《呼吸道合胞病毒感染藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則》(征求意見稿)

1、呼吸道合胞病毒感染藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則2022年XX月目 錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc109902635 一、概述 PAGEREF _Toc109902635 h 1 HYPERLINK l _Toc109902636 二、整體研發(fā)策略 PAGEREF _Toc109902636 h 2 HYPERLINK l _Toc109902637 （一）目標人群 PAGEREF _Toc109902637 h 2 HYPERLINK l _Toc109902638 （二）療效考慮 PAGEREF _Toc109902638 h 3 HYPERLINK l _

2、Toc109902639 （三）安全性考慮 PAGEREF _Toc109902639 h 3 HYPERLINK l _Toc109902640 （四）研究過程中的劑量選擇 PAGEREF _Toc109902640 h 4 HYPERLINK l _Toc109902641 三、臨床藥理學(xué)研究（早期臨床試驗） PAGEREF _Toc109902641 h 5 HYPERLINK l _Toc109902642 四、探索性研究（II期臨床試驗） PAGEREF _Toc109902642 h 6 HYPERLINK l _Toc109902643 （一）II期臨床試驗設(shè)計 PAGEREF

3、_Toc109902643 h 6 HYPERLINK l _Toc109902644 （二）進入III期臨床所需的數(shù)據(jù) PAGEREF _Toc109902644 h 11 HYPERLINK l _Toc109902645 五、確證性臨床研究（III期臨床試驗） PAGEREF _Toc109902645 h 11 HYPERLINK l _Toc109902646 （一）研究設(shè)計 PAGEREF _Toc109902646 h 11 HYPERLINK l _Toc109902647 （二）研究人群 PAGEREF _Toc109902647 h 12 HYPERLINK l _Toc1

4、09902648 （三）入選標準 PAGEREF _Toc109902648 h 14 HYPERLINK l _Toc109902649 （四）隨機、分層和盲法 PAGEREF _Toc109902649 h 15 HYPERLINK l _Toc109902650 （五）陽性對照 PAGEREF _Toc109902650 h 15 HYPERLINK l _Toc109902651 （六）療效終點 PAGEREF _Toc109902651 h 16 HYPERLINK l _Toc109902652 （七）研究程序和評估時間 PAGEREF _Toc109902652 h 19 HYP

5、ERLINK l _Toc109902653 （八）統(tǒng)計學(xué)考慮 PAGEREF _Toc109902653 h 20 HYPERLINK l _Toc109902654 六、其他特殊考慮 PAGEREF _Toc109902654 h 21 HYPERLINK l _Toc109902655 （一） PK/PD考慮 PAGEREF _Toc109902655 h 21 HYPERLINK l _Toc109902656 （二）臨床病毒學(xué)注意事項 PAGEREF _Toc109902656 h 23 HYPERLINK l _Toc109902657 七、參考文獻 PAGEREF _Toc109

6、902657 h 24 HYPERLINK l _Toc109902658 附錄： PAGEREF _Toc109902658 h 26 27/30呼吸道合胞病毒感染藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則概述呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytical virus ,RSV）可以引起兒童、青少年及老人的呼吸道感染，尤其對于兒童患者，可能出現(xiàn)重癥感染，以及呼吸系統(tǒng)后遺癥等嚴重影響。RSV是世界范圍內(nèi)引起5歲以下兒童急性下呼吸道感染（Acute lower respiratory tract infections,ALRTI）最常見的病毒病原，是造成嬰幼兒病毒性呼吸道感染住院的首要因素，有數(shù)據(jù)顯

7、示，RSV感染ALRTI占所有ALRTI的28%,其中RSV住院死亡患兒占ALRTI導(dǎo)致死亡病例的13%-22%。RSV感染呈全球廣泛流行，流行受地理位置、溫度和濕度等因素影響。我國北方地區(qū)RSV流行季開始于10月中旬至次年5月中旬，南方地區(qū)冬春季好發(fā)，與溫度密切相關(guān)。RSV只有一個血清型，分為A、B 2個亞型，我國北方呈交替流行趨勢。目前，尚無RSV疫苗及確證有效的抗病毒藥物用于RSV的治療，國外有人源化特異性抗體可用于RSV預(yù)防，對RSV防治的手段有限。本指導(dǎo)原則的目的是協(xié)助申辦者開發(fā)用于治療和預(yù)防呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染引起的疾病的藥物，體現(xiàn)了目前監(jiān)管機構(gòu)關(guān)于整體研發(fā)計劃和臨床試

8、驗設(shè)計的思考，以支持治療和預(yù)防由 RSV 感染引起的疾病適應(yīng)癥的藥物和生物制品的開發(fā)。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進展，相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。整體研發(fā)策略（一）目標人群 呼吸道合胞病毒感染治療和預(yù)防藥物的臨床開發(fā)計劃應(yīng)首先關(guān)注有嚴重疾病風(fēng)險的患者群體。根據(jù)RSV疾病的流行病學(xué)，高風(fēng)險人群主要為嬰兒和 24 個月以下的兒童。在 6 個月以下的嬰兒、1 歲以下的早產(chǎn)兒、24 個月以下且患有紫紺型先天性心

9、臟病（CHD）或早產(chǎn)兒慢性肺?。–LD）的嬰幼兒中嚴重 RSV LRTI 的風(fēng)險最高。除了兒科人群，RSV LRTI 在老年患者中也很嚴重，因此也可在該人群中進行RSV 藥物（用于治療和預(yù)防）的評估。RSV 臨床試驗可考慮的其他高危人群還包括免疫功能低下的患者（例如，造血干細胞或肺移植受者）和患有慢性肺?。ㄈ缒倚岳w維化）的患者。（二）療效考慮 不同的適應(yīng)癥、不同的人群應(yīng)分別進行充分且對照良好的試驗以支持其療效。例如，一項成人治療試驗和一項兒童治療試驗可分別用以支持成人和兒童的治療適應(yīng)癥；一項預(yù)防試驗和一項治療試驗分別用以支持特定人群中這兩種適應(yīng)癥的初始上市申請。（三）安全性考慮 藥物上市前應(yīng)有

10、充分的人群暴露數(shù)據(jù)。在開始兒科研究之前，臨床試驗中至少應(yīng)有 100 名成人暴露于藥物，且暴露量應(yīng)與預(yù)期擬定的兒科給藥方案相近或更高）。而根據(jù)非臨床藥理學(xué)和毒理學(xué)結(jié)果，以及在成人中觀察到的藥物的初步藥代動力學(xué)和安全性概況評估，在開始兒科研究之前可能需要更多的成人數(shù)據(jù)。兒科患者的初步評估旨在表征藥代動力學(xué)并提供初步的安全性數(shù)據(jù)。如果在初始研究中未發(fā)現(xiàn)安全性或耐受性問題，則申辦者可以擴大評估范圍。因為被感染的人群情況復(fù)雜，存在一系列可能與疾病和治療產(chǎn)生相互影響的合并癥，因此來自在擬定人群開展的充分盲法、良好對照的臨床試驗的安全數(shù)據(jù)非常重要。新藥申請所需的安全性數(shù)據(jù)多少取決于藥物的獲益風(fēng)險情況、擬定適

11、應(yīng)癥以及來自非臨床毒理學(xué)研究的證據(jù)的綜合評估。對于治療和預(yù)防試驗，安全性人群應(yīng)包括在計劃治療期間暴露于擬定或更高水平的藥物劑量的患者。對于嚴重 RSV 疾病的治療（例如，兒科患者的細支氣管炎，成人的 RSV 肺炎），推薦 300 至 5300 名患者； 而對于預(yù)防適應(yīng)癥或治療輕度至中度 RSV 疾病，建議至少在1,500名患者中開展充分的安全性評估。治療用生物制品的早期臨床試驗還應(yīng)評估免疫原性對藥代動力學(xué)、安全性和有效性的潛在影響。申辦方應(yīng)提供充分的理由，支持評估RSV 預(yù)防藥物用于特定人群。如果研究藥物的獲益風(fēng)險評估顯示有利，那么后續(xù)進一步評估該藥物對低風(fēng)險患者預(yù)防RSV可能是合適的。（四）

12、研究過程中的劑量選擇在藥物研發(fā)過程中，應(yīng)考慮人群特點、給藥途徑特點以及藥物的ADME特點等，結(jié)合非臨床研究數(shù)據(jù)，在早期研究中進行充分的藥代和成人、兒科劑量探索，應(yīng)基于兒科II期研究中建立的暴露-反應(yīng)關(guān)系選擇兒科III期臨床試驗劑量?；诨颊咭蛩兀ɡ珞w重）的不同給藥策略可能適合實現(xiàn)藥物目標暴露量，在III期階段應(yīng)考慮這些因素并進行前瞻性劑量調(diào)整。在III期試驗中進行證實并進一步評估所選劑量的安全性和有效性。對于某些藥物，可以考慮不止一種給藥途徑；然而，不同的給藥途徑可能會出現(xiàn)劑量不同、以及不同的安全性和有效性情況。例如，對于中度 RSV 疾病，可能需要口服形式給藥，而對于可能無法服用口服制劑的

13、重癥患者，可能更適用靜脈內(nèi)制劑。 對于吸入途徑藥物，通過臨床試驗確定適當?shù)某跏紕┝烤哂幸欢ㄌ魬?zhàn)。 申辦方應(yīng)采用適當?shù)念A(yù)防措施和安全監(jiān)測，來評估通過吸入途徑給藥的藥物的安全性。因為對于患有肺部疾病的個體，吸入藥物引起的不良反應(yīng)的風(fēng)險可能較高，該藥物應(yīng)首先在沒有肺部疾病的成年人中進行，然后在既往患肺部疾病的成人中開展。臨床藥理學(xué)研究（早期臨床試驗）早期臨床試驗的主要目標應(yīng)該是確定藥代動力學(xué)、安全性和抗病毒活性，并為后續(xù)臨床試驗的研究設(shè)計和劑量選擇提供足夠的數(shù)據(jù)。應(yīng)進行I期臨床試驗以評估研究藥物的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。通常建議在健康成人受試者中進行單次和/或多次遞增劑量試驗，以評估首次人體試驗

14、的安全性和藥代動力學(xué)。對于單克隆抗體類預(yù)防藥物還可獲得RSV特異性抗體衰減的水平（即預(yù)先存在的自然獲得的中和抗體總量以及外源性中和抗體）。結(jié)合非臨床病毒學(xué)數(shù)據(jù)，進而支持II期臨床試驗的劑量選擇。臨床藥理學(xué)對于確定每個患者群體的最佳藥物劑量和時間至關(guān)重要。應(yīng)結(jié)合非臨床和臨床數(shù)據(jù)進行藥物血漿（肺部）PK / PD分析；對于吸入給藥產(chǎn)品，因為有獨特的ADME特征應(yīng)予特殊考慮；測定支氣管洗液或支氣管肺泡灌洗液的藥物濃度如存在困難，可測定其他部位藥物濃度，包括血液和鼻洗液等。小分子藥物和單克隆抗體應(yīng)進行不同的藥理學(xué)評估。建模和模擬方法可能有效地優(yōu)化抗病毒治療，PK / PD模型可用于選擇最佳持續(xù)時間和劑

15、量，并防止出現(xiàn)耐藥性;基于生理學(xué)的PK建模方法可用于研究局部（肺）PK和PD。探索性研究（II期臨床試驗）（一）II期臨床試驗設(shè)計探索性研究的主要目的是描述成人和兒童的安全性特征和概念驗證，以及確定研究藥物在藥代動力學(xué)、安全性和抗病毒活性方面的最佳劑量和治療持續(xù)時間，以及開始治療的時間對療效的影響。以下是成人和兒童 II期臨床試驗的研究設(shè)計：1.成人II期 RSV 治療性臨床試驗?zāi)壳吧胁磺宄诔扇酥袦y定藥物抗病毒（抗 RSV）活性是否可以預(yù)測嬰幼兒 RSV LRTI 的治療效果。然而，在有癥狀的 RSV 感染的成人中獲得概念驗證的證據(jù)一定程度上可以支持嬰兒和幼兒潛在臨床受益。因此，建議在早期臨

16、床試驗中評估藥物在成人的抗病毒活性（使用病毒學(xué)指標）和臨床體征和癥狀。概念驗證臨床試驗可用的試驗設(shè)計包括：1.1 人體激發(fā)試驗 在健康成人中實驗性地感染可接受/可獲得的 RSV攻擊毒株，進行隨機、雙盲、安慰劑對照的治療試驗。實驗性接種的受試者在接受研究藥物之前應(yīng)該已經(jīng)確定感染?？梢蕴剿鞫鄠€終點，例如 RSV 病毒載量的變化、RSV 特異性體征和癥狀評估評分以及呼吸道粘液重量。研究結(jié)果可能顯示劑量、血漿暴露、對臨床體征和癥狀的影響，以及病毒載量的減少，有助于選擇方案進行進一步試驗。此類試驗也可用于評估DAA的聯(lián)合用藥與單藥比較，以支持聯(lián)合用藥開發(fā)。1.2 對具有RSV急性感染癥狀的免疫功能低下和

17、/或老年人的隨機、雙盲、比對治療試驗 患者在接受研究藥物之前應(yīng)該已經(jīng)確定感染。 在II期試驗中可以探索多個終點，例如 RSV 病毒載量的變化、臨床癥狀評分的變化、住院時間以及疾病進展或消退的其他指標。應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行藥物批準情況設(shè)計對照，可以選擇利巴韋林進行優(yōu)效設(shè)計，或選擇標準治療進行加載設(shè)計的安慰劑對照優(yōu)效設(shè)計。 這些試驗設(shè)計各有利弊。盡管激發(fā)試驗可能更容易進行，但因疾病較輕微且通常局限于上呼吸道，因此證明臨床獲益較為困難。因此，這些試驗可能僅對證明抗毒活性有用。自然感染患者的隨機對照試驗在理論上比激發(fā)試驗更復(fù)雜；前者更有可能納入患有臨床顯著癥狀和下呼吸道疾病的患者，因此更有可能顯示臨床獲益。最終

18、，來自兩種類型試驗的數(shù)據(jù)可以一起用于支持成人和兒科適應(yīng)癥的進一步開發(fā)。2.成人 II 期 RSV 預(yù)防試驗從歷史上看，RSV 疾病預(yù)防藥物的開發(fā)集中在被動免疫預(yù)防，定義為通過施用抗體來預(yù)防疾病。RSV 疾病免疫預(yù)防的科學(xué)基礎(chǔ)是基于對嬰兒 RSV 感染的觀察性研究，該研究揭示了循環(huán)母體抗RSV抗體水平與疾病嚴重程度降低之間的相關(guān)性。開發(fā)用于RSV預(yù)防的新藥可能需要在兒科研究之前在成人中進行概念驗證試驗。2.1 人體激發(fā)試驗 以健康成年人為受試者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照的設(shè)計，這些成年人先行使用了研究藥物，然后接種可接受的 RSV攻擊毒株。主要終點可使用預(yù)防有癥狀的實驗室確診的 RSV 感染。

19、2.2 在有明確RSV 疾病流行的中心、機構(gòu)或地區(qū)，對老年人和/或免疫功能低下的成年人進行 RSV 預(yù)防的隨機、雙盲、比較試驗 可選擇實驗室確認的、有癥狀的 RSV 感染的發(fā)生率作為主要終點，申辦方應(yīng)與機構(gòu)就終點進行討論。2.3 對患有急性RSV感染癥狀的免疫功能低下和/或老年人進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、比較治療試驗 試驗可以提供概念證明的證據(jù)，支持RSV預(yù)防的潛在用途?；颊咴诮邮苎芯克幬镏皯?yīng)該已經(jīng)確定感染。在II期試驗中可以探索多個終點，例如 RSV 病毒載量的變化、RSV 特異性體征和癥狀評估評分的變化、住院時間以及疾病進展或消退的其他指標。目前境外已有單克隆抗體上市可用于被動免疫。

20、雖然標準的人源化單克隆抗體可能每隔3至4周注射一次，目前正在研究具有長血清半衰期的改良單克隆抗體，以減少給藥頻次。中和抗體活性峰值和活性衰減曲線應(yīng)在目標人群的試驗中進行描述，以支持劑量選擇。3.治療和預(yù)防的II期兒科研究目前學(xué)界認為，RSV 疾病的病理生理學(xué)在成人和兒童患者之間存在顯著差異。嬰兒和大齡兒童或成人呼吸道之間的主要生理和解剖學(xué)差異之一是嬰兒的氣道較小，似乎更容易受到 RSV 感染引起的炎癥的影響。因此，將成人的療效數(shù)據(jù)外推至兒科患者是不可行的。申辦方應(yīng)開展充分的臨床研究，評估抗病毒藥物治療兒科患者 RSV 感染的療效和安全性。在開始兒科研究之前，應(yīng)在成人臨床試驗和幼年動物毒理學(xué)研究

21、中證明安全性，以及成人有效性數(shù)據(jù)充分支持兒童人群的潛在獲益。要考慮的試驗類型可能因治療和預(yù)防適應(yīng)癥而異。在開展兒科研究前，應(yīng)就已獲得的動物及成人研究數(shù)據(jù)及時與監(jiān)管機構(gòu)溝通。在成人概念驗證和安全性得到證明后，可以納入兒科患者。通常初始的兒科研究例數(shù)應(yīng)該很小，但在其證明安全性后可以逐步擴大。兒科研究設(shè)計應(yīng)類似于成人試驗設(shè)計（即隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量探索試驗），但因為自然病程、臨床表現(xiàn)可能不同（例如，喘息癥狀在兒童中很突出，但在成人中不明顯），兒科人群選擇的終點不同。 為了支持III期臨床試驗劑量選擇，應(yīng)在II期階段開展充分的劑量探索試驗。兒科的初始劑量選擇應(yīng)基于PK/ PD 數(shù)據(jù)（如果有）、

22、成人I期和 II期試驗的安全性數(shù)據(jù)、細胞培養(yǎng)和動物模型的抗病毒活性數(shù)據(jù)以及來自非臨床幼年動物毒理學(xué)研究的安全性數(shù)據(jù)。PD 數(shù)據(jù)可以包括RSV病毒載量的變化以及體征或癥狀的改善。可能需要額外的臨床藥理學(xué)評估來支持特定人群的適當劑量調(diào)整，包括肝或腎功能不全的患者或同時服用其他藥物的患者。（二）進入III期臨床所需的數(shù)據(jù) 在開展III期試驗前與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通時，應(yīng)提供來自II期試驗的全部數(shù)據(jù)，包括所有藥代動力學(xué)、安全性、概念驗證、抗病毒活性和劑量探索數(shù)據(jù)。藥物開發(fā)計劃中正在研究的所有方案都應(yīng)支持選擇合適的藥物治療方案和患者人群進行III期試驗。五、確證性臨床研究（III期臨床試驗）（一）研究設(shè)計1

23、.RSV LRTI的治療臨床試驗在缺乏適當?shù)膵雰汉蛢和疞RTI抗病毒標準治療情況下，可在嬰兒中開展隨機、雙盲、安慰劑對照試驗用于證明研究藥物的療效。 在這種情況下，可以將研究藥物添加到當前的最佳背景治療中，與最佳背景治療加安慰劑進行比對。根據(jù)II期臨床試驗的結(jié)果，在 III 期可能需要額外的劑量探索以優(yōu)化給藥方案。擬定臨床試驗的設(shè)計還應(yīng)取決于藥物配方和給藥途徑。而當批準了安全有效的抗 RSV 藥物用于治療 RSV LRTI 后，安慰劑對照試驗可能不再適用（例如，評估嚴重或危及生命感染的試驗），試驗設(shè)計應(yīng)包括使用優(yōu)效性或非劣效性的陽性對照組。如果提出非劣效性設(shè)計，應(yīng)提供科學(xué)的非劣效界值計算方法。

24、2.嚴重 RSV LRTI 的預(yù)防試驗一些重要因素會影響 RSV 預(yù)防試驗的設(shè)計，包括藥物類型（例如單克隆抗體、小分子）、其 PK 和 PD 特性、治療靶點以及藥物本身或藥物類別的安全性信息。 需根據(jù)研究人群決定選用陽性對照還是安慰劑對照，以及試驗設(shè)計類型。對于已有 RSV 預(yù)防標準治療的人群，可將研究藥物與批準的預(yù)防藥物進行比較，采用陽性對照、隨機、雙盲臨床試驗。此類試驗可以評估研究藥物相對陽性對照藥的優(yōu)效性。如果確定了非劣效界值并且有充分的理由，也可以考慮進行非劣效性設(shè)計。對于未批準RSV預(yù)防或當前沒有標準治療的人群，安慰劑對照的優(yōu)效性試驗也可能適用。在RSV具有季節(jié)性的地區(qū)進行試驗，應(yīng)適

25、當安排招募期，以便受試者接受第一劑單克隆抗體的時間不超過RSV流行月份前的規(guī)定周數(shù)。隨后在整個RSV季節(jié)給予的劑量取決于RSV中和活性的血清半衰期。在非季節(jié)性地區(qū)，建議連續(xù)給藥，并持續(xù)收集病例直至足夠進行主要分析。（二）研究人群對于治療適應(yīng)癥，申辦方應(yīng)證明在初始兒科研究中評估的兒科患者群體的合理性。 申辦方應(yīng)考慮多種因素，包括在特定人群中證明臨床獲益的可能性以及藥物的安全性問題，該藥物最初可能重點用于患有嚴重疾病或有嚴重 LRTI 疾病風(fēng)險的患者。 對于兒科患者的 RSV 預(yù)防適應(yīng)癥，應(yīng)在那些具有發(fā)展為中度至重度 RSV LRTI 風(fēng)險的患者（即嬰兒和 24 個月以下的兒童）中進行初步的關(guān)鍵研

26、究。 對于預(yù)防性試驗，納入嚴重 RSV 疾病風(fēng)險的患者群體，例如出生后第一年的早產(chǎn)兒或出生后頭兩年患有 CHD 或 CLD 的嬰兒，可能有助于更好地確定藥物有效性。盡管大多數(shù)嚴重的RSV感染發(fā)生在嬰兒身上，但其他人群也有患嚴重 RSV 疾病的風(fēng)險。任何年齡的 HSCT 患者都可能患有嚴重的危及生命的 RSV 疾病，因此對 RSV 藥物有很大的需求。根據(jù)干細胞移植的狀態(tài)，HSCT 患者可能會受益于局限于上呼吸道的RSV感染的治療，以減少向下呼吸道的進展。RSV疾病的嚴重程度可能取決于免疫抑制的程度，由于移植的性質(zhì)和對高度免疫抑制的需要，一些患者的風(fēng)險較高。其他面臨嚴重 RSV 疾病風(fēng)險的人群包括

27、囊性纖維化患者和老年人，尤其是長期居住在護理機構(gòu)的老年人。研究中可單獨考慮相關(guān)設(shè)計。（三）入選標準對于治療試驗，應(yīng)根據(jù)符合 RSV LRTI 的癥狀表現(xiàn)入組患者。LRTI的體征和癥狀定義應(yīng)在臨床方案的入選標準中詳細說明?？梢栽谑茉囌吆Y選時使用診斷測定，例如快速抗原測試，以選擇登記最有可能被感染的個體，從而增加患者群體。 然而，由于某些診斷分析（例如，快速抗原檢測）可能因敏感性有限而將一些RSV感染患者漏篩，從而增加了篩查的患者數(shù)量并在招募中引入偏差（即，試驗人群可能反映那些感染了篩選試驗敏感的病毒株的患者，而不是代表具有臨床顯著感染的患者）。RSV 感染都應(yīng)由中心實驗室使用靈敏的檢測方法（例如

28、實時逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) (RT PCR)）進行確認。由于 RSV可能常見 與其他呼吸道病毒合并感染，并且由于病毒合并感染對癥狀緩解的影響尚不清楚，因此應(yīng)記錄合并感染并進行敏感性分析以評估合并和未合并病毒感染患者的治療效果。如擬開發(fā)的RSV 抗病毒藥物具有廣譜抗病毒活性（包括，例如，抗其他副粘病毒，如偏肺病毒），敏感性分析非常重要，可以考慮根據(jù)是否存在其他呼吸道病毒合并感染進行分層。 通常，RSV LRTI 與伴隨的或繼發(fā)的細菌性呼吸道感染無關(guān)，因此建議排除需要抗菌藥物治療的潛在伴隨細菌性呼吸道感染的患者。對于嬰幼兒的預(yù)防試驗，所有患者都應(yīng)具有至少一個嚴重 RSV 感染的危險因素，例如早產(chǎn)、RS

29、V 季節(jié)開始時的年齡較小或合并癥。對免疫球蛋白制劑有過敏史的患者應(yīng)排除在免疫預(yù)防試驗之外。在同一 RSV 季節(jié)接受另一種 RSV 預(yù)防藥物的患者也應(yīng)排除在外。（四）隨機、分層和盲法預(yù)防和治療適應(yīng)癥的臨床試驗應(yīng)采用隨機、雙盲和對照設(shè)計。鑒于終點的主觀性和 RSV 疾病過程中的潛在變異性，治療組分配時的雙盲對于減少偏倚很重要。在盲法不可行的情況下（例如，在可注射研究制劑的兒科研究中使用可注射安慰劑對照），應(yīng)采取額外措施以盡量減少偏倚并確保隨機化的完整性。 要考慮的分層因素包括中度至重度 RSV LRTI 的已知風(fēng)險因素，例如胎齡和實際年齡、合并癥（例如 CHD 或 CLD）和地理區(qū)域。 對于治療適

30、應(yīng)癥，要考慮的分層因素包括在同一 RSV季節(jié)使用單克隆抗體（如有上市）進行預(yù)防、RSV 疾病的嚴重程度以及與其他呼吸道病毒的合并感染。（五）陽性對照對于不合適安慰劑對照的治療試驗，陽性對照藥物應(yīng)當選擇已批準用于該適應(yīng)癥或公認的標準治療（例如，利巴韋林用于治療 RSV LRTI）。以利巴韋林作為陽性對照時建議進行優(yōu)效性設(shè)計。采用其他已上市藥物作為對照時，如果考慮非劣效試驗設(shè)計，則應(yīng)提出科學(xué)的非劣效性界值并證明其合理性，同時需要與監(jiān)管機構(gòu)討論。 預(yù)防 RSV的兒科患者的試驗中，目前可以使用安慰劑對照，在有預(yù)防藥物獲準上市后應(yīng)使用陽性對照。陽性對照試驗可以設(shè)計為優(yōu)效或非劣效試驗。采用非劣效設(shè)計時申辦

31、方應(yīng)與監(jiān)管機構(gòu)討論建立適當?shù)姆橇有Ы缰?。例如以帕利珠單抗為陽性對照，預(yù)防住院被用作支持帕利珠單抗批準的主要終點，根據(jù)帕利珠單抗和安慰劑治療在住院終點的療效差異，可以用于確定在相近人群的預(yù)防性研究的非劣效界值。 （六）療效終點目前尚未確定 RSV 治療或預(yù)防臨床試驗的療效終點， 申辦方應(yīng)與監(jiān)管機構(gòu)溝通并確定治療和預(yù)防不同嚴重程度的 RSV 疾病的可靠和穩(wěn)健的終點。對于 RSV 疾病的治療，尚未確定合理預(yù)測臨床反應(yīng)的替代標志物。RSV病毒載量的變化可能為劑量范圍的 II期 PK/PD 分析提供信息，但目前III期臨床試驗應(yīng)以臨床結(jié)局作為主要終點。強烈建議在 II 期試驗中探索多個次要終點，包括臨床

32、和病毒學(xué)終點，以顯示與主要終點的療效一致性，并為關(guān)鍵 III 期試驗的終點選擇提供支持。提交方案應(yīng)包括所選擇主要和次要終點的理由并進行論證。1.治療主要療效終點應(yīng)評估 RSV 疾病臨床體征和癥狀的改善。 RSV 疾病的持續(xù)時間通常很短（大多數(shù)兒童不到 2 周），因此需要臨床試驗在合理的時間范圍內(nèi)評估主要臨床終點，而不是使用替代指標。治療 RSV LRTI的主要終點可以是達到具有明顯臨床意義改善的時間。另一個選擇可以是在預(yù)先指定的時間點使用多維量表評估體征和癥狀改善/緩解的程度。 應(yīng)開發(fā)測量體征和癥狀的標準化工具，支持穩(wěn)健并重復(fù)測量 RSV 疾病的體征和癥狀。相關(guān)考慮因素應(yīng)包括呼吸急促、缺氧和胸

33、壁回縮等體征，以及咳嗽、喘息、嗜睡和喂養(yǎng)不良等癥狀。 一些如發(fā)熱、呼吸急促和使用輔助呼吸肌的體征，可能會更快消退，而其他癥狀，如喘息和咳嗽，可能會持續(xù)存在，應(yīng)單獨作為共同主要或次要終點評估。申辦方應(yīng)為擬定的終點和用于體征和癥狀評估的量表提供充分的依據(jù)。可以考慮使用患者報告結(jié)局 (PRO) 工具來評估能可靠地自我報告的成人和兒童的癥狀。對于無法自我報告的患者群體（例如嬰兒、幼兒、認知障礙），觀察者報告結(jié)局 (ObsRO) 工具可能用于評估可觀察到的 RSV 相關(guān)體征、事件和行為。由于目前尚無經(jīng)驗證的 RSV 疾病體征和癥狀評分系統(tǒng)，申辦方應(yīng)提議并提供標準化或經(jīng)過充分研究的體征和癥狀測量工具的理由

34、，并咨詢監(jiān)管機構(gòu)以開發(fā)定義明確且可靠的工具。 主要終點的選定申請人應(yīng)與監(jiān)管機構(gòu)進行充分溝通，可以使用復(fù)合終點或共同終點。未包含在主要終點中的臨床相關(guān)指標應(yīng)作為次要終點和探索性終點，包括： 病毒學(xué)評估、預(yù)防住院、預(yù)防疾病進展、預(yù)防重癥監(jiān)護病房入院、氧療支持的持續(xù)時間、住院持續(xù)時間、需要無創(chuàng)正壓通氣或機械通氣 、癥狀持續(xù)時間（如喘息和咳嗽）等。鑒于患有 RSV 疾病的患者可能因各種原因住院和繼續(xù)住院（例如，呼吸系統(tǒng)受損、無法口服水或營養(yǎng)），對諸如預(yù)防住院或住院時間等終點的解釋可能并不容易。2.預(yù)防在兒科研究中，預(yù)防試驗的主要終點應(yīng)該是實驗室確認的 RSV LRTI 的發(fā)生。過去，預(yù)防RSV相關(guān)住院

35、事件被用于兒科患者的 RSV免疫預(yù)防藥物批準； 然而，由于 RSV 門診管理得到改善，預(yù)防 RSV相關(guān)住院事件作為主要終點的效力已經(jīng)降低。人們對使用RSV預(yù)防藥物來預(yù)防兒童后期的喘息或哮喘非常感興趣。盡管目前預(yù)防藥物的上市批準不需要評估喘息等癥狀的長期結(jié)果，但可以設(shè)計臨床試驗來評估藥物對喘息的影響。預(yù)防哮喘的終點比減少長期喘息更具有臨床意義， 但評估預(yù)防哮喘的研究持續(xù)時間將更長，更難進行。如申請預(yù)防遠期喘息適應(yīng)癥的試驗設(shè)計和終點，申辦方應(yīng)與監(jiān)管機構(gòu)就研究計劃進行討論。在成人試驗中，預(yù)防試驗的可能終點包括預(yù)防所有有癥狀的呼吸道感染、RSV LRTI（肺炎）或 RSV 上呼吸道感染進展為 LRTI

36、。（七）研究程序和評估時間對于治療試驗，在治療開始后應(yīng)盡早開始密集的臨床評估，因為既往健康兒童中，RSV感染典型的自限性過程可能會限制在后期時間點治療效果的檢測能力。 臨床評估應(yīng)每天至少進行 3 次。病毒學(xué)評估應(yīng)按預(yù)先制定的時間采集的樣本由中心實驗室進行，應(yīng)包括定量 RSV RT-PCR 和定量 RSV 培養(yǎng)。 臨床評估可以包括連續(xù)測量呼吸頻率、氧飽和度、呼吸功和通過口服補液維持體液平衡的能力。對于預(yù)防試驗，所有發(fā)生 RSV LRTI（即預(yù)防失?。┑幕颊叨紤?yīng)接受中心實驗室進行的病毒學(xué)評估，以確認 RSV 感染。這些評估應(yīng)包括定量 RSV RT-PCR 和定量 RSV 培養(yǎng)。由于可能合并感染，還

37、應(yīng)進行多種呼吸道病毒的診斷的檢測試驗。臨床試驗方案中應(yīng)提供病毒學(xué)檢測的性能特征和描述。目前，尚無用于定量 RSV RNA 的國際標準。 申辦方應(yīng)在他們的檢測分析中提供包括現(xiàn)有的研究間比較作為參考。治療試驗應(yīng)包括至少 21 天的隨訪，以檢測初始改善后的癥狀復(fù)發(fā)、遲發(fā)性不良事件或耐藥病毒的出現(xiàn)。 預(yù)防試驗的隨訪應(yīng)維持藥物的五個半衰期，以評估遲發(fā)性安全事件。 治療或預(yù)防研究的隨訪時間具體取決于人群（例如，具有長時間病毒排出的免疫功能低下的患者），可能需要更長的時間。（八）統(tǒng)計學(xué)考慮申辦者應(yīng)當提供包括統(tǒng)計分析計劃（SAP）的方案以進行審評。 對于治療試驗，主要療效分析應(yīng)針對在基線經(jīng)實驗室確認的RSV感

38、染人群，雖然有些人群在收集基線數(shù)據(jù)后才得以確認 RSV 感染。鑒于臨床實踐中的治療決定可能會在確診之前做出，安全性數(shù)據(jù)的分析應(yīng)基于所有隨機患者。對于預(yù)防性試驗，主要療效分析應(yīng)包括在試驗期間隨機接受至少一劑指定治療的所有患者。在非劣效試驗中，應(yīng)在研究開始前與監(jiān)管機構(gòu)討論并商定統(tǒng)計假設(shè)的非劣效性界值的選擇。 申辦方應(yīng)根據(jù)陽性對照的定量貢獻的歷史證據(jù)確定可靠的控制處理效果 (M1)。 這一貢獻應(yīng)在評估類似人群的試驗中確定，該試驗的隨訪時間與提議的試驗相似。此外，非劣效性界值應(yīng)小于 M1，以保持與陽性對照相比具有臨床意義的重要效應(yīng)。對于非劣效檢驗，申辦者應(yīng)采用針對多重比較或其他適當測試程序進行調(diào)整的雙

39、邊 95% 置信區(qū)間。 六、其他特殊考慮（一） PK/PD考慮1.PK檢測測量與 RSV 的預(yù)防或治療相關(guān)的生理隔室中藥物暴露的能力取決于給藥途徑和作用機制。 例如，對于通過口服或非腸道途徑遞送的藥物，血漿濃度可能很容易量化，但對于吸入或鼻內(nèi)給藥的藥物，可能不太容易量化。此外，血漿濃度更可能反映預(yù)防性藥物的全身免疫調(diào)節(jié)活性，局部暴露可能與用于治療 RSV 感染的藥物的抗病毒活性更相關(guān)。因此，對于吸入或鼻內(nèi)給藥的藥物，應(yīng)測量呼吸道上皮細胞中的藥物濃度（根據(jù)鼻洗液、痰液和/或支氣管肺泡灌洗液估算），以評估暴露與抗病毒活性的關(guān)系。支氣管肺泡灌洗等侵入性操作應(yīng)可用于成年患者，而在兒科中不宜推薦。無論給

40、藥途徑如何，都應(yīng)收集血漿藥物濃度，因為在安全性評估期間應(yīng)考慮到濃度影響。PK 樣本的收集可能會受到評估中的患者群體（例如兒科患者）的限制； 因此，樣本收集時間表的設(shè)計應(yīng)盡可能地提供信息。2.PD檢測由于對 RSV 疾病的不完全了解，阻礙了針對 RSV 的抗病毒活性選擇穩(wěn)健且可重復(fù)的 PD 標志物。目前，RSV 病毒學(xué)測量和與RSV疾病相關(guān)的臨床癥狀的變化可作為暴露反應(yīng)評估中的評價指標。申辦方應(yīng)根據(jù)生物學(xué)合理性選擇反應(yīng)指標，并應(yīng)描述所選評價指標與主要療效終點之間的關(guān)系。 在方案制定期間，應(yīng)與監(jiān)管機構(gòu)討論并商定選定的指標。 盡管信息有限，鼓勵申辦方將劑量/暴露-反應(yīng)觀察結(jié)果與III期試驗的結(jié)果綜合

41、評判，支持用藥信息。應(yīng)通過暴露-反應(yīng)分析評估與暴露相關(guān)的臨床安全事件的可能性。藥物暴露和毒性之間關(guān)系的表征將有助于描繪藥物可耐受暴露的上限，并估計在預(yù)期暴露范圍內(nèi)發(fā)生不良事件的可能性。3.建模考慮申辦方應(yīng)在臨床開發(fā)過程中盡早探索療效和安全性的暴露-反應(yīng)關(guān)系（例如，在成人II期試驗或之后）。可以使用基于生理的藥代動力學(xué)分析和/或群體 PK/PD 分析。 建模應(yīng)酌情納入非臨床抗病毒活性、動物 PK、安全性和 PD 數(shù)據(jù)，以及成人 I 期和 II 期試驗的數(shù)據(jù)，以及成人和嬰兒之間的生理差異，以確定第一個嬰兒試驗的初始劑量。 隨著更多數(shù)據(jù)的可用，該模型應(yīng)不斷完善。 目前尚不清楚源自成人和非臨床數(shù)據(jù)的模

42、型是否會直接適用于嬰兒數(shù)據(jù)。 但是，該模型應(yīng)該是持續(xù)模型開發(fā)的起點。 申辦方應(yīng)將安慰劑對照組的療效和安全性數(shù)據(jù)納入暴露反應(yīng)模型，以便對研究藥物的安全性和療效進行有臨床意義的解釋。申辦方應(yīng)酌情評估人口統(tǒng)計和基線因素對模型的影響。與其他藥物開發(fā)計劃一樣，了解療效和安全性的暴露-反應(yīng)關(guān)系將有助于在主要患者群體以及可能需要調(diào)整劑量的特定人群中進行劑量選擇。（二）臨床病毒學(xué)注意事項1.用于篩查的RSV診斷分析和事件RSV 感染的診斷應(yīng)由中心實驗室使用對 RSV A 和 RSV B 敏感和特異的檢測確認。某些RSV 抗病毒藥物可能會抑制 RSV 診斷試驗； 例如，某些抗 RSV 單克隆抗體已被證明會與特定

43、診斷檢測中使用的抗體競爭，從而降低檢測靈敏度。 申辦方應(yīng)確定研究藥物對市售診斷測定的敏感性的影響，特別是臨床試驗中使用的那些。這些評估應(yīng)使用與藥物使用一致的藥物濃度進行。2.耐藥性分析患者可能因感染對研究藥物有抗藥性的病毒而無法進行 RSV 預(yù)防或治療。耐藥病毒可以傳播（例如，患者感染了具有影響藥物敏感性的多態(tài)性的病毒）或被選擇（即，在藥物存在下復(fù)制后在患者體內(nèi)選擇耐藥病毒）。應(yīng)對來自治療失敗患者的基線和失敗后分離物進行基因型表征和比較，以確定是否存在耐藥病毒，如果存在，則耐藥病毒是否存在于基線或患者體內(nèi)。如果 RSV 分離株的基因型分析確定出現(xiàn)了一種表達新突變的病毒，則應(yīng)對其進行表型表征。七

44、、參考文獻1.FDA.Respiratory Syncytial Virus Infection: Developing Antiviral Drugs for Prophylaxis and Treatment Guidance for Industry. October 20172.EMA.Guideline on the clinical evaluation of medicinal products indicated for the prophylaxis or treatment of respiratory syncytial virus (RSV) . October 201

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