫定的安全性與安慰劑相似嚴(yán)重不良事件(SAE)定義符合以下標(biāo)準(zhǔn)的任何事件致死的或危及生命的致殘需要住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)新生兒出現(xiàn)先天異常研究者認(rèn)為會(huì)危及患者的任何事件肝病相關(guān)性(LDR)嚴(yán)重不良的定義 LDR嚴(yán)重不良事件-與慢性肝炎相關(guān)的事件,如,ALT升高至500IU/L或2x基線值,失代償或肝細(xì)胞癌:排除所有非

13、-HBV相關(guān)性事件(如合并HAV、HCV感染,其它藥物)失代償-膽紅素2xULN,白蛋白降低,PT延長(zhǎng),黃疸,腹水,靜脈曲張出血YMDD變異-在事件發(fā)生前一年內(nèi)和/或3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換-HBeAg陰性和抗-Hbe陽(yáng)性,在SAE緩解的3個(gè)月內(nèi)無(wú)肝細(xì)胞肝癌病例每年發(fā)生的嚴(yán)重不良事件YMDD變異和肝臟疾病相關(guān)的不良事件肝病相關(guān)性事件和病毒類型發(fā)生肝臟疾病相關(guān)的不良事件(LDRSAE)病人的血清轉(zhuǎn)換 18名發(fā)生肝臟疾病相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的YMDD變異病人中,4例(22)與HBeAg血清轉(zhuǎn)換相關(guān)13名發(fā)生LDRSAE的野生型病毒感染病人中,3例(23)與HBeAg血清轉(zhuǎn)換相關(guān)拉米夫定治療乙型肝炎患者的

14、臨床安全性(停藥后)拉米夫定組和安慰劑組的安全性相似拉米夫定組發(fā)生ALT升高(3基礎(chǔ)值)略多于安慰劑組,分別為19(41/215),8(6/66)。治療后ALT升高一般無(wú)癥狀,可自行恢復(fù)僅1(1/82)安慰劑組及1(3/231)拉米夫定組病人在治療后ALT升高(2基礎(chǔ)值)伴有膽紅素升高( 2ULN及2基礎(chǔ)值)結(jié)論:拉米夫定治療1年安慰劑組病人治療1年肝臟疾病相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率約為拉米夫定組的2倍(分別為2.0和0.7)7起肝臟疾病相關(guān)的嚴(yán)重不良事件中僅1起發(fā)生在拉米夫定治療1年YMDD變異的病人中,這個(gè)病人未顯示肝臟失代償?shù)淖C據(jù),且實(shí)現(xiàn)了HBeAg血清轉(zhuǎn)換結(jié)論:拉米夫定治療4年發(fā)生嚴(yán)重不

15、良事件的比例未隨拉米夫定治療時(shí)間的延長(zhǎng)而升高,YMDD變異病人肝臟疾病相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率也未隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而上升拉米夫定治療4年發(fā)生YMDD變異的病人中僅0.7顯示肝臟失代償?shù)淖C據(jù)拉米夫定治療4年,肝臟疾病相關(guān)嚴(yán)重不良事件在野生型病毒感染和YMDD變異株感染的病人中發(fā)生率相近拉米夫定治療4年的ALT2xULN,HBeAg陽(yáng)性的亞裔慢性乙肝患者拉米夫定臨床失效患者如何治療當(dāng)患者發(fā)生YMDD變異并出現(xiàn)臨床失效,即經(jīng)拉米夫定治療1年以上,血清ALT回升至治療前水平,持續(xù)不降,和/或肝組織學(xué)惡化,此時(shí)可加用其他治療或停用拉米夫定(不包括失代償病人)。對(duì)這些少數(shù)有YMDD變異和臨床失效的患者,可

16、加用阿地弗韋,IFN(？)YMDD變異與臨床失效患者的治療選擇對(duì)110位歐洲醫(yī)生的調(diào)查,維也納,2001年3月總結(jié):拉米夫定耐藥的慢性乙肝HBV DNA與ALT水平通常低于治療前水平;ALT水平常保持穩(wěn)定患者可以實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換在較嚴(yán)重的病例中,如在血清白蛋白降低患者中的應(yīng)用(Hui et al.,1999)反跳(有時(shí)較嚴(yán)重)可在出現(xiàn)YMDD變異株后出現(xiàn),但失代償伴有或沒(méi)有HBeAg血清轉(zhuǎn)換并不比野生株HBV感染的患者多見(jiàn)。拉米夫定在代償性慢性乙肝中的應(yīng)用組織學(xué)1年治療改善了壞死炎癥活動(dòng),阻止了纖維化的進(jìn)展經(jīng)過(guò)1-2年治療,可最終停止向3級(jí)纖維化(橋樣纖維化)或肝硬化的進(jìn)展40-70的病

17、例可獲得肝硬化和橋樣纖維化的改善無(wú)論是否發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者均可獲得組織學(xué)改善拉米夫定在代償性慢性乙肝中的應(yīng)用安全性,耐藥性(YMDD變異)總體而言,安全性非常好YMDD變異發(fā)生率與HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相近HBV DNA極少回復(fù)到治療前的水平,ALT保持穩(wěn)定組織學(xué)改善不受YMDD變異的影響拉米夫定治療中出現(xiàn)肝臟相關(guān)性SAEs少見(jiàn),在野生型與YMDD變異株感染患者發(fā)生情況相似不同HBV類型感染患者中出現(xiàn)反跳與失代償?shù)母怕什o(wú)顯著差異抗病毒藥物對(duì)野生型及拉米夫定耐藥HBV的活性苦參堿注射液(1987)治療慢性乙肝 HBeAg轉(zhuǎn)陰率() SB復(fù)常率()苦參堿組 51 90茵梔黃組 28 56

18、苦參素注射液(1994年)治療慢性乙肝HBeAg轉(zhuǎn)陰率 42.2HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 42.4ALT復(fù)常率 83.5苦參素注射液(1999)全國(guó)多中心結(jié)果 3個(gè)月療程結(jié)束時(shí) 隨訪(年) HBeAg轉(zhuǎn)陰() HBV DNA轉(zhuǎn)陰() HBeAg轉(zhuǎn)陰() HBV DNA轉(zhuǎn)陰()苦參素組36.5 42.3 40.9 27.2干擾素組38.9 40.7 43.4 43.4苦參堿及苦參素作用機(jī)理抗病毒:HBV、HCV、心肌炎病毒減少肝細(xì)胞凋亡、壞死、保護(hù)肝細(xì)胞抗肝纖維化調(diào)節(jié)免疫升高白細(xì)胞磷甲酸鈉(Foscarnet,PFA,可耐)1987.治療暴肝,6/8存活1989. 瑞典正式上市1989. 治療慢性乙肝,使HBVDNA下降 HBeAg血清轉(zhuǎn)換1991. 美國(guó)FDA批