他汀的安全性

1、血脂系列四-他汀的安全性相關(guān)問題他汀安全性 目前對于他汀類藥物安全性的擔(dān)憂和爭論仍然沒有停止 普遍關(guān)注他汀對肌肉、肝腎功能，神經(jīng)系統(tǒng)的影響以及對腫瘤發(fā)生的作用 正確認(rèn)識他汀的安全性對于貫徹指南、推動臨床降脂實踐非常必要1、他汀類藥物的一般副作用消化系統(tǒng)反應(yīng)(如惡心、便秘、腹瀉)以及頭昏、皮疹等，但癥狀往往較輕，大多能耐受，很少需停藥，若停藥，不良反應(yīng)均能消失。也有報道服用他汀類藥物早期的副作用明顯，隨著用藥時間的延長，癥狀可逐漸自行緩解。2、他汀類藥物與肌損害臨床試驗中應(yīng)用他汀治療的患者肌肉癥狀發(fā)生率為1.5%3.0% 。FDA不良事件報告系統(tǒng)(AERS)數(shù)據(jù)顯示，每百萬例服用他汀類藥物者肌病

2、發(fā)生為0.32.2例，橫紋肌溶解癥為0.313.5例。2、他汀類藥物與肌損害SPARCL 研究中LDL-C 降低幅度超過50%患者的亞組分析表明：缺血性卒中風(fēng)險及冠脈事件降低的同時肌溶解的風(fēng)險不增加。Thompson 等對以往所有的他汀類藥物隨機(jī)、安慰劑對照臨床研究進(jìn)行了meta分析，共包含83858例患者，他汀治療組患者共有49 例發(fā)生肌病，其中7 例發(fā)生肌溶解；而安慰劑對照組共有44 例發(fā)生肌病，其中5 例出現(xiàn)肌溶解，兩組差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。2、他汀類藥物與肌損害與他汀類藥物相關(guān)的肌損害可表現(xiàn)為：（1）輕微的肌痛或肌無力，不伴肌酸激酶（CK）增高；（2）出現(xiàn)肌痛，肌無力或痙攣,且CK10U

3、LN（正常值上限）時診斷為他汀相關(guān)性肌病；（3）橫紋肌溶解癥，為肌病的嚴(yán)重階段，可引起急性腎衰竭。目前對橫紋肌溶解癥的診斷依據(jù)為服用他汀類藥物后出現(xiàn)：肌無力、肌痛、跛行；CK10ULN；肌電圖（EMG）示肌源性損害；肌肉活檢為非特異性炎癥性改變；尿中出現(xiàn)肌球蛋白。ACC/AHA/NHLBI關(guān)于他汀類藥物安全性的建議明確提出了肌病易感性因素他汀相關(guān)性肌病多見于：(1) 老年(尤其 80 歲);(2) 體形瘦小;(3) 患多系統(tǒng)疾病(如慢性肝腎功能不全、尤其糖尿病腎病);(4) 已經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用多種藥物;(5) 圍手術(shù)期;(6) 合用以下藥物或食物:貝特類藥物(尤其吉非羅齊) 、維拉帕米、胺碘酮、大環(huán)

4、內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥、環(huán)孢菌素、酗酒;(7) 既往他汀相關(guān)性肌病病史或家族史。為了避免可能發(fā)生的不良反應(yīng)，治療前應(yīng)了解病人有無上述易患因素；慎重或避免聯(lián)合用藥；在服用他汀期間出現(xiàn)肌痛、肌無力或褐色尿等癥狀時及時就診，檢測CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌病，應(yīng)立即停止他汀治療。服用他汀類藥物后，肌酸激酶（CK）升高怎么辦？ 若升高小于正常上限5倍，可將他汀類藥物減量。 若升高大于正常上限5倍以上，應(yīng)減量或停藥。 嚴(yán)密監(jiān)測CK，同時應(yīng)排除可引起CK升高的藥物或其它因素，如劇烈運動、肌肉損傷等。3、他汀類藥物與肝損害他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點：發(fā)生率約1%2%多發(fā)生在開始用藥的3個月之內(nèi)多為一過性，且呈劑

5、量依賴性在減少用藥劑量或停藥后可恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。持續(xù)性升高的不超過1.2%，導(dǎo)致停藥的約為0.7%。孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高肝臟損害沒有伴隨膽紅素水平增高的單純轉(zhuǎn)氨酶水平增高與有臨床或組織學(xué)證據(jù)的急性或慢性肝損害無關(guān)Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理他汀所致無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高輕度升高小于正常上限3倍（多數(shù)），此時不需減少劑量，但需要密切觀察轉(zhuǎn)氨酶的變化。嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，并同時加用保肝藥物和輔酶Q10。若升高大于正常上限3倍以上，應(yīng)立即停藥，并加用保肝藥物治療。出現(xiàn)肝功能不全癥象者：不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其成因，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理。單純轉(zhuǎn)氨酶

6、升高不是肝功能損害的證據(jù)，如轉(zhuǎn)氨酶升高的同時伴有肝腫大、膽紅素升高等或者轉(zhuǎn)氨酶10倍，則認(rèn)為出現(xiàn)了他汀類藥物的肝毒性，需停藥。停藥以后ALT一般在23 個月內(nèi)可恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。聯(lián)合使用保肝藥物可能有助于醫(yī)患溝通及減少醫(yī)療糾紛慢性肝病或代償性肝硬化是他汀的禁忌癥嗎？不是研究顯示無論是慢性肝病還是代償期的肝硬化，用或不用他汀肝酶升高發(fā)生率類似一些研究顯示，在兒童肝硬化患者，他汀的藥代動力學(xué)未改變Cohen et al, Am J Cardiology, 2006; 97 (S1): 77C-81C.2006年NLA: 慢性肝病或代償性肝硬化者，并非他汀禁忌,失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使

7、用禁忌證 不同他汀沒有差別!4、降低膽固醇是否會增加出血性腦卒中的發(fā)生？膽固醇和腦卒中危險Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910. 他汀類藥物與腦出血2006年4月，美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)他汀類藥物安全性評估工作組明確指出：他汀類藥物不會增加出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險，不會損害認(rèn)知功能，也不會引發(fā)外周神經(jīng)病。在SPARCL 研究中，他汀治療組的出血性卒中雖有所增加，但致死性出血性卒中沒有顯著差異；進(jìn)一步分析表明：出血性卒中史、高血壓，高齡以及男性均是阿托伐他汀治療組腦出血較多的相關(guān)因素。對其中LDL-C 降低幅度超過50%患者的亞組分析表明：缺血性

8、卒中風(fēng)險降低33%、冠脈事件減少37%，而顱內(nèi)出血的風(fēng)險不增加。LDL-C降低，不增加出血性卒中風(fēng)險。他汀治療不會增加腦出血的危險 Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909. 他汀更好 安慰劑更好 *Statin vs usual care.TrialsOdds Ratios (95% Cl) HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPSOVERALL (95% Cl)HeterogeneityHR 0.90 (0.65-1.22)P=.151.00.50.2

9、0.053.010.0META分析：90，000人群的他汀研究沒有增加腦出血卒中預(yù)防卒中一級預(yù)防TNT-STROKE 終點分析：強(qiáng)化治療能顯著降低CHD患者卒中和腦血管事件風(fēng)險。LDL-C每降低1mg/dl，腦血管事件相對風(fēng)險降低0.6% (P=0.002)，卒中相對風(fēng)險降低0.5% (P=0.041)。卒中二級預(yù)防SPARCL強(qiáng)化降脂治療，預(yù)防卒中再發(fā)2006年發(fā)表的SPARCL研究，首次專門針對無心臟病史的卒中患者，證實了他汀在卒中二級預(yù)防中的作用，而SPARCL也真正成為了2006年的“明亮之星”，榮膺2006年AHA十大新聞之首。5、他汀類藥物與癌癥他汀類藥物是否增加癌癥發(fā)生一直是醫(yī)生

10、和患者共同關(guān)注的問題。2002年：PROSPER研究顯示：新發(fā)癌癥在普伐他汀治療組增加了25% (P=0.02)。但一項多中心薈萃分析發(fā)現(xiàn)：口服他汀5年的患者中，發(fā)生致死性和非致死性癌變的危險與服用他汀類藥物并無關(guān)系。2006年Dale等：他汀與癌癥風(fēng)險的Meta分析結(jié)果顯示他汀對癌癥和癌癥死亡風(fēng)險均呈中性作用。美國臨床與衛(wèi)生政策研究所與Tufts大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合開展的一項大樣本、隨機(jī)、對照研究發(fā)現(xiàn)： LDL-C水平與他汀服用者的癌癥風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，因而初步推斷以往發(fā)現(xiàn)的他汀類藥物致癌風(fēng)險可能與其顯著降低的LDL-C水平有關(guān)，低LDL-C水平可能使亞臨床癌癥風(fēng)險升高，而非他汀類藥物本身所致。這

11、一研究結(jié)果解除了臨床醫(yī)生和患者對他汀類藥物直接致癌的顧慮。由于部分腫瘤患者已存在膽固醇水平的降低，所以不應(yīng)常規(guī)對腫瘤患者或腫瘤高危人群進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療。2007年Alsheikh-Ali等薈萃分析（JACC 2007, 50: 409）結(jié)果， LDL-C水平并非越低越好，因為他汀藥物引起的低LDL-C水平與癌癥危險增加顯著相關(guān)，服用他汀藥物導(dǎo)致LDL-C降低至100 mg/dl以下者，與LDL-C水平在100150 mg/dl之間者相比，患癌癥的危險約增加1?；颊叻盟『蟮牡蚅DL-C水平與新診斷的癌癥危險顯著相關(guān)(P=0.009)，這些癌癥包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌。2008年SE

12、AS研究：旨在觀察與安慰劑相比，無癥狀性主狹患者應(yīng)用依折麥布/辛伐他汀強(qiáng)化降脂可否改善其心血管預(yù)后。共入選1873例，采用雙盲隨機(jī)化對照設(shè)計。隨機(jī)分配接受依折麥布/辛伐他?。?0/40mg/日）或安慰劑治療，平均隨訪4年。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，治療組LDL-C水平降低76mg/dl（降幅61），但兩組之間主要復(fù)合終點事件（由心血管死亡、主瓣置換術(shù)、非致死性心梗、主瓣狹窄進(jìn)展導(dǎo)致充血性心衰、CABG、PCI、因不穩(wěn)定性心絞痛住院與非出血性腦卒中所組成的復(fù)合終點）發(fā)生率無差異，兩組間主動脈瓣膜事件發(fā)生率亦無差異。然而，依折麥布/辛伐他汀組患者癌癥事件發(fā)生率顯著高于安慰劑組，其癌癥死亡亦高于安慰

13、劑組。本研究顯示，雖然依折麥布/辛伐他汀可以顯著降低LDL-C水平，但并不能延緩無癥狀性主狹窄患者的病情進(jìn)展，反而增加了癌癥發(fā)生率以及癌癥相關(guān)性死亡率，提示我們應(yīng)該更為謹(jǐn)慎的對待依折麥布或依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合用藥的安全性。 對SEAS試驗的評論SEAS試驗中癌癥發(fā)生率與死亡率的增加的確切原因尚有待于進(jìn)一步分析探討對以上結(jié)果不論我們采取拒絕或接受的態(tài)度均應(yīng)慎重考慮。J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409最近發(fā)表的活性藥物對照研究，以及Lancet發(fā)表CTT分析一致顯示：他汀治療在顯著降低心血管死亡率和事件發(fā)生率同時：不會增加非心血管死亡率不會增加自殺、癌癥和老年癡呆顯著

14、降低缺血性卒中，不會增加腦出血6、他汀類藥物與腎功能NLA他汀類藥物安全評估工作組根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)表明：在目前美國FDA批準(zhǔn)使用的劑量范圍內(nèi)，未見他汀類藥物引起腎損害，包括蛋白尿、血尿、腎小球損害、腎功能不全、急、慢性腎功能衰竭。慢性腎臟疾病患者大多是心腦血管疾病的高危人群，一般更需要他汀類藥物治療，此類患者并不禁用他汀，當(dāng)然，使用他汀時應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴(yán)重程度進(jìn)行劑量調(diào)整。他汀類藥物是否具有腎臟保護(hù)作用尚無定論。7、老年人他汀類藥物治療的安全性老年人常多種疾病并存，需合用多種藥物，且有不同程度的肝腎功能減退。所以老年人群如何安全、合理使用他汀類藥物是臨床醫(yī)師應(yīng)該重視的問題。PROSPER研究

15、證實，調(diào)脂治療防治冠心病的臨床益處并不受年齡的影響。中國成人血脂異常防治指南強(qiáng)調(diào)：對于老年心血管危險人群同樣應(yīng)該積極調(diào)脂治療。老年人他汀類藥物治療的安全性肝腎功能正常的老年人他汀劑量一般不需要特別調(diào)整，但起始劑量不宜過大，并應(yīng)予以嚴(yán)密監(jiān)測。對于老年人群他汀與腎功能的關(guān)系，尚無相關(guān)資料，由于老年人的腎功能隨年齡增長而減退，因此老年人使用他汀時應(yīng)評估腎功能，并隨訪腎功能變化。老年患者使用他汀時發(fā)生嚴(yán)重肌炎或橫紋肌溶解非常罕見，但發(fā)生肌肉癥狀并不少見，導(dǎo)致停藥率增加。老年患者使用他汀時，應(yīng)注意是否存在他汀相關(guān)性肌病的危險因素，并隨時復(fù)查血清CK水平。另外應(yīng)注意肌無力可能增加老人跌倒的幾率。目前尚缺乏

16、對低危老年患者強(qiáng)化降脂治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，高齡老年人使用他汀獲益的證據(jù)也不充分。鑒于老年群體的特殊性，應(yīng)根據(jù)患者心腦血管病的危險分層，個體狀況及合并用藥情況，充分考慮降脂治療的獲益風(fēng)險比，選擇合理的藥物及劑量，并嚴(yán)密觀察。8、他汀類藥物與其它藥物的相互作用？人體服用的藥物50%以上都是通過細(xì)胞色素P450酶3A4代謝的，這種藥物之間在酶水平的競爭是常見的，可以導(dǎo)致他汀類藥物特征性的改變，升高血漿藥物濃度，增加產(chǎn)生不良反應(yīng)的危險性辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等都主要在肝臟內(nèi)由細(xì)胞色素P450-3A4酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，當(dāng)與其它潛在的能夠抑制此酶的藥物（如環(huán)孢霉素、紅霉素、甲基紅霉素、奈法唑酮、氮二

17、烯五環(huán)類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑、米拉地爾）合用時，可出現(xiàn)藥代動力學(xué)之間的相互作用，肌炎、橫紋肌溶解的危險增加。其他常見藥物舉例阿托伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀CYP 450 3A4CYP 450 2C9三唑侖、利福平、曲格列酮、維拉帕米、地爾硫卓、紅霉素、酮康唑、氯吡格雷等華法林，甲磺丁脲藥物代謝途徑他汀藥物不經(jīng)過這兩種代謝途徑普伐他汀氟伐他汀臨床應(yīng)用他汀類藥物需注意藥物相互作用的影響Paoletti R,etal.Atheroscler.Suppl.2002;3(1):35-40McTaggart F,et al. Am J Cardiol 2001;87(suppl):28B32BLauwc, etal. Circulation 2003;31:53-599、他汀類藥物合用心血管系統(tǒng)藥物他汀與ACEI或ARB合用,降低TG、LDL-C作用更強(qiáng),并可改善血管反應(yīng)性,減少血管損傷。他汀與鈣拮抗劑在體內(nèi)代謝均需要CYP3A4酶參與，合用會增加彼此的血藥濃度，但有研究證實兩者配伍還是比較