遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)講義第39章 β-內(nèi)酰胺類抗生素

1、PAGE PAGE 13第39章 -內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺類抗生素是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素。包括青霉素、頭孢菌素、非典型-內(nèi)酰胺類和-內(nèi)酰胺酶抑制劑等。該類抗生素抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、毒性低，臨床使用時(shí)療效高、適應(yīng)癥廣，且品種多，故頗受重視。分類、抗菌作用和耐藥機(jī)制一、-內(nèi)酰胺類抗生素分類（一）青霉素類按抗菌譜和耐藥性分為5類窄譜青霉素類 以注射用青霉素G和口服用青霉素V為代表耐酶青霉素類 以注射用甲氧西林和科普副、注射用氯唑西林、氟氯西林為代表。廣譜青霉素類 以注射、口服氨芐西林和口服用阿莫西林為代表?？广~綠假單胞菌廣譜青霉素類 以注射用羧芐西林、哌拉西林為代表。革蘭陰性菌青

2、霉素類 以注射用美西林和口服用匹美西林為代表。（二）頭孢菌素類 按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為一、二、三、四代。1第一代頭孢菌素 以注射、口服用頭孢拉定和口服用頭孢氨芐為代表。2第二代頭孢菌素 以注射用頭孢呋辛和口服用頭孢克洛為代表。3第三代頭孢菌素 以注射用頭孢哌酮、頭孢噻肟和口服用頭孢克肟為代表。4第四代頭孢菌素 以注射用頭孢匹羅為代表。（三）其他-內(nèi)酰胺類 包括碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類。（四）-內(nèi)酰胺酶抑制藥 包括棒酸和舒巴坦類。（五）-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑。二、抗菌作用機(jī)制-內(nèi)酰胺類抗生素的作用主要是作用于青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，菌體

3、失去滲透屏障而膨脹、裂解，同時(shí)借助細(xì)菌 的自溶酶溶解而產(chǎn)生抗菌作用。哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，所以，-內(nèi)酰胺類抗生素對人和動(dòng)物的毒性很小。因-內(nèi)酰胺類抗生素對已合成的細(xì)胞壁 無影響，故對繁殖期的細(xì)菌的作用比靜止期強(qiáng)。三、耐藥機(jī)制細(xì)菌對-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生的耐藥機(jī)制有：產(chǎn)生水解酶與藥物結(jié)合改變PBPs改變菌膜通透性增加藥物外排在細(xì)菌的胞漿膜上存在主動(dòng)外排系統(tǒng)，是一組跨膜蛋白，有三部分組成：轉(zhuǎn)運(yùn)子 負(fù)責(zé)將藥物泵出外膜蛋白 藥物泵出的通道附加蛋白 負(fù)責(zé)將藥物由轉(zhuǎn)運(yùn)子傳遞至外膜通道。缺乏自溶酶 當(dāng)-內(nèi)酰胺類抗生素的殺菌作用下降或僅有抑菌作用時(shí)，原因之一是細(xì)菌缺少了自溶酶。如金黃色葡萄球菌的耐藥。 青霉

4、素類一、窄譜青霉素類青霉素G來源及化學(xué)青霉素G （芐青霉素）的側(cè)鏈為芐基，是青霉菌培養(yǎng)液中提取的5種青霉素（X，F(xiàn)，G，K，雙H）之一，因 其化學(xué)性質(zhì)相對穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，毒性低，價(jià)格廉等，故常用。青霉素為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。其干燥粉末在室溫中保存數(shù)年仍有抗菌活性。但溶于水后極不穩(wěn)定，易被酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子分解破壞，且不耐熱，在室溫中放置24小時(shí)大部分講解失效，還可生成具有抗原性的降解產(chǎn)物，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。本藥劑量用國際單位U表示，理論效價(jià)為青霉素G鈉1670U=1mg，青霉素G鉀1598U=1mg。其他青霉素均以mg為劑量單位。 體內(nèi)過程青霉素G口服易被胃酸及消化酶破

5、壞，吸收少且不規(guī)則，故不宜口服。通常作肌肉注射，吸收迅速且完全。注射后TPEAK約0.5-1.0小時(shí)。青霉素G鈉鹽或鉀鹽水溶液為短效制劑，為延長青霉素G的作用時(shí)間，可采用難溶混懸劑普魯卡因青霉素芐星青霉素，肌肉注射后在注射部位緩慢溶解吸收。抗菌作用青霉素G的抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖期低濃度抑菌，較高濃度可殺菌。對下列細(xì)菌有高度抗菌活性：大多數(shù)G+球菌 如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不耐藥的金葡菌和表皮葡萄球菌等；G+桿菌 如白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、乳酸桿菌等；G-球菌 如腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌等；少數(shù)G-桿菌 如流感桿菌、百日咳鮑特菌等；螺旋體、放

6、線桿菌， 如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體、牛放線桿菌等。對大多數(shù)G-桿菌作用較弱，對腸球菌不敏感，對真菌、原蟲、立克次體、病毒等無作用。金葡菌、淋球菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌等對本藥極易產(chǎn)生耐藥性。臨床應(yīng)用本藥肌內(nèi)注射或靜脈滴注為治療敏感的G+球菌和桿菌、G-球菌及螺旋體所致感染的首選藥。如1溶血性鏈球菌引起的蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等；2肺炎球菌引起大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等；3草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎，需大劑量靜滴才有效；4淋球菌引起的生殖道淋?。?敏感的金葡菌引起的癤、敗血癥等；6腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎；7也可用于放線桿菌病、鉤端螺旋體病

7、、梅毒、回歸熱的治療。還可用于白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽和流產(chǎn)后產(chǎn)氣莢膜梭菌所致的敗血癥的治療。不良反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)主要的防止措施：仔細(xì)詢問病史，對青霉素過敏者禁用；避免濫用和局部用藥；避免在饑餓時(shí)注射青霉素；不在沒有急救藥物（如腎上腺素）和搶救設(shè)備的條件下使用；初次使用、間隔3天以上或換批號者必須做皮膚過敏實(shí)驗(yàn)，反應(yīng)陽性者禁用；注射液需臨用現(xiàn)配；病人每次用藥后需觀察30分鐘，無反應(yīng)者方可離區(qū)；一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5-1.0mg，嚴(yán)重者應(yīng)稀釋后緩慢靜注或滴注，必要時(shí)加入糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥。同時(shí)采用其他急救措施。赫氏反應(yīng)其它不良反應(yīng)藥物相互作用丙磺舒、乙酰水楊酸、吲

8、哚美辛、保泰松、可競爭性抑制-內(nèi)酰胺類抗生素從腎小管的分泌，使之排泄減慢，血藥濃度增高，可增強(qiáng)-內(nèi)酰胺類抗生素的作用，并延長作用時(shí)間。與氨基糖苷類抗生素合用有協(xié)同作用，抗菌譜擴(kuò)大，抗菌機(jī)制不同而致抗菌活性加強(qiáng)。但不能混合靜注，以防相互作用導(dǎo)致、藥效降低?；前奉?、紅霉素類、四環(huán)素類等抑菌藥與-內(nèi)酰胺類抗生素合用時(shí)可產(chǎn)生拮抗作用，因-內(nèi)酰胺類抗生素是繁殖期殺菌藥，抑菌藥是細(xì)菌繁殖阻抑，-內(nèi)酰胺類抗生素的殺菌作用明顯受到抑制。-內(nèi)酰胺類抗生素不能與重金屬，尤其是銅、鋅、汞配伍，以免影響其活性。-內(nèi)酰胺類抗生素不可與頭孢噻吩、林可霉素、四環(huán)素、萬古霉素、紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英

9、鈉、異丙嗪、維生素B族、維生素C等混合后靜脈給藥，否則易引起溶液渾濁。氨基酸營養(yǎng)液可增強(qiáng)-內(nèi)酰胺類抗生素的抗原性，屬配伍禁忌。青霉素V青霉素V（苯氧青霉素）為廣泛事業(yè)的口服青霉素類藥，抗菌譜和抗菌活性同青霉素G 。最大的特點(diǎn)為耐酸，口服吸收好。主要用于輕度敏感菌感染，恢復(fù)期的鞏固治療和防止感染復(fù)發(fā)的預(yù)防用藥。其他口服的青霉素有：非奈西林（苯乙氧青霉素）海巴明青霉素丙匹西林（苯氧丙青霉素）等。二、耐酶青霉素類本類藥物的抗菌譜同青霉素，但抗菌活性較低，不及青霉素。甲氧西林（青霉素）是第一個(gè)耐酶青霉素，對大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶具有高度親和力。本品不耐酸，只能肌內(nèi)或靜脈注射給藥。臨床主要用于耐藥菌株感染治療

10、。供注射和口服的有：苯唑西林（新青霉素），萘呋西林（新青霉素），氯唑西林，雙氯西林與氟氯西林等，它們共同的特點(diǎn)是耐酸、耐酶，但抗菌作用不及青霉素。主要用于耐青霉素G的金葡菌感染，其中以雙氯西林和氟氯西林作用較強(qiáng)。主要以原形從腎臟排泄，排泄速度較青霉素G慢，有效血藥濃度的維持時(shí)間較長。不良反應(yīng)少，除與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)外，少數(shù)患者口服后可出現(xiàn)噯氣、惡心、腹脹、腹痛、口干等胃腸道反應(yīng)。 三、廣譜青霉素類本類藥的共同特點(diǎn)是耐酸、可口服，對G+和G-都有殺菌作用，療效與青霉素G 相當(dāng)，但因不耐酸而對耐藥金葡菌感染無效。對G-桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用，如對傷寒沙門菌、副傷寒沙門菌、百日咳鮑特菌、大腸埃希

11、菌、痢疾志賀菌等均有較強(qiáng)的抗菌作用，對銅綠假單胞菌無效，對球菌、G+桿菌、螺旋體的抗菌作用不及青霉素G，但對糞鏈球菌作用優(yōu)于青霉素G。臨床用于治療敏感菌所致的呼吸道感染、傷寒、副傷寒、尿路感染、胃腸道感染、軟組織感染、腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎等，嚴(yán)重病例應(yīng)于氨基糖苷類抗生素合用。本品可與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)。可引起胃腸道反應(yīng)、二重感染等。四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉類該類藥物皆為廣譜抗生素，特別是對銅綠假單胞菌有強(qiáng)大作用。羧芐西林不耐酸，進(jìn)能注射給藥。腦脊液濃度尚不足以治療銅綠假單胞菌引起的腦膜炎?？咕V與氨芐西林相似，特點(diǎn)是對G-桿菌作用強(qiáng)，尤其是對銅綠假單胞菌有特效，且不受病灶膿液的影響。

12、對耐氨芐西林的大腸埃希菌仍有效。常用于治療繼發(fā)銅綠假單胞菌感染。對G+菌作用與氨芐西林相似，但抗菌活性稍弱。不耐酶，對產(chǎn)青霉素酶的金葡菌無效。也可用于治療銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌引起的尿路感染。常與慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用，有協(xié)同作用。但不能將二者置于同一容器中，以防止相互作用導(dǎo)致藥效降低。與青霉素G 有交叉過敏反應(yīng)，大劑量注射時(shí)應(yīng)注意防止電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)毒性及出血。哌拉西林（氧哌嗪青霉素） 該藥采用肌內(nèi)注射和靜脈給藥，血漿蛋白結(jié)合率低（17%-22%）。腦中藥物濃度高。半衰期為1小時(shí)。對G-桿菌，包括銅綠假單胞菌，有很強(qiáng)的抗菌作用，較氨芐西林和羧芐西林強(qiáng)。脆弱桿菌和多種厭氧菌對本品敏感

13、。對 菌的作用與氨芐西林相似，不耐酶，對產(chǎn)青霉素酶的 金葡菌無效。主要用于治療銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌、傷寒沙門菌等所致的 呼吸道、泌尿道、膽道感染和敗血癥。該藥可出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢等反應(yīng)，約3%的病人可發(fā)生以腹瀉為主的胃腸道反應(yīng)。本類藥物供注射用的還有：磺芐西林、呋芐西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林等。供口服的藥物主要為羧芐西林的酯化物，在體內(nèi)水解出羧芐西林而發(fā)揮作用，如卡茚西林和卡非西林。五、抗革蘭陰性桿菌青霉素類 本類藥供注射的包括美西林和替莫西林，供口服用的有匹美西林。本類藥對G-桿菌作用強(qiáng)，但對銅綠假單胞菌無效，對菌作用弱。匹美西林在體內(nèi)水解為美西

14、林 而發(fā)揮作用。美西林和匹美西林僅對部分腸道G-桿菌有效，替莫西林對大部分G-桿菌有效?？咕形皇荘BP2，被藥物結(jié)合后細(xì)菌變?yōu)閳A形，代謝受到抑制，但細(xì)菌并不死亡。本類要為抑菌藥，若與作用于其他PBPS的抗菌藥合用可提高療效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)和一般過敏反應(yīng)。頭孢菌素類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、對-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定以及過敏反應(yīng)少等特點(diǎn)。第一代頭孢菌素 注射用有頭孢噻肟（先鋒霉素1）、頭孢唑林（先鋒霉素V）、頭孢乙氰（先鋒霉素）、頭孢匹林（先鋒霉素）、頭孢硫咪（先鋒霉素18）、頭孢西酮等。 口服用有頭孢氨芐、頭孢羥氨芐等。 供注射和口服的有頭孢拉啶（先鋒霉素）。 第二代頭孢菌素 供注射的

15、有頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特等。 供口服用的有頭孢呋辛酯和頭孢克洛等。 第三代頭孢菌素 供注釋用的有頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢地秦、頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶等。供口服的有頭孢克肟、頭孢特尼酯、頭孢他美酯、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟酯等。 第四代頭孢菌素 供注射用的頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定等。體內(nèi)過程凡能口服的頭孢菌素類各藥均能耐酸，胃腸吸收好，其他均需注射給藥。藥理作用及臨床應(yīng)用 頭孢菌素為殺菌藥，抗菌原理與青霉素相同，能與細(xì)菌 細(xì)胞壁上的PBPS結(jié)合，妨礙粘肽的形成，抑制細(xì)胞壁合成。細(xì)菌對頭孢菌素可產(chǎn)生耐藥性，并與青霉素有部分交叉耐

16、藥。 第一代頭孢菌素對G=菌抗菌作用較二、三代強(qiáng)，但對G-菌的作用差。可被細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶所破壞。主要用于治療敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮膚及軟組織感染。 第二代頭孢菌素 對G+菌的作用略遜于第一代，對G-菌有明顯作用，對厭氧菌有一定作用，但對銅綠假單胞菌無效。對多種-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定?？捎糜谥委熋舾熊娝路窝住⒛懙栏腥?、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染。 第三代頭孢菌素 對G+菌的作用補(bǔ)給第一、二代，對G-菌包括腸桿菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌有較強(qiáng)的作用。對-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性?？捎糜谖＜吧臄⊙Y、腦膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路嚴(yán)重感染的治療，能有效控制嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染。第四

17、代頭孢菌素 對G+菌、G-菌均有高效，對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，可用于治療第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。不良反應(yīng)過敏反應(yīng)，多為皮疹，蕁麻疹等，過敏性休克罕見，但與青霉素類有交叉過敏現(xiàn)象。口服給藥可發(fā)生胃腸道反應(yīng)。靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎。藥物相互作用頭孢菌素類與其他有腎毒性的藥物和約可加重腎損害，如氨基糖苷類、強(qiáng)效利尿藥。與乙醇同時(shí)應(yīng)用可產(chǎn)生“醉酒樣”反應(yīng)，故本類藥物在治療期間或停藥3天內(nèi)應(yīng)忌酒。頭孢菌素類藥物總結(jié)：殺菌機(jī)制類似青霉素，抗峻譜類似廣譜抗生素；對G+菌（包括耐藥金葡峻）：第一代第二代第三代第四代;對各種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性: 第四代第三代第二代第一代;對G-菌: 第四代第三代第二代第一代;腎毒性: 第一代第二代第三代第四代;分布廣泛,腦中還可達(dá)MHC以上;與青霉素有交叉過敏反應(yīng);價(jià)錢較青霉素昂貴.其他-內(nèi)酰胺類抗生素 本類包