藥學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)

1、藥學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)什么是藥物（drug)？可以改變或查明機(jī)體的生理功能及病理狀態(tài)，用以預(yù)防、治療和診斷疾病的化學(xué)物質(zhì)。與毒物沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別藥品按來(lái)源可以分為中藥、天然藥化學(xué)藥品生物制品臨床前研究向FDA提出研發(fā)中新藥申請(qǐng)臨床試驗(yàn)I期II期III期向FDA提出新藥申請(qǐng)F(tuán)DAIV期所需時(shí)間3.51232.5共12FDA要求的附加的上市后試驗(yàn) 試驗(yàn)人群實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物試驗(yàn)2080例健康志愿者 100300例病患志愿者 10003000例病患試驗(yàn)者 過(guò)程審核/批準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)康?評(píng)定藥物安全性和生物活性確定藥物安全性和劑量評(píng)估藥物有效性，尋找副作用 驗(yàn)證藥物有效性，監(jiān)控長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)成功率 5000種化合物被評(píng)估

2、 5種進(jìn)入臨床試驗(yàn) 1種被批準(zhǔn) 藥物研發(fā)過(guò)程臨床前試驗(yàn)：由制藥公司進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究，以觀察化合物針對(duì)目標(biāo)疾病的生物活性，同時(shí)對(duì)化合物進(jìn)行安全性評(píng)估。這些試驗(yàn)大概需要3.5年的時(shí)間。 研發(fā)中新藥申請(qǐng)（Investigational New Application, IND）：在臨床前試驗(yàn)完成后，公司要向FDA提請(qǐng)一份IND，之后才能開(kāi)始進(jìn)行藥物的人體試驗(yàn)。如果30天內(nèi)FDA沒(méi)有發(fā)出不予批準(zhǔn)的申明，此IND即為有效。提出的IND需包括以下內(nèi)容：先期的試驗(yàn)結(jié)果，后續(xù)研究的方式、地點(diǎn)以及研究對(duì)象；化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；在體內(nèi)的作用機(jī)制；動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。另外，IND必

3、須得到制度審核部門（the Institutional Review Board）的審核和批準(zhǔn)。同時(shí)，后續(xù)的臨床研究需至少每年向FDA提交一份進(jìn)展報(bào)告并得到準(zhǔn)許。臨床試驗(yàn)，期：此階段大概需要1年時(shí)間，由2080例正常健康志愿者參加。這些試驗(yàn)研究了藥物的安全性方面，包括安全劑量范圍。此階段的研究同時(shí)確定了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續(xù)時(shí)間等項(xiàng)目。臨床試驗(yàn)，期：此階段需要約100到300名志愿患者參與進(jìn)行一些控制研究，以評(píng)價(jià)藥物的療效。這個(gè)階段大約需要2年時(shí)間。臨床研究，期：此階段持續(xù)約3年時(shí)間，通常需要診所和醫(yī)院的1000300名患者參與。醫(yī)師通過(guò)對(duì)病患的監(jiān)測(cè)以確定療效和

4、不良反應(yīng)。新藥申請(qǐng)（New Drug Application, NDA）：通過(guò)三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)，公司將分析所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向FDA提出新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)必須包括公司所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息。典型的新藥申請(qǐng)有10萬(wàn)頁(yè)甚至更多。根據(jù)法律，F(xiàn)DA審核一份NDA的時(shí)限應(yīng)該為6個(gè)月。但是幾乎所有案例中的新藥申請(qǐng)從首次提交到最終獲得FDA批準(zhǔn)的過(guò)程都超過(guò)了這個(gè)時(shí)限；在1992年對(duì)于新分子實(shí)體的新藥申請(qǐng)平均審核時(shí)間為29.9個(gè)月。批準(zhǔn)：一旦FDA批準(zhǔn)了一份新藥申請(qǐng)，此種新藥就可以被醫(yī)師用于處方。公司必須繼續(xù)向FDA提交階段性報(bào)告，包括所有的不良反應(yīng)報(bào)告和一些

5、質(zhì)量控制記錄。FDA還可能對(duì)一些藥物要求做進(jìn)一步的研究（期），以評(píng)價(jià)藥物的長(zhǎng)期療效。藥物研發(fā)的平均周期 先導(dǎo)化合物 及其優(yōu)化隨機(jī)篩選 1000020000個(gè) 化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究市場(chǎng)理論計(jì)算、分子模擬 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)23年23年23年23年34年平均1012年，耗資2.0億3.5億美元藥物化學(xué)藥物化學(xué)藥物化學(xué)藥劑學(xué)藥物分析藥理學(xué)“Me too”藥物藥物化學(xué)藥物化學(xué)是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥，合成化學(xué)藥物，闡明藥物化學(xué)性質(zhì)，研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科。 一、藥物化學(xué)的基本定義二、藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物化學(xué) is now called Medici

6、nal Chemistry, very seldom called Pharmaceutical Chemistry。藥物具有治療、診斷、預(yù)防、調(diào)節(jié)生理機(jī)能的物質(zhì)?；瘜W(xué)藥物已知確切結(jié)構(gòu)的單一化合物。 藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容: 1) SAR and QSAR 2)化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系 3)藥物與受體(酶,核酸)的相互作用 4)藥物的代謝(藥物的吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)，分布和代謝) 5)新化學(xué)實(shí)體(New Chemical Entities, NCE)的創(chuàng)制。 理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響1 溶解度對(duì)藥效的影響理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響 2 .解離度對(duì)藥效的影響 酸性藥物如巴比妥類和水楊酸類堿性藥物如奎寧，麻黃堿，氨基比林

7、弱堿性藥物如咖啡堿和茶堿完全離子化的藥物如季銨鹽類和磺酸類藥物代謝過(guò)程中的構(gòu)效關(guān)系 大部分藥物在體內(nèi)酶系統(tǒng)作用下將發(fā)生一系列的生化變化,如氧化，還原，水解，脫羧，環(huán)合等反應(yīng) 藥物與組織或受體相互作用的構(gòu)效關(guān)系1 電子密度分布的影響藥物與組織或受體相互作用的構(gòu)效關(guān)系 2 立體因素的影響三、藥物化學(xué)的主要研究任務(wù)（一）為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)?！芭R床藥物化學(xué)” 研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系、藥物的構(gòu)效關(guān)系、藥物穩(wěn)定性方面的探討。 （二）為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝“化學(xué)制藥工藝學(xué)”學(xué)習(xí)化學(xué)合成藥物的生產(chǎn)工藝原理, 工藝路線的設(shè)計(jì)、選擇、評(píng)價(jià)和革新，熟悉實(shí)驗(yàn)室研究方法和中試放大

8、、生產(chǎn)工藝規(guī)程、安全生產(chǎn)技術(shù)、相關(guān)的環(huán)境保護(hù)知識(shí)及典型藥物的工藝研究來(lái)深入學(xué)習(xí)相關(guān)的知識(shí)。（三）尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑和方法創(chuàng)新藥（第一任務(wù)）生產(chǎn)化學(xué)藥物（第二任務(wù)）“新藥設(shè)計(jì)”先導(dǎo)化合物(Lead compounds)最初發(fā)現(xiàn)的具有特定生理活性和全新結(jié)構(gòu)的化合物，可作為進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的模板，通過(guò)構(gòu)效關(guān)系、定量構(gòu)效關(guān)系和三維定量構(gòu)效關(guān)系研究，以獲得預(yù)期藥理作用的理想藥物。Lead discovery天然生物活性物質(zhì)以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物反義核

9、苷酸幸運(yùn)及篩選發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物藥劑學(xué)的概念與任務(wù) 一、藥劑學(xué)的概念 藥劑學(xué)(Pharmaceuticals)是研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。 為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式，稱為藥物劑型，簡(jiǎn)稱劑型(Dosage form)。 為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式的具體品種，稱為藥物制劑，簡(jiǎn)稱制劑（Preperations）。 二、藥劑學(xué)的任務(wù) 藥劑學(xué)基本理論的研究 新劑型的研究與開(kāi)發(fā) 新輔料的研究與開(kāi)發(fā) 制劑新機(jī)械和新設(shè)備的研究與開(kāi)發(fā) 中藥新劑型的研究與開(kāi)發(fā) 生物技術(shù)藥物制劑的研究與開(kāi)發(fā) 醫(yī)藥新技術(shù)的研究與開(kāi)發(fā) 藥劑學(xué)的分支學(xué)科 一、物理藥

10、劑學(xué) 二、生物藥劑學(xué) 三、工業(yè)藥劑學(xué) 四、藥用高分子材料學(xué) 五、其他： （一）藥物動(dòng)力學(xué)(二) 臨床藥學(xué) 藥物劑型概論 一、藥物劑型的重要性 劑型可改變藥物的作用性質(zhì) 劑型能改變藥物的作用速度 劑型可降低（或消除）藥物的毒副作用劑型可產(chǎn)生靶向作用劑型可影響療效。 二、藥物劑型的分類 （一）按給藥途徑分類 1.經(jīng)胃腸道給藥的劑型 如常用的散劑、片劑、 顆粒劑、膠囊劑、乳劑、混懸劑等. 2. 非經(jīng)胃腸道給藥的劑型 如注射劑、噴霧劑、滴眼劑、栓劑、洗劑、軟膏劑等。 （二）按分散系統(tǒng)分類 1. 溶液型 2膠體溶液型 3乳劑型 4混懸型 5氣體分散型 6微粒分散型 7固體分散型 (三) 按制法分類 （四

11、）按形態(tài)分類 輔料在藥物制劑中的應(yīng)用 輔料是藥物制劑中不可缺少的重要組成部分，在淀粉、蔗糖、糊精等常規(guī)輔料被廣泛應(yīng)用的過(guò)程中，各種新型的藥用輔料也不斷出現(xiàn)。如：透皮吸收促進(jìn)劑氮酮（Azone）、作為助懸劑、凝膠劑及栓劑的基質(zhì)卡波姆（Carbomer）等。 新型藥用輔料對(duì)于制劑性能的改良、生物利用度的提高及藥物的緩、控釋等都有非常顯著的作用。因此，藥用輔料的更新?lián)Q代越來(lái)越成為藥劑工作者關(guān)注的焦點(diǎn)。 藥典與藥品標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介 一、藥典 藥典(Pharmacopoeia)是一個(gè)國(guó)家記載藥品標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格的法典，在一定程度上還可以反映出這個(gè)國(guó)家藥品生產(chǎn)、醫(yī)療和科學(xué)技術(shù)的水平。 中國(guó)藥典2000年版收載的品種是：

12、醫(yī)療必需、臨床常用、療效肯定、副作用小、我國(guó)能工業(yè)化生產(chǎn)并能有效控制其質(zhì)量的品種。 外國(guó)藥典：美國(guó)藥典（USP24版)；英國(guó)藥典（BP1998版）；日本藥局方（JP）；國(guó)際藥典（PhInt） 藥品標(biāo)準(zhǔn) 除中國(guó)藥典以外，還有國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)收載由國(guó)家新批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥物及制劑，作為這些藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。處方藥與非處方藥 處方藥是必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方才可調(diào)配、購(gòu)買并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用的藥品；非處方藥（Over The Counter，簡(jiǎn)稱OTC）是由專家遴選的、不需執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方并經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐被認(rèn)為患者可以自行判斷、購(gòu)買和使用并能保證安全的藥品。 GMP與GLP GM

13、P是英文Good Manufacturing Practice的縮寫，其中文譯為：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過(guò)程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序，也是新建和改建醫(yī)藥企業(yè)的依據(jù) GLP是Good Laboratory Practice的簡(jiǎn)稱，即藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范，我國(guó)的藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（試行）于1999年發(fā)布并于1999年11月1日起施行。 藥理學(xué)研究藥物和機(jī)體間相互作用規(guī)律的一門學(xué)科藥物與機(jī)體相互作用Pharmacodynamics（藥效學(xué)） 藥物的作用及機(jī)制機(jī)體對(duì)藥物的處置 Pharmacokinatics （藥動(dòng)學(xué)）

14、服藥 吸收分布靶部位（受體） 藥物作 用 生物轉(zhuǎn)化（代 謝）排泄 藥動(dòng)學(xué) 臨床應(yīng)用毒副作用藥效學(xué)藥理學(xué)的任務(wù)闡明藥物與機(jī)體的相互作用及其機(jī)制,指導(dǎo)臨床合理用藥，提高藥物療效，降低不良反應(yīng) 研究開(kāi)發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)老藥新用 為其他生命科學(xué)研究提供依據(jù)和方法學(xué)科特點(diǎn)橋梁學(xué)科：基礎(chǔ)與臨床、醫(yī)學(xué)與藥學(xué) 研究對(duì)象：機(jī)體（人體、動(dòng)物、病原體） 研究方法：實(shí)驗(yàn)性的，在嚴(yán)格控制的條件下觀察藥物對(duì)機(jī)體的作用規(guī)律和原理藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法 1、實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法： 對(duì)健康動(dòng)物或正常組織器官、細(xì)胞等進(jìn)行藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)觀察2、實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法： 對(duì)病理模型動(dòng)物或組織器官、腫瘤細(xì)胞等進(jìn)行藥物作用的觀察3、臨床藥理學(xué)方法： 以健康人或病

15、人為對(duì)象進(jìn)行藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和藥物不良反應(yīng)的研究 目的：在不損傷人體健康的條件下在人體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察，對(duì)藥物對(duì)人體的藥效及安全性作出正確的評(píng)價(jià)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。 概 述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過(guò)程隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系。重要意義：預(yù)測(cè)血藥水平，制定最

16、佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測(cè)等設(shè)計(jì)新藥、改進(jìn)藥物劑型、設(shè)計(jì)合理的給藥方案藥物的體內(nèi)過(guò)程吸 收 absorption分 布 distribution代 謝 metabolism排 泄 elimination藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官SYSTEMIC CIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport) 特點(diǎn)：簡(jiǎn)單擴(kuò)散 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport) 吸 收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過(guò)程。通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，

17、藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程其它給藥途徑按吸收速度排序： 吸入舌下直腸 肌注皮下口服皮膚 影響藥物吸收的因素 1胃腸道pH值 分子型藥物比離子型藥物易于吸收 2胃排空速率 胃排空速率主要受內(nèi)容物影響 3 首過(guò)效應(yīng)首過(guò)效應(yīng) （First Pass Effect）藥物在通過(guò)腸粘膜和肝臟時(shí)，因經(jīng)過(guò)滅活代謝而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。藥物的分布 分布(distribution)是指藥物吸收后，隨血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過(guò)程。 大多數(shù)藥物在體內(nèi)分布不均勻，這取決于藥物與血漿蛋白結(jié)合率、器官的血流量、藥物與組織的親和力、體液pH及組織的特殊屏障等。一般而言，

18、血流豐富的組織藥物分布快、親和力高的組織藥物分布多。 與血漿蛋白結(jié)合 D + P DP 競(jìng)爭(zhēng)置換 結(jié)合型99% 游離型1% 結(jié)合型98% 游離型2% 體液pH 胞內(nèi)外分布 堿性藥 pH7.4 pH7.0 藥物與組織細(xì)胞的親和力 特殊屏障血腦屏障胎盤屏障 與一般毛細(xì)血管無(wú)顯著差別 不能保獲胎兒免遭外源性化合物的影響三、藥物的代謝 代謝(metabolism)又稱生物轉(zhuǎn)化(biotransformation ) ，是指藥物在生物體內(nèi)經(jīng)酶的作用而發(fā)生化學(xué)變化的過(guò)程。 結(jié)果：代謝失活，代謝活化，毒性增加 部位：肝臟 微粒體 主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng) 臨床意義： 肝藥酶誘導(dǎo)劑 肝藥酶抑制劑藥物相

19、互作用肝藥酶特點(diǎn)： 專一性低；活性有限，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制；個(gè)體差異大；易受某些藥物所誘導(dǎo)或抑制。 四、藥物的排泄 排泄(excretion) 是指藥物或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程。 機(jī)體排泄藥物的主要器官是腎臟。 腎臟 腎小球過(guò)濾 腎小管 水分重吸收 主動(dòng)分泌通道 尿液pH 膽汁排泄 肝腸循環(huán) 五、藥物的消除與蓄積 消除(elimination)是指藥物在體內(nèi)分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄，使血漿藥物濃度降低的過(guò)程。一般有兩種消除方式： 1恒比消除 在單位時(shí)間內(nèi)血藥濃度按恒定比值降低，又稱一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 2恒量消除 在單位時(shí)間內(nèi)血藥濃度按恒定數(shù)量降低，又稱零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 蓄積(a

20、ccumulation)反復(fù)給藥時(shí)，藥物進(jìn)入體內(nèi)的速度大于消除速度，體內(nèi)藥量不斷增加，藥物蓄積過(guò)多，可引起蓄積中毒。 半衰期(half-life, t1/2 )即藥物的血漿半衰期，指血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間。其臨床意義是反映藥物消除的快慢，常作為擬定給藥時(shí)間間膈的依據(jù)，肝腎功能不良時(shí)，大多數(shù)藥物的t1/2會(huì)延長(zhǎng)。 醫(yī)師開(kāi)方時(shí)應(yīng)遵循的原則能用一種藥物就不要用兩種藥物環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎藥物濫用與藥物依賴性 廣義的藥物濫用是指不合理應(yīng)用藥物。 藥物濫用（drug abuse）指的是與醫(yī)療、預(yù)防和保健目的無(wú)關(guān)的反復(fù)大量使用有依賴性特性（或稱依賴潛能）的藥物，用藥者采用自身給藥的方式，導(dǎo)致精神

21、依賴性和生理依賴性，造成精神紊亂和出現(xiàn)一系列異常行為。狹義的藥物濫用藥物依賴性（drug dependence，物質(zhì)依賴性substance dependence） “藥物依賴性是藥物與機(jī)體相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時(shí)也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫要連續(xù)或定期使用該藥物的行為和其他反應(yīng)，為的是要去感受它的精神效應(yīng)，或者為了避免由于停藥所引起的嚴(yán)重身體不適和痛苦?！彼幬镆蕾囆钥煞譃?生理依賴性（physiological dependence），又稱身體依賴性（physical dependence） 精神依賴性（psychic dependence）交叉依賴性（cross-dependence） 加利福利亞罌粟花 罌 粟 大 麻藥物耐受性（drug tolerance）定義：指人體在重復(fù)用藥條件下形成的一種對(duì)藥物的反應(yīng)性逐漸減弱的狀態(tài)。特