難治性哮喘診斷和治療進展

1、關于難治性哮喘的診斷和治療進展第一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月前 言通過吸入激素（ICS）和吸入2受體激動劑治療后，大多數哮喘患者能達到有效控制，但是臨床上仍有約5%10%的哮喘患者通過常規(guī)治療包括使用高劑量吸入型糖皮質激素后仍不能有效控制，臨床上通常稱為“難治性哮喘” (Difficult asthma, DA)。難治性哮喘的病因復雜，治療棘手，病情遷延易并發(fā)肺源性心臟病、呼吸衰竭，甚至致死。 第二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月定義和診斷美國胸科協(xié)會（ATS）使用“頑固性哮喘”（Refractory asthma, RA）來描述這類治療困難的哮喘。定義：在排除其他診

2、斷，導致哮喘加重的因素得到控制，患者治療依從性較好等，患者仍具有下列1條主要標準和2條次要標準的哮喘。 第三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月定義和診斷主要標準：為使哮喘控制到輕至中度水平：需不間斷或基本不間斷（1年中超過50%的時間）使用口服糖皮質激素；需要高劑量吸入糖皮質激素等。 高劑量ICS的標準為： 二丙酸倍氯米松1260g/d； 布地奈德1200g/d； 氟尼縮松和曲安縮松2000g/d; 丙酸氟替卡松880g/d.第四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月定義和診斷次要標準：除ICS治療外，每天需要支氣管擴張藥需要每天或幾乎每天使用短效2受體激動劑持續(xù)的氣流阻塞（FEV

3、120%）每年至少1次因哮喘去急診就診每年口服糖皮質激素至少加量3次以上口服或吸入糖皮質激素減量25%時癥狀立即 惡化既往有幾乎致命的哮喘發(fā)作第五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月定義和診斷高劑量吸入激素反應性作為最重要的診斷標準，臨床上對于判定患者哮喘是否“難治”具有重要的指導意義。第六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的臨床類型和特征 1.急性重癥哮喘 2.脆性哮喘3.慢性難治性哮喘 4.致死性哮喘 第七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的臨床類型和特征急性重癥哮喘: (1)常伴有高碳酸血癥或需要機械通氣 ； (2)即使接受了“充分的”治療后,仍可再 次出現

4、這種嚴重發(fā)作； (3)需要接受多個療程的全身性激素治療； (4)常見誘因:未及時給予抗炎藥物治療、對阿司匹林等非甾體類抗炎藥物過敏、職業(yè)性哮喘、心理社會性因素等。第八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的臨床類型和特征脆性哮喘：I型：雖經積極、正規(guī)治療,仍有持續(xù)性、 極其明顯的最大呼氣流量（PEF）波動和反復哮喘發(fā)作型：在哮喘控制“良好”的情況下,突然急性哮喘發(fā)作第九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的臨床類型和特征脆性哮喘的特點：(1)可在沒有明顯觸發(fā)因子的情況下,在數分鐘(I型)-數小時(型)內發(fā)作哮喘；(2)長期給予激素(口服或吸入) 治療不能防止其急性發(fā)作；(3)

5、發(fā)作間歇期肺功能可能正常；(4)PEF變異率大多在夜間或凌晨肺功能急性降低；(5)危險因素:包括特應性、突發(fā)的食物不耐受、心理社會學因素等。第十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的臨床類型和特征慢性難治性哮喘:存在持續(xù)性、“固定性”氣道阻塞 。(1)肺功能進行性下降；(2)口服激素常無效,表現為激素部分抵 抗或激素依賴。第十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的臨床類型和特征致死性哮喘:(1)發(fā)作時需要氣管插管的呼吸衰竭；(2)伴有呼吸性酸中毒的哮喘發(fā)作；(3)在長期口服激素的情況下仍有2次以上因哮喘發(fā)作而住院；(4)有過2次哮喘伴發(fā)氣胸或縱隔氣腫；(5)危險因素:包括

6、血EOS明顯增加、PEF 波動率明顯增大、大量吸煙、高齡、低FEV1等。第十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策DA的原因很多，對于某個具體病人來說，其中一個或多個原因起著主要的作用。只有明確原因，采取相應的對策，才能使其DA臨床癥狀得以緩解。 第十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策 （一）變應原未消除并持續(xù)接觸： 最常見的三大類吸入性過敏原： 塵螨: 全球分布的抗原性最強的變應原， 廣泛存在于被褥、枕頭、地毯等處。 花粉：季節(jié)性發(fā)作。豚草、黃蒿、構樹花粉等。 霉菌：鏈格胞霉(Alternaria)已被確認是 重要危險因子。第十四張，P

7、PT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策與DA有關的其他變應原:阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥物（高度重視） 食物或添加劑過敏某些致喘因子：絲棉衣服或蠶絲、羽絨枕頭或油漆氣味、樟木箱、蟑螂等職業(yè)性變應原：鄰苯二甲酸酐(PA)、甲苯二異氰酸甲酯(TDI)、木塵、蠶絲、鼠尿等第十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策對策：（1）詳盡而系統(tǒng)地詢問病史（2）指導哮喘患者記好“哮喘日記”，并由臨床醫(yī)師定期分析第十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策 （3）過敏原皮試、血清總IgE和抗原特異性IgE含量的測定、外周血或痰液EOS計數、乙酰甲膽堿激

8、發(fā)試驗、ECP含量測定，以及吸入性變應原過篩試驗（phadiatop）等，查明變應原的種類。 （4）對于可疑的致喘因子，盡量采用排除法，觀察其對患者哮喘癥狀的影響。第十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策（二）胃食道反流(GER)引起的哮喘：“胃型哮喘” 胃內容通過食道下端括約肌頻繁地逆流到食道內引起的一系列癥狀的臨床征候群引起難治性哮喘的常見原因（46%、47%） 第十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策機制：由于酸性胃內容反流到食道刺激食道中下段粘膜感受器，通過迷走神經反射性地引起支氣管平滑肌痙攣也可因少量胃內容物被誤吸入呼吸道，直接

9、刺激氣道內迷走神經感受器引起氣道收縮。對策：同時治療胃食道反流。第十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策 （三）副鼻竇炎引起的哮喘難治化： 可能機制： （1）副鼻竇粘膜上皮受炎性刺激后，經過副交感神經的鼻-支氣管反射，從而引起支氣管痙攣（2）副鼻竇內的細菌隨鼻竇分泌物向下流進支氣管和肺，加重氣道炎癥和阻塞（3）上、下氣道形成的慢性嗜酸細胞性炎癥，使纖毛清除功能受損、上皮細胞下的M-膽堿能神經受體暴露等第二十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策診斷： 臨床癥狀（慢性鼻塞、流膿涕、頭暈） 體征（副鼻竇壓痛） 副鼻竇腔穿刺抽出膿性液體 副鼻竇X線

10、攝影（X線相的Wald診斷標準） 一側或兩側上頜竇彌漫性密度增高 粘膜厚度5mm 氣液相（頭顱CT） 第二十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策對策：下鼻甲穿刺抽膿，根據細菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗結果選用適當抗生素治療4-6周外科手術治療：鼻內上頜竇造口術，Caldwell-LUC手術，鼻內、鼻外或竇內開篩術，額篩竇切開術，額竇堵塞術或蝶竇手術，功能性內窺鏡鼻竇手術等1%麻黃素和1%阿托品溶液滴鼻，暫時消除鼻塞癥狀第二十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策 （四）平喘藥的“耐藥”：對常用平喘藥產生 -耐藥 （tolerance） -失敏（di

11、sensitization） -快速減敏（tachyphylaxis）原因：2受體激動劑的應用可使位于細胞膜上的腎上腺素受體內陷(Interlization)、數量減少，出現向下調節(jié)(down-regulation)和受體增加或致敏性增加所致。第二十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策長期、規(guī)則地單獨應用2受體激動劑可掩蓋氣道炎癥的存在。一旦停用該藥，在24小時內患者的氣道反應性顯著增高，并可持續(xù)2周以上。氣道反應性的增高，可使哮喘患者對各種刺激更為敏感，使哮喘病情惡化，難以控制。 第二十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策對策： (1)

12、關鍵在于合理應用2受體激動劑等平喘藥物：間歇發(fā)作性哮喘：按需應用短效2受體激動劑氣霧劑慢性持續(xù)性哮喘：短效2受體激動劑氣霧劑等，長期加用吸入性糖皮質激素（必要時同時給予白三烯受體拮抗劑或茶堿控釋片或長效2受體激動劑）第二十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策（2）應當避免長期、單一地大量應用2受體激動劑治療哮喘。必要時同時給予酮替芬、氮卓斯丁（azelastine）或糖皮質激素，以促進業(yè)已下調的2受體的恢復。（3）正規(guī)則應用2受體激動劑的哮喘患者如病情惡化，即使該藥已無效也不可立即停藥，以免加重病情。第二十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及

13、對策（五）抗2受體自身抗體的存在： Venter等1980年首次報告了支氣管哮喘患者血清中存在有2AR自身抗體。 哮喘患者體內抗2受體自身抗體形成后，可像配基一樣與2受體結合，調節(jié)腺苷環(huán)化酶(AA)的活性；也可以封閉2受體，導致2受體功能低下，使受體與受體、膽堿受體之間的平衡失調，導致DA的形成。 第二十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策對策：有條件者直接檢測哮喘患者血清中抗2受體的有無通過間接方法證實哮喘患者血清中有無受體的“阻斷因子”應用較大劑量糖皮質激素和免疫抑制劑試用胸導管引流（TDD）術第二十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對

14、策（六）潛在的肺部感染 難治性哮喘可能與肺炎支原體、肺炎衣原體等潛在感染有關有學者主張給予克拉霉素等治療第二十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策（七）依從性差：導致難治性哮喘的重要原因。 表現為： 不能按規(guī)定劑量、療程用藥，未正確掌握吸入技術； 不能按規(guī)定的要求記“哮喘日記”、不能定時應用袖珍式峰速儀測定并記錄PEF值； 不能準確地描述自己的病情和用藥情況； 不能定期來院復診。 第三十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策對策：（1）加強對病人及家屬的教育，建立醫(yī)患之間的良好的合作關系（2）根據哮喘患者造成依從性的具體原 因，采取相應措施（

15、3）盡量開設哮喘專病門診“熱線電話”第三十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策（八）特應性哮喘：哮喘屬于多基因遺傳病，由位于不同染色體上成對的致病基因共同作用而引起。特應性(atopy)患者作過敏原皮試時往往對多種過敏原均呈陽性反應。這種患者減敏治療的療效往往不好，成為DA的原因之一。第三十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策研究還發(fā)現2受體的遺傳具有多態(tài)性（polymorphism）重癥哮喘和激素依賴型哮喘病人有高頻率的Gly16，即16位的精氨酸（Arg）被甘氨酸（Gly）替換的頻率較高第三十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6

16、月DA的常見原因及對策對策：（1）遺傳篩查有助于確定易感哮喘的高危者，對這類人群在幼年即進行哮喘的預防和治療。（2）具有不同遺傳變異的個體可能會對同一種治療有不同的反應，因此了解某一具體哮喘病人的基因型有助于制定最佳的治療方案。（3）如果能確定與支氣管哮喘發(fā)病有關的一個關鍵基因，可望采取基因治療。第三十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策（九）尚未接受正規(guī)抗哮喘治療的患者在所謂“難治性”哮喘病人中，有相當多的人從未接受過正規(guī)的抗哮喘治療。這種病人按照WHO等推薦的GINA方案進行正確的預防和治療，常可獲得滿意的療效。 第三十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6

17、月DA的常見原因及對策（十）患者的精神及心理因素哮喘是一種身心疾病,不良的心理因素是其發(fā)病及影響療效的重要原因。心理情緒誘發(fā)哮喘多在哮喘長期反復發(fā)作的基礎上發(fā)生。可能因大腦皮質興奮作用丘腦、引起迷走神經興奮,分泌乙酰膽堿,增加支氣管平滑肌的張力而導致發(fā)作。 第三十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的常見原因及對策對策：除常規(guī)治療外,應注意對哮喘患者的心理疏導,防止情緒波動誘發(fā)或加重哮喘。第三十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月非支氣管哮喘所致的“難治性哮喘”原因1.咽部疾?。?咽后壁膿腫、扁桃體肥大、腺樣體肥大等 2.喉部疾?。海?）急性喉炎（2）喉白喉（3）喉氣管支氣

18、管炎（4）先天性喉喘鳴即喉軟骨軟化病（5）喉蹼（6）喉乳頭狀瘤 3.支氣管狹窄或軟化：多為先天性 第三十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月非支氣管哮喘所致的“難治性哮喘”原因4.氣道異物：好發(fā)于幼兒及學齡前期，有吸入異物史，嗆咳可有可無。因異物多數阻塞在氣管或較大氣管，因此表現以吸氣困難、吸氣性喘鳴為主。（呼氣相）攝片，必要時支氣管鏡檢查。5.縱隔疾?。簮盒粤馨土?、神經母細胞瘤、胸腺瘤和胸腺肥大（包括生理性肥大） 等。 6.支氣管淋巴結結核： 腫大淋巴結壓迫支氣管或因結核病變腐蝕和侵入支氣管壁導致部分或完全阻塞，出現陣發(fā)性痙攣性咳嗽伴喘息、呼吸困難。 第三十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)

19、作于2022年6月非支氣管哮喘所致的“難治性哮喘”原因7.心源性哮喘：濕羅音多見，平喘藥效果差，心電圖、心臟超聲檢查可發(fā)現心率失常和心臟增大等。初次發(fā)作與哮喘急性發(fā)作難鑒別時，可應用靜脈氨茶堿，禁用腎上腺素或嗎啡。 8.囊性纖維性變（cystic fibrosis, CF）：嬰兒期起病，彌漫性慢性阻塞性肺病，胰腺功能不全及汗液中鈉、氯濃度較正常高3-5倍。 第四十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月非支氣管哮喘所致的“難治性哮喘”原因9.肺嗜酸細胞浸潤癥（PIE）：病程較短，痰液內EOS、末梢血EOS計數升高，X線胸片顯示浸潤性病灶，糖皮質激素治療后48小時內，癥狀和X線表現可迅速消失。

20、10.其它尚需鑒別的疾?。簹夤墉h(huán)狀血管壓迫、氣管食管瘺、原發(fā)性纖毛運動障礙綜合癥、原發(fā)性免疫缺陷、變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病、肉芽腫性肺部疾病等。 第四十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的藥物治療 1.環(huán)孢素（CSA）主要通過干擾淋巴細胞的信息傳遞通路而抑制其功能。對肥大細胞、Eos、嗜堿粒細胞等多種免疫效應細胞亦具較強抑制作用。有報道7.5mg/(kgd)口服為大劑量，57.5mg/(kgd)為中劑量，5mg/（kgd）為小劑量，口服療程一般為1236周。其主要不良反應是腎毒性，其他如高血壓、多毛、頭痛、手顫及流感樣癥狀亦較常見。 第四十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年

21、6月DA的藥物治療2.甲氨蝶呤MTX小劑量有抗炎作用。具體機制不明，可能包括抑制嗜堿粒細胞釋放組胺，抑制單核細胞釋放IL-1等細胞因子，降低中性粒細胞的趨化作用等。推薦劑量為小劑量525mg/周，共46周，亦有報道使用24周以上。MTX的不良反應較多，輕者如惡心嘔吐、粘膜潰瘍、肝功能異常和粒細胞減少，減量或停藥后可恢復；重者偶可引起肝纖維化、骨髓抑制和真菌感染等。 第四十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DA的藥物治療3.金制劑（金諾芬,auranofin）可抑制嗜堿粒細胞釋放組胺，抑制介質引起的平滑肌收縮,抑制肥大細胞釋放組胺和白三烯，以及抑制抗體產生。金諾芬口服3mg,Bid,療程717月不等。其主要不良反應為蕁麻疹、口腔炎和濕疹加重，腹瀉常見但癥狀較輕。第四十