低分子肝素聯(lián)合黃體酮治療胚胎移植患者反復(fù)種植失敗的有效性和安全性的Meta分析

1、 低分子肝素聯(lián)合黃體酮治療胚胎移植患者反復(fù)種植失敗的有效性和安全性的Meta分析 劉克鋒 張瑩瑩 楊麗 李哲 張瑞 趙杰摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)低分子肝素聯(lián)合黃體酮治療胚胎移植患者反復(fù)種植失?。≧IF）的有效性和安全性，為其臨床應(yīng)用提供參考。方法： 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，收集低分子肝素聯(lián)合黃體酮（試驗(yàn)組）對(duì)比黃體酮（對(duì)照組）用于RIF患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或觀察性研究，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年7月。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行資料提取，并采用Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和Newcastle-Ottawa

2、Scale評(píng)價(jià)量表分別對(duì)RCT和觀察性研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入15項(xiàng)研究，包括10項(xiàng)RCT和5項(xiàng)觀察性研究，合計(jì)2 353例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的著床率RR=1.41，95%CI（1.24，1.60），P0.001均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者不良反應(yīng)主要是少量出血和注射部位瘀斑，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：低分子肝素聯(lián)用黃體酮可提高RIF患者的胚胎著床率、妊娠率和活產(chǎn)率，降低其流產(chǎn)率，且安全性較好。Key 低分子肝素;胚胎移植;反復(fù)種植失敗;有效性;安全性;Meta分析ABSTRACT OBJECTIVE： To

3、 systematically evaluate the effectiveness and safety of low-molecular-weight heparin combined with progesterone in the treatment of repeated implant failure （RIF） in embryo transfer patients， and to provide reference for clinical use of it. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Embase，

4、CNKI and Wanfang database， randomized controlled trail （RCT） or observational study about low-molecular-weight heparin combined with progesterone （trial group） versus progesterone （control group） for RIF patients were collected during the inception to Jul. 2020. After data extraction of studies met

5、included criteria， the Cochrane 5.1.0 bias risk assessment tool and the Newcastle-Ottawa Scale evaluation scale were used to evaluate the quality of RCTs and observational studies. Rev Man 5.3 software was used for Meta-analysis. RESULTS： A total of 15 studies were included， including 10 RCTs and 5

6、observational studies， with a total of 2 353 patients. Results of Meta-analysis showed that the implantation rate RR=1.41， 95%CI （1.24， 1.60）， PKEYWORDS Low-molecular-weight heparin; Embryo transfer; Repeated implantation failure; Effectiveness; Safety; Meta- analysis體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization

7、-embryo transfer，IVF-ET）技術(shù)自誕生以來就發(fā)展迅速，已經(jīng)成為治療不孕的有效方案，然而其在為廣大不孕癥患者帶來希望的同時(shí)，仍有相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)不明原因的胚胎反復(fù)種植失?。≧epeated implantation failure，RIF），給患者帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)壓力，已成為當(dāng)前輔助生殖領(lǐng)域亟需解決的問題1。2005年，歐洲人類生殖和胚胎年會(huì)提出將優(yōu)質(zhì)胚胎連續(xù)3次或者移植胚胎數(shù)目大于10個(gè)而未妊娠成功稱為RIF1。Coughlan C等2建議，將RIF定義為40歲以下女性中，至少經(jīng)過3次鮮胚或凍胚周期，或者移植4個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎而未能實(shí)現(xiàn)臨床妊娠。導(dǎo)致種植失敗的因素很多，例如

8、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、胚胎質(zhì)量不高、移植技術(shù)不當(dāng)、子宮內(nèi)膜接受能力低、母體免疫異常等3-6。有研究表明，血栓形成和抗磷脂抗體也與RIF有關(guān)7-8，而低分子肝素除了其抗凝血作用外，還可以通過與某些黏附分子、生長因子、細(xì)胞因子和酶（基質(zhì)金屬蛋白酶）的相互作用，在胚胎植入過程中發(fā)揮有益作用9-10。但是，目前國內(nèi)外關(guān)于低分子肝素是否有益于RIF的研究結(jié)果并不一致，本研究通過采用Meta分析的方法系統(tǒng)探討低分子肝素治療RIF的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。1 資料與方法1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、隊(duì)列或者病例對(duì)照研究;語種限定為中文和英

9、文。1.1.2 研究對(duì)象 年齡1850歲、在IVF-ET中移植胚胎3次或者優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)4枚、術(shù)前常規(guī)檢查未見異常、仍未獲得臨床妊娠的女性。1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組常規(guī)給予黃體酮;試驗(yàn)組患給予低分子肝素+黃體酮。1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 著床率;妊娠率;流產(chǎn)率;活產(chǎn)率;試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生情況。1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床研究;非中、英文文獻(xiàn);全文無法獲取或數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn);重復(fù)研究 ;病例報(bào)道;綜述類或評(píng)論性研究。1.2 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“低分子肝素”“胚胎移植”“RIF”;英文檢索詞包括“Low

10、-molecular-weight heparin”“Embryo transfer”“Repeated implantation failure”等。檢索采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式;檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年7月。同時(shí)，檢索納入文獻(xiàn)的Reference。1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧則通過討論解決或由第3位研究者協(xié)商解決。資料提取包括第一作者及發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、體質(zhì)量、用藥方案、結(jié)局指標(biāo)等。1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果采用Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)RCT的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、

11、研究對(duì)象和實(shí)施者的盲法、結(jié)局評(píng)估者盲法、不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報(bào)道、其他偏倚7個(gè)方面，每個(gè)方面又分為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚、低風(fēng)險(xiǎn)偏倚和不清楚3個(gè)等級(jí)11-12，采用Newcastle-Ottawa Scale評(píng)價(jià)量表根據(jù)11個(gè)評(píng)價(jià)條目對(duì)隊(duì)列或病例對(duì)照研究文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)13-14。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為=0.1。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P0.1，I 250%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析11。同時(shí)，對(duì)部分報(bào)道了亞組數(shù)據(jù)

12、的指標(biāo)進(jìn)行亞組分析或敏感性分析;采用Stata14.0軟件進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，使用非參數(shù)剪補(bǔ)法校正發(fā)表偏倚引起的漏斗圖不對(duì)稱的問題15-16。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果2.1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果初篩共獲得相關(guān)文獻(xiàn)286篇，經(jīng)過逐層篩選，最終納入15篇（項(xiàng)）研究17-31，包括10項(xiàng)RCT17-19，21-22，24-28和5項(xiàng)隊(duì)列或病例對(duì)照研究20，23，29-31。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。2.2 納入研究基本信息本研究共納入15項(xiàng)研究17-31，包括2 353例患者，其基本信息見表1。2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果10篇RCT17-19，21-22，24-28的Cochrane

13、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見表2。其中，隨機(jī)序列的產(chǎn)生中有5項(xiàng)研究22，24-27由于是根據(jù)患者意愿進(jìn)行分組，故而被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn);研究對(duì)象和實(shí)施者的盲法中有7項(xiàng)研究21-22，24-28由于研究對(duì)象或?qū)嵤┱咧婪纸M，故而被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。5篇觀察性研究20，23，29-31的Newcastle-Ottawa Scale評(píng)價(jià)量表中有11個(gè)評(píng)價(jià)條目評(píng)分均不低于6分。2.4 Meta分析結(jié)果2.4.1 著床率 有13項(xiàng)研究17-19，21-25，27-31報(bào)道了2 088例患者的著床率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.54，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者著

14、床率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=1.41，95%CI（1.24，1.60），P0.01。2.4.2 妊娠率 有15項(xiàng)研究17-31報(bào)道了2 353例患者的妊娠率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.43，I 2=2%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的妊娠率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=1.38，95%CI（1.23，1.56），P0.01。2.4.3 流產(chǎn)率 有8項(xiàng)研究17，23-24，26-28，30-31報(bào)道了1 198例患者的流產(chǎn)率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.89，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見

15、圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的流產(chǎn)率顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=0.54，95%CI（0.33，0.86），P=0.01。2.4.4 活產(chǎn)率 有9項(xiàng)研究17-19，21，23，26，28-30報(bào)道了1 366例患者的活產(chǎn)率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.37，I 2=7%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。 Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者活產(chǎn)率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=1.41，95%CI（1.19，1.67），P0.01。2.4.5 亞組分析 根據(jù)年齡分層進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，對(duì)于年齡0.01均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖6

16、、圖7。2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況試驗(yàn)組患者的主要不良反應(yīng)是注射部位出現(xiàn)瘀點(diǎn)或瘀斑，少量患者有出血或肝酶水平升高現(xiàn)象，但無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，而對(duì)照組患者未發(fā)生不良反應(yīng)，詳見表3。2.6 發(fā)表偏倚以妊娠率為指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，漏斗圖兩側(cè)研究分布不對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏倚，詳見圖8。采用非參數(shù)剪補(bǔ)法對(duì)發(fā)表偏倚造成的漏斗圖不對(duì)稱進(jìn)行校正，結(jié)果顯示新的合并效應(yīng)量估計(jì)值變化不大，表明發(fā)表偏倚影響不大、結(jié)果比較穩(wěn)健，詳見圖9。2.7 敏感性分析采用Stata 14.0 軟件，以妊娠率為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，排除任何一項(xiàng)研究的結(jié)局效應(yīng)量均未發(fā)生顯著性變化，表明結(jié)果穩(wěn)健可信，詳見圖10。3 討

17、論胚胎移植是一個(gè)復(fù)雜的過程，其植入成功率僅約30%2，而關(guān)于胚胎移植失敗的原因尚不完全清楚，目前學(xué)界認(rèn)為大致包含胚胎質(zhì)量和母體因素兩個(gè)方面，比如母體子宮內(nèi)膜容受性差、生殖器官解剖結(jié)構(gòu)異常、血栓前狀態(tài)和免疫系統(tǒng)異常等4，32-33。其中，母體血栓前狀態(tài)被認(rèn)為是引起RIF的重要原因34-35。血栓前狀態(tài)是由各種因素引起的凝血、止血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)的一種病理過程，容易使全身血液處于高凝狀態(tài)27，其導(dǎo)致RIF的研究越來越受到關(guān)注。有研究認(rèn)為，妊娠后孕婦的凝血時(shí)間會(huì)生理性縮短，而高凝狀態(tài)可以保護(hù)機(jī)體避免產(chǎn)后出血;如果母體長期處于異常高凝的病理狀態(tài)中，會(huì)引起子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，容易形成微血栓

18、，引起胚胎缺血缺氧、營養(yǎng)障礙，致使胚胎著床失敗或早期流產(chǎn)28，36-37。低分子肝素除了抗凝血和抗血栓之外，還有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和改善滋養(yǎng)層細(xì)胞等作用29。有研究認(rèn)為，肝素結(jié)合表皮生長因子（HB-EGF）在胚胎植入和胎盤早期發(fā)育階段發(fā)揮了重要作用38-39;HB-EGF在妊娠前3個(gè)月的滋養(yǎng)層中高水平表達(dá)，可誘導(dǎo)侵襲性滋養(yǎng)細(xì)胞表型并抑制細(xì)胞凋亡，而EGF與其受體的結(jié)合和激活需要肝素40-41。與此同時(shí)，低分子肝素可使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）增加，有助于EGF受體的激活，從而阻止滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡42。此外，低分子肝素可增加胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGF-BP）的合成，從而調(diào)節(jié)IGF-和IGF-作用，

19、改善胚胎植入結(jié)果43-44。本研究結(jié)果顯示，低分子肝素用于RIF患者，其著床率、妊娠率和活產(chǎn)率均高于對(duì)照組，而流產(chǎn)率低于對(duì)照組，并且沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，在黃體酮的基礎(chǔ)上加用低分子肝素可以提高RIF患者的胚胎著床率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率，同時(shí)可以降低流產(chǎn)率;而其不良反應(yīng)主要是注射部位的瘀點(diǎn)、瘀斑及少量出血，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，使用低分子肝素對(duì)于RIF患者或許是一種可行的藥物治療方法。本研究局限性包括：（1）大部分研究隨機(jī)化方法不夠清楚，降低了文獻(xiàn)質(zhì)量和結(jié)果的可靠性 ;（2）大部分研究未描述具體的分配隱藏和盲法，可能存在實(shí)施、測量等偏倚;（3）納入研究的樣本量較小，檢驗(yàn)效能可能不足

20、。因此，本文結(jié)論有待更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。Reference 1 THORNHILL AR，DEDIE-SMULDERS CE，GERAEDTS JP，et al. ESHRE PGD ConsortiumBest practice guidelines for clinical preimplantation genetic diagnosis （PGD） and preimplantation genetic screening （PGS）J. Hum Reprod，2005，20（1）：35-48. 2 COUGHLAN C，LEDGER W，WANG Q，et

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