高尿酸血癥和痛風(fēng)診治新進展

1、關(guān)于高尿酸血癥與痛風(fēng)診治新進展第一張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 尿酸是人體特有的天然水溶性抗氧化物 清除氧自由基及其他活性自由基的作用 比抗壞血酸有更顯著的增強紅細胞膜脂質(zhì)抗氧化 抗細胞溶解和凋亡的作用 延遲免疫淋巴細胞和巨噬細胞凋亡，維護機體免 疫力 心肌梗死、腦卒中時的高尿酸血癥可能是代償性的 血尿酸低于120 umol/L可引起免疫功能低下尿酸的生理作用第二張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月高尿酸與生物進化保持體液的高尿酸水平是生物進化的表現(xiàn) 人類300 umol/L vs 牛 20 umol/L 生物進化到人和猿的階段，尿酸酶基因發(fā)生突變而完全失活，導(dǎo)致血尿酸升高

2、抗氧化：象Vit C樣作為抗氧化劑，減少氧化應(yīng)激的傷害可能是人類比其他哺乳動物長壽的原因之一升血壓：人類從爬行至直立時，血壓升高有利于保證腦部的供血刺激神經(jīng)：尿酸結(jié)構(gòu)與咖啡因和其它神經(jīng)刺激劑相似，一定程度上使人類反應(yīng)更敏捷、智力更高，在生物進化中使人類更具有生存優(yōu)勢第三張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月高尿酸血癥（HUA）的定義正常血尿酸濃度 男性 150-350 umolL 女性 100-300 umolL高尿酸血癥 男性：416mol/L (7.0mg/dl) 女性：357mol/L(6.0mg/dl)飽和濃度第四張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月痛風(fēng)(GOUT)的概念嘌呤

3、代謝紊亂及（或）尿酸排泄障礙導(dǎo)致的血尿酸升高所引起的一組綜合征無癥狀高尿酸血癥、關(guān)節(jié)炎（急性或慢性）、痛風(fēng)石沉積（結(jié)締組織、腎臟） 、腎病（急性或慢性）第五張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第六張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第七張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月痛風(fēng)的來歷 中古醫(yī)學(xué)：Gutta是腳痛的同義語 公元前四世紀到十八世紀末：本病發(fā)生于性成熟的男人，飲食和性生活過度引起發(fā)作第八張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第九張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月古代帝王將相病-現(xiàn)代富貴病18世紀：顯微鏡證實尿酸結(jié)石和痛風(fēng)結(jié)節(jié)歐洲、北美常見病二戰(zhàn)后日本、臺灣

4、我國痛風(fēng)患病率70年代以前較少見80年代逐年上升90年代直線上升第十張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月流行病學(xué)近100年來，尿酸水平和高尿酸血癥患病率的變化與高血壓、肥胖、糖尿病和腎臟疾病有相似的流行趨勢據(jù)估算，目前我國約有HUA者1.2億（約占總?cè)丝诘?0%）、歐美高尿酸血癥患病率為21880和90年代我國部分地區(qū)HUA的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，10年期間我國HUA的患病率增加近10倍，血尿酸水平也逐漸升高 5%-12%的高尿酸血癥患者會發(fā)展為痛風(fēng)高發(fā)年齡男性50-59歲，高峰年齡在50歲左右；女性多發(fā)生在絕經(jīng)后；男性比女性多5-10倍第十一張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月高尿酸

5、血癥患病率變化趨勢 （患病率%）方圻等：中華內(nèi)科雜志 22：434 杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 1998；2（2）第十二張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 外源性：富含嘌呤或核蛋白的食物 內(nèi)源性：氨基酸、核苷酸等代謝產(chǎn)物尿酸的來源-嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物第十三張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月尿酸的代謝外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內(nèi)源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腸內(nèi)分解200mg/日進入尿酸池60%參與代謝（每天排泄約5001000mg)2/31/3凡是影響血尿酸生成和或排泄的因素均可以導(dǎo)致血尿酸水平增加第十四張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于202

6、2年6月高尿酸血癥的病因及發(fā)病機制原發(fā)性高尿酸血癥10%生成過多90%排泄減少原發(fā)性高尿酸血癥10%生成過多90%排泄減少高尿酸血癥繼發(fā)性高尿酸血癥嘌呤合成增多核酸轉(zhuǎn)換增加腎臟排泄減少原發(fā)性高尿酸血癥10%生成過多90%排泄減少第十五張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月原發(fā)性尿酸生成過多的原因大部分為多基因遺傳突變導(dǎo)致酶及代謝缺陷磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶亢進 X伴性染色體遺傳次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺乏 X伴性染 色體遺傳N5,N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR) 基因C677T 突變3腎上腺素能受體基因Trp64Arg 突變 第十六張，PPT共七十四頁

7、，創(chuàng)作于2022年6月原發(fā)性尿酸排泄減少的原因腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運體系功能異常家族幼年性高尿酸血癥腎病(familial juvenile hyperuricemic nephropathy , FJHN) 常染色體顯性遺傳, 幼年就出現(xiàn)高尿酸血癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、由于間質(zhì)纖維化導(dǎo)致慢性腎功能衰竭等。編碼尿調(diào)節(jié)素的基因突變可能導(dǎo)致FJHN。第十七張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月生成過多 細胞過量破壞：溶血、燒傷、外傷、放化療、過量運動 細胞過度增殖：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、紅細胞增多癥 外源性：高嘌呤飲食 過量飲酒排泄減少 腎清除減少：腎衰竭、酮癥酸中毒、妊高癥、藥物、毒素 細胞外液減少：脫

8、水、尿崩癥繼發(fā)性尿酸過多的原因第十八張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月痛風(fēng)的發(fā)病機制血尿酸急劇波動血尿酸突然：尿酸結(jié)晶在滑液中沉淀尿酸鹽；血尿酸突然：痛風(fēng)石溶解，釋放出不溶性針狀結(jié)晶。尿酸鹽結(jié)晶趨化白細胞，吞噬后釋放炎性因子和水解酶炎癥急性發(fā)作。第十九張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞質(zhì)中的蛋白復(fù)合體功能：轉(zhuǎn)化細胞因子前體為活性的細胞因子（IL-1b，IL-18）目前4種：NLRP1、NLRP3、AIM2和IPAF炎癥小體（inflammasome）第二十張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月痛風(fēng)發(fā)作的誘因飲食習(xí)慣：飲食無度、饑餓、酗酒和高嘌呤飲食等勞累、創(chuàng)傷與手術(shù)等藥

9、物：噻嗪類利尿劑、糖皮質(zhì)激素、維生素B12、環(huán)孢菌素A、胰島素、青霉素、抗癆藥等第二十一張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 血尿酸水平 痛風(fēng)發(fā)病率 9.0mg/dl 8.0 % 7.08.9mg/dl 0.5 % 420umol/l滑液、吞噬細胞內(nèi)、痛風(fēng)結(jié)節(jié)抽吸物：尿酸鹽結(jié)晶陽性第二十六張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月X線檢查軟組織腫脹關(guān)節(jié)軟骨緣破壞骨質(zhì)鑿蝕樣缺損骨髓內(nèi)痛風(fēng)石沉積第二十七張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十八張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十九張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第

10、三十一張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十二張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月痛風(fēng)的ACR診斷標準具備以下三項中一項者可以確診關(guān)節(jié)液有特異性尿酸鹽結(jié)晶痛風(fēng)石中有尿酸鹽結(jié)晶下述12項臨床、實驗室、X線表現(xiàn)中的6項Wallace Sletal.Arthritis Rheuma,1977,20:895-900第三十三張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床、實驗室、X線表現(xiàn)指標1次以上急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作炎癥表現(xiàn)在1日內(nèi)達高峰單關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)發(fā)紅第一跖趾關(guān)節(jié)腫痛累及第一跖趾關(guān)節(jié)的單側(cè)發(fā)作單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累可疑痛風(fēng)石高尿酸血癥X線，關(guān)節(jié)內(nèi)不對稱性腫脹X線，骨皮質(zhì)下囊變不伴骨糜爛關(guān)節(jié)液無菌

11、生長第三十四張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月痛風(fēng)診斷的少見問題多關(guān)節(jié)、癥狀輕、較慢性的痛風(fēng)關(guān)節(jié)內(nèi)找到晶體，但無痛風(fēng)急性發(fā)作痛風(fēng)石，但無急性痛風(fēng)史（老年女性，尤其服用利尿劑或NSAIDs者）第三十五張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月治療的目標控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作糾正高尿酸血癥防治慢性并發(fā)癥第三十六張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月目標治療（T2T）：血尿酸6mg/dl 消除體內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶 縮小甚至化解痛風(fēng)石 減少甚至終止痛風(fēng)發(fā)作 防止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變第三十七張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月十年隨訪：第三十八張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6

12、月 秋水仙堿 NSAIDs 皮質(zhì)激素 IL-1拮抗劑（二線用藥）痛風(fēng)的急性期治療第三十九張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月秋水仙堿初始一次劑量1.2 mg （1.0mg） 1小時后單次附加0.6mg（0.5mg）12小時后繼續(xù)使用（最大0.5mg，每日1-2次）療程7-10天第四十張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素可采用口服、肌注、靜脈或關(guān)節(jié)內(nèi)注射口服潑尼松開始0.5mg/kg，用5-10天，停藥或：開始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天內(nèi)逐漸減量并停藥第四十一張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月初始治療無效：當初始單藥無效（即治療24小時內(nèi)疼痛改善20

13、%，或者治療24小時后疼痛改善50%）換用另外一種藥物，或采用聯(lián)合治療仍然無效者，可用IL-1拮抗劑第四十二張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十三張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月達標后減少急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作第四十四張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月在有效的預(yù)防治療下，急性期即可開始降尿酸治療降尿酸治療應(yīng)該是終生的，間歇治療或停止治療會導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作第四十五張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 糾正高尿酸血癥減少尿酸生成促進尿酸排泄 第四十六張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物（氧嘌呤醇）次黃嘌呤黃嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黃嘌呤氧化酶抑制

14、減少生成藥物別嘌呤醇用量用法：成人常用劑量每日200300mg，分23次服作用機制第四十七張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月副作用較多見 - 過敏性皮炎，重者發(fā)生剝脫性皮炎， - 肝功能損害，急性肝細胞壞死 - 上消化道出血 - 骨髓抑制：粒細胞減少、血小板降低 - 與硫嘌呤、硫唑嘌呤合用，可致抗癌藥濃度升高服用期間定期查肝功能、血常規(guī)，如有變化應(yīng)立即停藥別嘌呤醇副作用（一）第四十八張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月與氨芐青霉素合用皮疹發(fā)生率明顯增高，如出現(xiàn)皮疹等過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥長期使用會引起黃嘌呤腎病或結(jié)石形成明顯增加6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤及環(huán)磷酰胺等細胞抑制劑的毒性別嘌

15、呤醇副作用（二）第四十九張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月多在治療初期發(fā)生過敏體質(zhì)者多黃種人：HLA-B5801合用利尿劑別嘌醇在降血尿酸治療中的局限：超敏反應(yīng)第五十張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月別嘌醇引起的皮疹上海華山醫(yī)院提供照片第五十一張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月輕者固定性紅斑型麻疹樣紅斑型蕁麻疹型玫瑰糠疹型別嘌醇引起的皮疹上海華山醫(yī)院提供照片第五十二張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月重者重癥多形紅斑型（SJS）大皰性表皮壞死松解型（TEN）剝脫性皮炎型 別嘌醇引起的皮疹上海華山醫(yī)院提供照片第五十三張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月促尿酸排

16、泄的藥物 包括苯溴馬隆、丙磺舒、磺吡酮等。代表藥物為苯溴馬隆。 丙磺舒、磺吡酮只能用于腎功能正常的HUA患者，且對肝臟損害較多見（已很少用）苯溴馬隆可用于治療有輕中度腎功能不全的高尿酸血癥患者第五十四張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月苯溴馬隆的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：輕微，偶有腹瀉、胃腸不適、皮疹、粒細胞減少禁忌癥及注意事項 不宜用于嚴重腎功能損害患者(GFR6mg/dl 時，增加到80 mg /日輕、中度的腎功受損,不需要減量注意檢測肝毒性第五十七張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十八張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十九張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022

17、年6月指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇非布司他，也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有不同于別嘌醇的作用機制，對于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來說，劑量不需改變非布司他40 mg對 80 mg 和120 mg 均有療效2011年修訂的EULAR指南建議：2011 recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia. postgraduated medicine. 2011;11,supp II(123): 3-36第六十張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2012 ACR痛風(fēng)診療指南推薦黃嘌呤氧化

18、酶抑制劑別嘌醇或非布司他為治療痛風(fēng)高尿酸血癥的一線藥物第六十一張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月非布司他片治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的有效性及安全性臨床試驗試驗?zāi)康姆遣妓舅麑ν达L(fēng)高尿酸血癥患者的有效性及安全性試驗設(shè)計本試驗采用以別嘌醇為陽性對照進行的為多中心、隨機、雙盲三模擬、平行對照28周的研究方法入組509例，其中別嘌醇片組169例，非布司他片40mg組170例，非布司他片80mg組170例A組：別嘌醇片組 B組：非布司他片40mg組 C組： 非布司他片80mg組試驗單位 北京協(xié)和醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 濟南軍區(qū)總醫(yī)院 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 陜西省人民醫(yī)院

19、 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河北省人民醫(yī)院 等第六十二張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月一般資料病例入組情況 本次臨床研究在全國17個中心開展，試驗計劃入組522例，實際入組522例，其中別嘌醇片組174例，非布司他片40mg組174例，非布司他片80mg組174例。病例分布病例數(shù)A組 B組 C組合計總隨機化的病例數(shù)174174174522使用藥物的病例數(shù)174174174522未使用藥物的病例數(shù)0000完成試驗的病例數(shù)156151152459未完成試驗的病例數(shù)18232263受試者主動要求退出試驗810725失訪38617由于不良事件

20、退出51410患者自認為療效不佳0033違背試驗方案（依從性差）2428第六十三張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月入選及排除標準入選標準：1.年齡1865周歲，性別不限。2.臨床確診為慢性痛風(fēng)的患者，包括痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)石，且血清尿酸（sUA）水平480 mol/L（8.0 mg/dl），病程3個月或入選前如使用別嘌醇或其他降低血清尿酸藥品包括丙磺舒片、苯溴馬隆片等，應(yīng)停藥十天后復(fù)查血清尿酸值，符合上述標準者方可入組。3.知情并自愿參加該項研究，由其本人或法定監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標準：1.急性痛風(fēng)發(fā)作患者；2.血清肌酐水平1.5倍正常值上限或肌酐清除率50 ml/min/1.7

21、3 m2，肝功能（ALT 、AST）1.5倍正常值上限；3.合并應(yīng)用茶堿類藥物及其它降低尿酸鹽藥物：咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤、含阿司匹林（300 mg/d）等其它水楊酸鹽類藥物，試驗前3月內(nèi)行口服避孕藥或激素替代治療（強的松用量10 mg/d）；4.合并黃嘌呤代謝異常；5.嚴重的心腦血管疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、神經(jīng)精神心理疾??；6.有酒精或藥物濫用史；7.任何在試驗過程中需接受未經(jīng)批準藥物進行治療者；8.過敏體質(zhì)者，對試驗藥物（非布司他、別嘌醇片）有過敏史或禁忌癥者；9.妊娠期、哺乳期婦女，育齡期婦女未采取有效避孕措施者，或計劃于試驗期間受孕者，試驗前尿HCG檢查結(jié)果陽性者。10.入組前3個月內(nèi)

22、參加過其它藥物的臨床試驗。第六十四張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月三組病例一般資料比較指標A 組（169 ） B組（170 ）C組（170 ）組間比較性 別男165(97.63%)164(96.47%)166(97.65%)0.8376女4(2.37%)6(3.53%)4(2.35%)年齡(歲)MeanSD47.9211.0148.6811.2145.8910.96F=2.87 ，P=0.0574 Min-Max19-6818-6520-65病程(月)MQ36.0100.048.084.036.072.0H=0.1985，P=0.9055Min-Max3.0-348.03.0-360

23、.03.0-360.0本次治療期間有無痛風(fēng)發(fā)作無164(97.04%)161(94.71%)162(95.29%)0.6273有5(2.96%)9(5.29%)8(4.71%)發(fā)作次數(shù)0164161162H=1.2585 ，P=0.53301566202140107001痛風(fēng)石無150(88.76%)145(85.29%)145(85.29%)0.5844有19(11.24%)25(14.71%)25(14.71%)合并基礎(chǔ)疾病無109(64.50%)122(71.76%)115(67.65%)0.3606有60(35.50%)48(28.24%)55(32.35%)過敏史無158(93.49

24、%)164(96.47%)164(96.47%)0.3390有11(6.51%)6(3.53%)6(3.53%)試驗前是否服用別嘌醇或其他降低血清尿酸藥品否162(95.86%)156(91.76%)159(93.53%)0.3169是7(4.14%)14(8.24%)11(6.47%)第六十五張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月P=0.0087P0.0001連續(xù)三個月尿酸6mg/dl的病人百分比，非布司他40mg與80mg療效均優(yōu)于別嘌醇300mg(100mg.tid) （FAS）第六十六張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月P=0.0043P0.0001連續(xù)三個月尿酸6mg/dl的病人百分比，非布司他40mg與80mg療效均優(yōu)于別嘌醇300mg （PPS）第六十七張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月三組病人治療期間痛風(fēng)發(fā)作情況的比較無差異第六十八張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月三組病人治療前后痛風(fēng)石數(shù)量的比較無差異第六十九張，PPT共七十四頁，創(chuàng)作于2022年6月安全性評價 不良事件發(fā)生