中國(guó)瓣膜行業(yè)幾點(diǎn)發(fā)展趨勢(shì)的探

1、目 錄TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _TOC_250024 一、我國(guó)心臟瓣膜行業(yè)現(xiàn)狀：治療需求大，處于快速發(fā)展基點(diǎn) 5 HYPERLINK l _TOC_250023 我國(guó)心臟瓣膜行業(yè)特點(diǎn) 6 HYPERLINK l _TOC_250022 特點(diǎn) 1：患者群體很大，且大多數(shù)治療需求沒(méi)有被滿(mǎn)足 6 HYPERLINK l _TOC_250021 特點(diǎn) 2：手術(shù)主要集中在大醫(yī)院 8 HYPERLINK l _TOC_250020 特點(diǎn) 3：中國(guó)患者患病結(jié)構(gòu)特殊，過(guò)去風(fēng)心病患者較多 9 HYPERLINK l _TOC_250019 行業(yè)處于發(fā)展基點(diǎn)，資本介入黃金賽道亟待開(kāi)

2、啟 10 HYPERLINK l _TOC_250018 二、我國(guó)瓣膜行業(yè)幾點(diǎn)發(fā)展趨勢(shì)的探討 12 HYPERLINK l _TOC_250017 趨勢(shì) 1：國(guó)內(nèi)處于生物瓣替代機(jī)械瓣的趨勢(shì)中，生物瓣快速放量 12 HYPERLINK l _TOC_250016 趨勢(shì) 2：外科生物瓣將逐漸進(jìn)口替代 16 HYPERLINK l _TOC_250015 趨勢(shì) 3：外科瓣 or 介入瓣？臨床需求決定兩者有望長(zhǎng)期共存 17 HYPERLINK l _TOC_250014 現(xiàn)有的 TAVR，并不能滿(mǎn)足臨床上大部分患者的需求 17 HYPERLINK l _TOC_250013 國(guó)內(nèi)大多數(shù)患者為多瓣膜病變

3、，這類(lèi)患者仍然需要手術(shù)的治療 18 HYPERLINK l _TOC_250012 目前國(guó)內(nèi) TAVR 沒(méi)有進(jìn)入醫(yī)保，大范圍推廣仍存在壓力 19 HYPERLINK l _TOC_250011 趨勢(shì) 4：在介入瓣領(lǐng)域，球擴(kuò)瓣可能更具優(yōu)勢(shì) 20 HYPERLINK l _TOC_250010 趨勢(shì) 5：長(zhǎng)期看生物瓣的耐久度至關(guān)重要 22 HYPERLINK l _TOC_250009 耐久的抗鈣化技術(shù)，推動(dòng)愛(ài)德華成為全球瓣膜龍頭 24 HYPERLINK l _TOC_250008 牛心包材料在耐久上具有較大的優(yōu)勢(shì) 27 HYPERLINK l _TOC_250007 國(guó)內(nèi)有些企業(yè)已經(jīng)逐漸證明了

4、其耐久度的水平 28 HYPERLINK l _TOC_250006 三、 相關(guān)標(biāo)的 29 HYPERLINK l _TOC_250005 佰仁醫(yī)療 29 HYPERLINK l _TOC_250004 啟明醫(yī)療 30 HYPERLINK l _TOC_250003 心通醫(yī)療 32 HYPERLINK l _TOC_250002 沛嘉醫(yī)療 33 HYPERLINK l _TOC_250001 藍(lán)帆醫(yī)療 35 HYPERLINK l _TOC_250000 風(fēng)險(xiǎn)提示 35圖表目錄圖 1：正常和病變的心臟瓣膜示意圖 5圖 2：各疾病生存率對(duì)比 6圖 3：中國(guó)心臟瓣膜疾病患者人數(shù) 6圖 4：歷年老齡

5、化人口數(shù)及占比 7圖 5：心臟瓣膜疾病不同年齡段發(fā)病率 7圖 6：2017 年我國(guó)心血管疾病分類(lèi)手術(shù)比例情況 7圖 7：2018 年美國(guó)心臟瓣膜換瓣情況和推測(cè)的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)空間 8圖 8：心臟瓣膜微創(chuàng)和介入手術(shù)的治療圖解 8圖 9：2019 年心外科手術(shù)量排名前十的醫(yī)院 9圖 10：2019 年全國(guó)心外科手術(shù)量在三大類(lèi)醫(yī)院的分布 9圖 11：2016 年中國(guó)常見(jiàn)心臟瓣膜病病因分布 10圖 12：人工心臟瓣膜產(chǎn)品的分類(lèi)情況 13圖 13：2012 年及 2017 年歐洲主動(dòng)脈瓣置換手術(shù)使用量的情況 14圖 14：目前國(guó)內(nèi)機(jī)械瓣與生物瓣使用量占比情況 15圖 15：阜外醫(yī)院歷年收治心臟瓣膜病病因構(gòu)成

6、15圖 16：中國(guó)瓣膜手術(shù)患者的年齡發(fā)展趨勢(shì) 16圖 17：目前國(guó)內(nèi)外科生物瓣的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局 16圖 18：老年瓣膜性心臟病發(fā)病率 18圖 19：2015-2019 美國(guó)愛(ài)德華心臟瓣膜介入手術(shù)和外科手術(shù)凈銷(xiāo)售額（百萬(wàn)美元） 20圖 20：2019 年愛(ài)德華瓣膜銷(xiāo)售中介入瓣和外科瓣的數(shù)量占比 20圖 21：2013-2019 樣本醫(yī)院心臟瓣膜手術(shù)量 20圖 22：球擴(kuò)瓣（上）和自擴(kuò)瓣（下）的結(jié)構(gòu)和輸入方式 21圖 23：不同直徑下幾款介入瓣 RF 分布 21圖 24：瓣膜病患者通過(guò)球擴(kuò)和自擴(kuò)介入系統(tǒng)植入后相關(guān)情況比較 22圖 25：生物瓣膜行業(yè)的發(fā)展歷史 23圖 26：材質(zhì)和宿主因素是決定植入材

7、料耐久度的核心因素 24圖 27：蛋白質(zhì)間的共價(jià)交聯(lián) 24圖 28：戊二醛（最右）能實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)間柔性的共價(jià)交聯(lián) 24圖 29：愛(ài)德華公司基于戊二醛的三代交聯(lián)技術(shù) 25圖 30：一系列長(zhǎng)期隊(duì)列研究證明了愛(ài)德華公司牛心包瓣的耐久性 26圖 31：愛(ài)德華公司單季收入及股價(jià)走勢(shì)與產(chǎn)品和指南發(fā)展的關(guān)系 26圖 32：2000 至 2013 年來(lái)自 11 個(gè)研究的牛心包瓣和豬主動(dòng)脈瓣的血流動(dòng)力學(xué)性能比較 27圖 33：2016-2020Q3 佰仁醫(yī)療營(yíng)收及同比增速 30圖 34：2016-2020Q3 佰仁醫(yī)療歸母凈利潤(rùn)及同比增速 30圖 35：佰仁醫(yī)療的全瓣位治療方案 30圖 36：2017-2020H

8、1 啟明醫(yī)療營(yíng)收及同比增速 31圖 37：2017-2020H1 啟明醫(yī)療歸母凈利潤(rùn)及同比增速 31圖 38：?jiǎn)⒚麽t(yī)療產(chǎn)品管線(xiàn)及進(jìn)展（截至 2020H1） 32圖 39：心通醫(yī)療自主開(kāi)發(fā)產(chǎn)品管線(xiàn)及進(jìn)展（截止 2021 年 1 月） 33圖 40：心通醫(yī)療合作開(kāi)發(fā)產(chǎn)品管線(xiàn)及進(jìn)展（截至 2021 年 1 月） 33圖 41：沛嘉醫(yī)療產(chǎn)品管線(xiàn)及進(jìn)展（截至 2020H1） 34圖 42：2016-2020Q3 藍(lán)帆醫(yī)療營(yíng)收（億元）及同比增速 35圖 43：2016-2020Q3 藍(lán)帆醫(yī)療歸母凈利潤(rùn)（億元）及同比增速 35表 1：常見(jiàn)心臟瓣膜?。ǜ鶕?jù)病因）分類(lèi) 10表 2：瓣膜公司收購(gòu)情況 11表 3：

9、國(guó)內(nèi)心臟瓣膜市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)情況（截至 2021 年 3 月 30 日） 11表 4：機(jī)械瓣膜與生物瓣膜對(duì)比 13表 5：目前中國(guó)換瓣患者中機(jī)械瓣和生物瓣的使用情況 14表 6：目前國(guó)內(nèi)上市主要生物外科瓣的競(jìng)爭(zhēng)情況 16表 7：二尖瓣介入治療方式及開(kāi)發(fā)情況 18表 8：目前中國(guó) VHD 患者的實(shí)際情況及可治療的方式 19表 9：國(guó)內(nèi)介入瓣的競(jìng)爭(zhēng)情況 22表 10：佰仁醫(yī)療牛心包外科瓣與愛(ài)德華外科瓣長(zhǎng)期大組隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)比較 28表 11：佰仁醫(yī)療部分大組長(zhǎng)期的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)情況 29一、我國(guó)心臟瓣膜行業(yè)現(xiàn)狀：治療需求大，處于快速發(fā)展基點(diǎn)什么是心臟瓣膜病（valvular heart disease，VHD）？

10、心臟瓣膜疾病屬于結(jié)構(gòu)性心臟病，臨床表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)瓣膜的形態(tài)、結(jié)構(gòu)異常。人體內(nèi)總共有四個(gè)瓣膜，分別為二尖瓣、三尖瓣、主動(dòng)脈瓣和肺動(dòng)脈瓣。瓣膜通過(guò)正常的開(kāi)關(guān)閉合控制人體內(nèi)動(dòng)脈血（含氧）、靜脈血（不含氧）的流動(dòng)。但如果瓣膜出現(xiàn)瓣膜狹窄或者關(guān)閉不全的異常，則會(huì)妨礙正常的血液流動(dòng)，進(jìn)而引起心臟功能性損害。從瓣膜病變位置來(lái)看，二尖瓣和主動(dòng)脈瓣承受的壓力最大，最易受累，因此這兩個(gè)瓣的疾病發(fā)生率更高，而肺動(dòng)脈瓣位置的發(fā)病率很低。圖 1：正常和病變的心臟瓣膜示意圖數(shù)據(jù)來(lái)源：Medtronic，臨床上對(duì)于瓣膜狹窄的嚴(yán)重程度，一般根據(jù)瓣口面積、瓣口直徑和跨瓣血流壓等指標(biāo)來(lái)區(qū)分輕度、中度和重度。而對(duì)于瓣膜閉合不全，

11、根據(jù)逆流血液的反流束大小來(lái)定量區(qū)分輕度、中度和重度。出現(xiàn)中重度瓣膜病的患者表現(xiàn)為全身無(wú)力，生活質(zhì)量極差，并且主動(dòng)脈瓣狹窄是逐漸發(fā)展的，一旦病人出現(xiàn)癥狀，比如活動(dòng)量下降、氣喘等，如果沒(méi)有得到治療，就將會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的癥狀，比如暈厥、心絞痛，甚至猝死。根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，一旦發(fā)展為重度主動(dòng)脈瓣狹窄，2 年的生存率僅為 50%左右，5 年生存率僅為 20%。嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣膜狹窄比很多疾病，甚至轉(zhuǎn)移性的癌癥的預(yù)后更差。圖 2：各疾病生存率對(duì)比28%30%23%12%3%4%35%30%25%20%15%10%5%0%重度主動(dòng)脈膜狹窄肺癌結(jié)直腸癌乳癌卵巢癌前列腺癌數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng)，我國(guó)心臟瓣膜行業(yè)特

12、點(diǎn)特點(diǎn) 1：患者群體很大，且大多數(shù)治療需求沒(méi)有被滿(mǎn)足心臟瓣膜疾病的患病群體數(shù)量非常龐大，有大量治療需求。以美國(guó)為例，根據(jù) 2006 年發(fā)表于柳葉刀的數(shù)據(jù)，在年齡和性別的校正后，中、重度瓣膜病患病率為 2.5%，如果按照此數(shù)據(jù)推算，全球約有 1.9 億人患有中重度心臟瓣膜疾病。國(guó)內(nèi)方面，根據(jù)心通招股書(shū)數(shù)據(jù)，2019 年我國(guó)已有 3630 萬(wàn)心臟瓣膜疾病患者，并預(yù)測(cè)將于 2025年增加至 4020 萬(wàn)人。從本質(zhì)上來(lái)看，瓣膜疾病屬于老年病，隨著居民年齡的增加，瓣膜病的患病率逐漸增加，預(yù)計(jì)未來(lái)隨著我國(guó)認(rèn)可進(jìn)一步老齡化，預(yù)計(jì)未來(lái)瓣膜病患者的患病人數(shù)也會(huì)逐漸增多。圖 3：中國(guó)心臟瓣膜疾病患者人數(shù)40203

13、6304100400039003800370036003500340020192025E中國(guó)心臟瓣膜疾病患者人數(shù)（萬(wàn)人）數(shù)據(jù)來(lái)源：心通醫(yī)療招股書(shū)，圖 4：歷年老齡化人口數(shù)及占比圖 5：心臟瓣膜疾病不同年齡段發(fā)病率18,00017,00016,00015,00014,00013,00012,00011,00010,000老齡化人口(萬(wàn)人) 老齡化人口占總?cè)丝诒?0%10%0%數(shù)據(jù)來(lái)源：國(guó)家統(tǒng)計(jì)局，數(shù)據(jù)來(lái)源：Lancet 2006; 368: 100511，但從實(shí)際情況來(lái)看，我國(guó)心臟瓣膜行業(yè)的治療需求還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有被滿(mǎn)足，滲透率很低。根據(jù) 2017 年中國(guó)心外科手術(shù)體外循環(huán)白皮書(shū)數(shù)據(jù)，我國(guó) 2017

14、年僅有 6.57 萬(wàn)例的心臟瓣膜開(kāi)胸手術(shù)，患者治療的滲透率非常低。圖 6：2017 年我國(guó)心血管疾病分類(lèi)手術(shù)比例情況先心瓣膜搭橋大血管其他12%10%42%34%2%數(shù)據(jù)來(lái)源：2017 年中國(guó)心外科手術(shù)體外循環(huán)數(shù)據(jù)白皮書(shū)，對(duì)比美國(guó)，美國(guó) 2018 年總共進(jìn)行了 17.53 萬(wàn)枚心臟瓣膜置換，其中外科生物瓣 9.98 萬(wàn)枚，占比57%，介入生物瓣 6.03 萬(wàn)枚，占比 34%，而機(jī)械瓣僅占 8.7%。如果將上述瓣膜數(shù)量折算到國(guó)內(nèi)，國(guó)內(nèi)每年至少應(yīng)該有 70 萬(wàn)枚的瓣膜置換，使用外科生物瓣的數(shù)量應(yīng)該在 40 萬(wàn)枚，介入生物瓣的數(shù)量在 25 萬(wàn)枚。由此可見(jiàn)，國(guó)內(nèi)瓣膜的市場(chǎng)空間很大，預(yù)計(jì)未來(lái)隨著經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)

15、生條件的改善，國(guó)民健康意識(shí)的提高，心臟瓣膜的滲透率會(huì)提升，我國(guó)瓣膜行業(yè)有很大的發(fā)展前景。圖 7：2018 年美國(guó)心臟瓣膜換瓣情況和推測(cè)的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)空間25推測(cè)406.039.98807060504030201002018年美國(guó)未來(lái)中國(guó)外科生物瓣（萬(wàn)枚）介入生物瓣（萬(wàn)枚）機(jī)械瓣（萬(wàn)枚）數(shù)據(jù)來(lái)源：Millennium Research Group，測(cè)算特點(diǎn) 2：手術(shù)主要集中在大醫(yī)院對(duì)于瓣膜病的患者，由于藥物治療無(wú)法逆轉(zhuǎn)已經(jīng)受損的瓣膜結(jié)構(gòu)，所以患者除了姑息治療，就只能進(jìn)行手術(shù)治療。從手術(shù)方式來(lái)看，主要有兩種：1、為傳統(tǒng)的外科手術(shù)方式，醫(yī)生通過(guò)開(kāi)胸/經(jīng)心尖手術(shù)，直接對(duì)心臟瓣膜采取修復(fù)或者置換。2、為介入

16、治療，介入手術(shù)一般從股動(dòng)脈穿刺，逆行插入導(dǎo)管至心臟，通過(guò)導(dǎo)管擴(kuò)張狹窄主動(dòng)脈瓣。圖 8：心臟瓣膜微創(chuàng)和介入手術(shù)的治療圖解數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，目前從手術(shù)方式上來(lái)看，我國(guó)心臟瓣膜治療仍然以外科手術(shù)為主。我們?cè)谏衔囊呀?jīng)提到，2017 年我國(guó)心臟瓣膜開(kāi)胸手術(shù)量已經(jīng)達(dá)到 6.57 萬(wàn)例，使用的瓣膜數(shù)量預(yù)計(jì)更多，而經(jīng)介入方法治療的患者約 3000 例，外科手術(shù)方式仍為主流。從醫(yī)院上來(lái)看，目前心外科手術(shù)大都集中在一二線(xiàn)城市的三甲醫(yī)院。根據(jù)2019 年中國(guó)心外科手術(shù)體外循環(huán)白皮書(shū)的數(shù)據(jù)，單中心心臟手術(shù)量排名前十的醫(yī)院均為三甲醫(yī)院，分別是阜外醫(yī)院，安貞醫(yī)院，武漢亞心，廣東心研所，上海中山，西京醫(yī)院，武漢協(xié)和，阜外

17、華中，上海兒童醫(yī)學(xué)中心，湘雅二院。前十名的醫(yī)院連續(xù) 4 年保持一致，心外科手術(shù)量大中心的地位相對(duì)穩(wěn)定。全國(guó)的心血管外科手術(shù)量也在大中心醫(yī)院中呈現(xiàn)集中化，2019 年，手術(shù)量超 1000 例的醫(yī)院有 62 家，總共完成心臟手術(shù) 152846 例，占到了全國(guó)總手術(shù)量的 60.2%；手術(shù)量低于 100 例的醫(yī)院有 390 家，其總手術(shù)量(14107 例)僅為全國(guó)手術(shù)量的 5.56%。圖 9：2019 年心外科手術(shù)量排名前十的醫(yī)院14022137167318551050854782438343443865365616,00014,00012,00010,0008,0006,0004,0002,0000

18、數(shù)據(jù)來(lái)源：2019 年中國(guó)心外科手術(shù)體外循環(huán)白皮書(shū)，圖 10：2019 年全國(guó)心外科手術(shù)量在三大類(lèi)醫(yī)院的分布1000例6%34%60%數(shù)據(jù)來(lái)源：2019 年中國(guó)心外科手術(shù)體外循環(huán)白皮書(shū)，特點(diǎn) 3：中國(guó)患者患病結(jié)構(gòu)特殊，過(guò)去風(fēng)心病患者較多從病因上來(lái)看，心臟瓣膜疾病可以分為風(fēng)濕性瓣膜心臟病、退行性瓣膜心臟病、感染性疾病等，其中風(fēng)濕性瓣膜心臟病和退行性瓣膜心臟病患者占較多數(shù)。風(fēng)濕病性心臟病患者主要由感染風(fēng)濕熱細(xì)菌導(dǎo)致，退行性心臟病主要是老齡化導(dǎo)致。其中海外發(fā)達(dá)國(guó)家退行性瓣膜病變較多，但對(duì)一些不發(fā)達(dá)，尤其是我國(guó)一些衛(wèi)生條件差的地區(qū)，風(fēng)濕性瓣膜性心臟病較為常見(jiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)風(fēng)心病在成年人中發(fā)病率十倍高于

19、發(fā)達(dá)國(guó)家。表 1：常見(jiàn)心臟瓣膜?。ǜ鶕?jù)病因）分類(lèi)病因特征風(fēng)濕性瓣膜性心臟病年幼時(shí)感染風(fēng)濕熱可導(dǎo)致風(fēng)濕性心臟損害，尤其以瓣膜病變最為常見(jiàn),風(fēng)濕熱常常反復(fù)發(fā)作,導(dǎo)致心臟瓣膜變形，引起瓣膜的狹窄或關(guān)閉不全，從而演變?yōu)轱L(fēng)濕性瓣膜性心臟病常于 20-40 歲發(fā)病，多累及二尖瓣，其次是主動(dòng)脈瓣，也可同時(shí)累及二尖瓣、主動(dòng)脈瓣和三尖瓣，累及肺動(dòng)脈瓣的很少見(jiàn)。退行性瓣膜性心臟病60 歲以上的老年人易出現(xiàn)瓣膜鈣化,表現(xiàn)為瓣膜增厚變硬、變形鈣鹽沉積等,導(dǎo)致瓣膜狹窄或關(guān)閉不全。多數(shù)患者首先累及主動(dòng)脈瓣，也可于二尖瓣發(fā)生退行性關(guān)閉不全或狹窄。感染性疾病如感染性心內(nèi)膜炎可破壞瓣膜結(jié)構(gòu)，造成血液返流,導(dǎo)致瓣膜性心臟病。其他

20、疾病如主動(dòng)脈瘤、冠心病和外傷性腱索斷裂等疾病也可導(dǎo)致瓣膜性心臟病。數(shù)據(jù)來(lái)源：Medtronic，圖 11：2016 年中國(guó)常見(jiàn)心臟瓣膜病病因分布風(fēng)濕性退行性先天性心內(nèi)膜炎瓣環(huán)擴(kuò)張其他22%32%5%4%21%16%數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)心血管病報(bào)告 2016，我國(guó)過(guò)去風(fēng)心性心臟病的患者較多，這也是過(guò)去我國(guó)機(jī)械瓣使用量較多的主要因素，但這一情況正在逐漸發(fā)生改變，具體細(xì)節(jié)我們將在下文闡述。行業(yè)處于發(fā)展基點(diǎn)，資本介入黃金賽道亟待開(kāi)啟瓣膜行業(yè)是一個(gè)長(zhǎng)期發(fā)展的黃金賽道。隨著老齡化的增加，瓣膜患者的治療需求將越來(lái)越大，海外已經(jīng)有愛(ài)德華、美敦力、雅培等醫(yī)械巨頭布局心臟瓣膜行業(yè)。但從行業(yè)地位上來(lái)看，愛(ài)德華一直處于領(lǐng)先

21、地位，目前市場(chǎng)份額將近 70%，15 年來(lái)的營(yíng)收復(fù)合增速約為 11%，為全球瓣膜龍頭。國(guó)內(nèi)方面，也有不少公司積極布局，如佰仁醫(yī)療。公司的外科生物瓣已經(jīng)上市近 20 年，擁有長(zhǎng)期大組隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)。除此之外，公司介入瓣（肺動(dòng)脈瓣、主動(dòng)脈瓣、瓣中瓣）也正在臨床過(guò)程中。近期公司介入瓣中瓣預(yù)實(shí)驗(yàn)成功完成了一例主動(dòng)脈瓣、二尖瓣和三尖瓣三瓣聯(lián)合患者的治療，為全球首例，這標(biāo)志著我國(guó)瓣膜手術(shù)的水平和產(chǎn)品都有望達(dá)到世界一流的水平。除佰仁醫(yī)療外，國(guó)內(nèi)企業(yè)以杭州啟明、杰成醫(yī)療、心通醫(yī)療為代表，也已經(jīng)在介入瓣產(chǎn)品方面有所布局，目前啟明醫(yī)療（VenusA-Valve）和心通醫(yī)療（VitaFlow）的介入瓣已經(jīng)上市，愛(ài)德華的（

22、INE3）也于 2020 年 6 月份在國(guó)內(nèi)獲批，我國(guó)瓣膜行業(yè)技術(shù)不斷快速發(fā)展。表 2：瓣膜公司收購(gòu)情況公司時(shí)間收購(gòu)事件波士頓科學(xué)2017 年收購(gòu)心臟瓣膜制造公司 Symetis2016 年收購(gòu)瓣膜公司 NeoVasc雅培2015 年收購(gòu)瓣膜公司 Tendyne美敦力2009 年收購(gòu)瓣膜公司 CoreValve2009 年收購(gòu)瓣膜公司 Ventor數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，此外，國(guó)內(nèi)也有多家企業(yè)借助資本的力量布局心臟瓣膜領(lǐng)域。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中已經(jīng)有佰仁醫(yī)療、啟明醫(yī)療、沛嘉醫(yī)療、樂(lè)普醫(yī)療和心通醫(yī)療 5 家企業(yè)上市，還有數(shù)家企業(yè)獲得融資布局瓣膜行業(yè)，預(yù)計(jì)未來(lái)國(guó)內(nèi)心臟瓣膜行業(yè)發(fā)展有望逐步加速，整體來(lái)看，我國(guó)

23、行業(yè)處于發(fā)展基點(diǎn)，資本介入黃金賽道亟待開(kāi)啟。表 3：國(guó)內(nèi)心臟瓣膜市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)情況（截至 2021 年 3 月 30 日）公司當(dāng)前融資輪次及金額主要產(chǎn)品適用領(lǐng)域產(chǎn)品是否獲批市值/估值（億元）佰仁醫(yī)療科創(chuàng)板上市外科生物瓣主動(dòng)脈瓣、二尖瓣、三尖瓣是142啟明醫(yī)療港交所上市VenusA-Valve 經(jīng)導(dǎo)管人工主動(dòng)脈瓣膜置換系統(tǒng)主動(dòng)脈瓣是281心通醫(yī)療港交所上市VitaFlow 經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)主動(dòng)脈瓣是337樂(lè)普醫(yī)療深交所上市機(jī)械瓣膜主動(dòng)脈瓣、二否525尖瓣沛嘉醫(yī)療港交所上市TaurusElite 經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣系統(tǒng)、TaurusOne經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣系統(tǒng)主動(dòng)脈瓣否170杰成醫(yī)療股權(quán)融資，未披露J-Va

24、lve 介入人工生物心臟瓣膜主動(dòng)脈瓣是未披露金仕生物股權(quán)融資，未披露信力人工生物心臟瓣膜主動(dòng)脈瓣否未披露健世生物A輪，未披露經(jīng)導(dǎo)管人工主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)、人工三尖瓣瓣膜系統(tǒng)主動(dòng)脈瓣、二尖瓣、三尖瓣否30捍宇醫(yī)療D 輪，5 億人民幣二尖瓣介入器械 ValveClamp主動(dòng)脈瓣、二尖瓣否12科凱生命股權(quán)融資，未披露經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置入術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣膜修復(fù)術(shù)主動(dòng)脈瓣、二尖瓣否未披露蘭州蘭飛股權(quán)融資，未披露CL-I 型標(biāo)準(zhǔn)人工機(jī)械心臟瓣膜、CL-IlI 型短柱人工機(jī)械心臟瓣膜、CL-V 全炭雙葉型人工機(jī)械心臟瓣膜主動(dòng)脈瓣、二尖瓣是未披露紐脈醫(yī)療B輪，1 億人民幣人工心臟瓣膜及導(dǎo)管置入系統(tǒng)二尖瓣否未披露數(shù)據(jù)

25、來(lái)源：公開(kāi)資料，公司公告，wind，二、我國(guó)瓣膜行業(yè)幾點(diǎn)發(fā)展趨勢(shì)的探討趨勢(shì) 1：國(guó)內(nèi)處于生物瓣替代機(jī)械瓣的趨勢(shì)中，生物瓣快速放量按照瓣膜的組成材質(zhì)，瓣膜可分為機(jī)械瓣和生物瓣。其中機(jī)械瓣主要由機(jī)械材料熱解碳等構(gòu)成，生物瓣主要由動(dòng)物組織制作（豬心包、豬心瓣、牛心包）。生物瓣又可以分為有支架的生物瓣和無(wú)支架的生物瓣。目前無(wú)支架的生物瓣幾乎已經(jīng)沒(méi)有使用，所以生物瓣大致可以分為介入瓣和外科瓣。其中，外科瓣是通過(guò)開(kāi)胸手術(shù)的方式，將瓣膜植入到人體內(nèi)；介入瓣是通過(guò)微創(chuàng)的方式，通過(guò)血管介入，將瓣膜植入到人體內(nèi)。介入瓣根據(jù)輸送系統(tǒng)的不同，又可以分為球擴(kuò)介入瓣和自擴(kuò)介入瓣。圖 12：人工心臟瓣膜產(chǎn)品的分類(lèi)情況數(shù)據(jù)來(lái)

26、源：公開(kāi)資料，其中，最早出現(xiàn)的瓣膜為機(jī)械瓣。在上個(gè)世紀(jì)，機(jī)械瓣的使用占據(jù)主流市場(chǎng)，美國(guó)美敦力和圣猶達(dá)等公司的機(jī)械瓣產(chǎn)品曾經(jīng)占據(jù)全球人工瓣膜 80%以上的市場(chǎng)。機(jī)械瓣的優(yōu)點(diǎn)是其可以長(zhǎng)期使用，壽命可達(dá) 50 年以上，但其缺點(diǎn)也非常明確，即植入機(jī)械瓣的患者需要終身抗凝，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。即使到現(xiàn)在，機(jī)械瓣術(shù)后抗凝相關(guān)的并發(fā)癥也未能得到解決。基于以上問(wèn)題，臨床上開(kāi)始逐漸重視生物瓣膜。相比機(jī)械瓣術(shù)后需要終身抗凝，生物瓣患者在不合并房顫的情況下，一般術(shù)后僅需要 3-6 個(gè)月的抗凝治療，隨后就可以不用擔(dān)心凝血而隨時(shí)導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。2000 年以后，隨著長(zhǎng)期大組循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證明了生物瓣的長(zhǎng)期耐久性后，生物瓣的應(yīng)用

27、占比逐年遞增。到 2010 年左右，全球生物瓣占比超過(guò)機(jī)械瓣，特別是以退行性病變?yōu)橹饕委熑后w的歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，生物瓣的使用量已經(jīng)達(dá)到 70%以上。表 4：機(jī)械瓣膜與生物瓣膜對(duì)比項(xiàng)目對(duì)比機(jī)械瓣生物瓣使用壽命按 ISO5840 標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)標(biāo) GB12279 標(biāo) 準(zhǔn)，估計(jì)機(jī)械壽命可達(dá) 50 年以上，理論上不出現(xiàn)并發(fā)癥的情況下終生可用；但術(shù)后抗凝并發(fā)癥會(huì)降低實(shí)際生存率。按 ISO5840 標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)標(biāo) GB12279 標(biāo)準(zhǔn)，在大于 65 歲的患者體內(nèi)，預(yù)期平均使用壽命一般為 15 年左右；年輕患者因更易發(fā)生鈣化而縮短使用壽命。年齡及條件2014 年美國(guó)指南建議 60 歲以下患者選擇機(jī)械瓣，2017 年美國(guó)

28、指南修改為建議 50 歲以下患者選擇機(jī)械瓣，50-70 歲可以選擇生物瓣；美國(guó)指南建議 70 歲以上患者選擇生物瓣；2014 年美國(guó)指南認(rèn)為 60 歲以上患者可以選擇生物瓣或機(jī)械瓣， 2017 年美國(guó)指南修改為 50 歲以上患者可以選擇生物瓣或機(jī)械瓣；所有使用機(jī)械瓣的患者都應(yīng)是愿意接受終生抗凝治療且不存在抗凝禁忌的患者。任何有抗凝禁忌或不希望終生抗凝建議選擇生物瓣。優(yōu)劣勢(shì)術(shù)后需要終身抗凝，并監(jiān)測(cè)凝血功能，因抗凝不足或過(guò)量容易出現(xiàn)血栓或出血等抗凝并發(fā)癥。術(shù)后 3-6 個(gè)月使用抗凝即可。但面臨瓣膜損壞或鈣化而二次開(kāi)胸更換瓣膜的風(fēng)險(xiǎn)。治療方式外科手術(shù)外科；介入瓣導(dǎo)管介入數(shù)據(jù)來(lái)源：佰仁醫(yī)療招股書(shū)，圖

29、13：2012 年及 2017 年歐洲主動(dòng)脈瓣置換手術(shù)使用量的情況數(shù)據(jù)來(lái)源：歐洲 2017 年心胸外科臨床指南，而對(duì)于國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，目前我國(guó)生物瓣的使用比例還很低。根據(jù)國(guó)家心血管病中心發(fā)布的中國(guó)心血管病報(bào)告 2016以及國(guó)家心血管病中心、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院發(fā)布的2017 年外科年度報(bào)告，我國(guó)心臟瓣膜手術(shù)患者約 95%為 70 歲以下患者，約 80%選擇使用機(jī)械瓣，機(jī)械瓣占據(jù)主流地位。我國(guó)機(jī)械瓣使用比例較多，我們認(rèn)為主要是有三個(gè)方面因素：1、我國(guó)風(fēng)心病患者較多，風(fēng)心病患者更年輕，對(duì)瓣膜的耐久度要求更高，所以這部分患者多選擇機(jī)械瓣；2、過(guò)去國(guó)內(nèi)外科生物瓣的廠(chǎng)家也不多，主要以愛(ài)德華和美敦力主導(dǎo)，外科

30、生物瓣的推廣力相對(duì)落后；3、臨床醫(yī)生基于習(xí)慣，在大年齡患者中也未選擇生物瓣膜。表 5：目前中國(guó)換瓣患者中機(jī)械瓣和生物瓣的使用情況年齡構(gòu)成占手術(shù)患者比例選擇機(jī)械瓣的比例選擇生物瓣的比例50 歲以下45%90%10%50-70 歲50-59 歲30%左右85%15%60-70 歲20%左右50%50%70 歲5%35%65%數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)心血管病報(bào)告 2016，數(shù)據(jù)根據(jù)中國(guó)心血管病報(bào)告 2016披露的結(jié)構(gòu)圖測(cè)算得圖 14：目前國(guó)內(nèi)機(jī)械瓣與生物瓣使用量占比情況機(jī)械瓣生物瓣20%80%數(shù)據(jù)來(lái)源：招股說(shuō)明書(shū)，但這一情況正在逐漸改善。一方面，隨著外科生物瓣的使用，外科生物瓣的耐久度逐漸得到醫(yī)生的認(rèn)可，如愛(ài)

31、德華的外科生物瓣，其最長(zhǎng)可以應(yīng)用 25 年左右；另一方面，隨著我國(guó)衛(wèi)生條件的逐漸改善，我國(guó)風(fēng)心病的患者正在逐漸減少，且隨著老齡化趨勢(shì)的增加，退行性瓣膜病的患者逐漸增多，預(yù)計(jì)未來(lái)患者使用生物瓣的比例將逐漸增多，國(guó)內(nèi)正處于由機(jī)械瓣向生物瓣轉(zhuǎn)換的趨勢(shì)中。圖 15：阜外醫(yī)院歷年收治心臟瓣膜病病因構(gòu)成數(shù)據(jù)來(lái)源：2019 阜外醫(yī)院外科年度報(bào)告，圖 16：中國(guó)瓣膜手術(shù)患者的年齡發(fā)展趨勢(shì)數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)心血管病報(bào)告 2016，趨勢(shì) 2：外科生物瓣將逐漸進(jìn)口替代我們?cè)谏衔闹刑岬?，我?guó)外科生物瓣使用量較少的另一個(gè)原因是外資品牌占主導(dǎo)地位，過(guò)去外科生物瓣僅有愛(ài)德華和美敦力兩家主流企業(yè)，二者的市場(chǎng)份額約占 80%左右，

32、且這些產(chǎn)品價(jià)格較高。未來(lái)，隨著國(guó)產(chǎn)外科瓣膜的逐漸上市和推廣，瓣膜行業(yè)進(jìn)口替代有望逐漸加速，隨著政策面及進(jìn)口替代的不斷推進(jìn)，國(guó)產(chǎn)瓣膜的市占率將穩(wěn)步提升。圖 17：目前國(guó)內(nèi)外科生物瓣的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局美敦力愛(ài)德華圣猶達(dá)普惠佰仁醫(yī)療7%15%5%53%20%數(shù)據(jù)來(lái)源：根據(jù)公開(kāi)資料測(cè)算，表 6：目前國(guó)內(nèi)上市主要生物外科瓣的競(jìng)爭(zhēng)情況公司產(chǎn)品名稱(chēng)主要銷(xiāo)售的瓣膜產(chǎn)品價(jià)格美敦力Mosaic Porcine Bioprosthesis豬主動(dòng)脈瓣約 3-4w愛(ài)德華Pericardial Bioprosthesis牛心包瓣約 6-7w圣猶達(dá)Trifecta Valve牛心包瓣普惠牛心包瓣佰仁醫(yī)療BalMedic牛心包瓣

33、約 3-4w數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，趨勢(shì) 3：外科瓣 or 介入瓣？臨床需求決定兩者有望長(zhǎng)期共存介入手術(shù)屬于微創(chuàng)手術(shù)，這對(duì)患者的損傷較小，患者術(shù)后恢復(fù)較快。因此市場(chǎng)有觀點(diǎn)認(rèn)為，心臟瓣膜介入治療會(huì)類(lèi)似心臟支架一樣，介入方式會(huì)完全替代傳統(tǒng)的手術(shù)方式。但我們認(rèn)為，在未來(lái)較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，介入和手術(shù)的治療方式有望互補(bǔ)共存，核心原因有以下幾點(diǎn)：現(xiàn)有的 TAVR，并不能滿(mǎn)足臨床上大部分患者的需求目前任何一種人工瓣膜，無(wú)論在流體力學(xué)方面還是遠(yuǎn)期效果上，都無(wú)法與天然的瓣膜相比，達(dá)到完美的效果。因此，在選擇外科瓣還是介入瓣時(shí)，心臟瓣膜疾病患者的臨床需求首先是解決適應(yīng)癥。從適應(yīng)癥來(lái)看，介入瓣的適應(yīng)癥種類(lèi)占總體心臟瓣膜

34、病的比例較少。目前上市的介入瓣膜產(chǎn)品，只有經(jīng)導(dǎo)管微創(chuàng)主動(dòng)脈介入瓣（TAVR），只能治療主動(dòng)脈瓣患者疾病，二尖瓣疾病并沒(méi)有較完善的產(chǎn)品上市（這主要與心臟的結(jié)構(gòu)有關(guān)），而結(jié)構(gòu)性心臟病患者中二尖瓣患者占比更高。根據(jù)阜外醫(yī)院吳永健教授牽頭組織的十二五國(guó)家重大疾病注冊(cè)登記項(xiàng)目“中國(guó)老年瓣膜性心臟病住院患者隊(duì)列研究”（China-DVD），中國(guó)的 VHD 患者中主動(dòng)脈狹窄的患者中，二尖瓣返流（MR）最為常見(jiàn)（占老年患者的 57%），之后是 TR（三尖瓣返利）、AR（主動(dòng)脈反流）、AS（主動(dòng)脈狹窄）、 MS（二尖瓣狹窄）分別占 42.8%、25.2%、11.5%、10.0%。主動(dòng)脈疾病的患者約占 36.7%

35、左右，且目前的 TAVR 手術(shù)的適應(yīng)癥為主動(dòng)脈狹窄，而主動(dòng)脈關(guān)閉不全臨床上更多還是超適應(yīng)癥使用，所以一大部分的患者，尤其患者比例更高的二尖瓣三尖瓣的患者，只能通過(guò)手術(shù)的方式治療。另外從現(xiàn)有獲批產(chǎn)品的適用范圍上來(lái)看也是如此，目前 TAVR 適用范圍為 70 歲以上且具有手術(shù)禁忌癥的患者，同時(shí)滿(mǎn)足這兩點(diǎn)要求的患者目前占比也相對(duì)較低。圖 18：老年瓣膜性心臟病發(fā)病率57.2%43.8%25.2%11.5%10.0%0.4%0.1%1.1%70%60%50%40%30%20%10%0%ASARMSMRTSTRPSPR數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)老年瓣膜性心臟病住院患者隊(duì)列研究，在二三尖瓣介入方面，全球范圍內(nèi)仍然沒(méi)有

36、較好的產(chǎn)品上市。由二尖瓣的結(jié)構(gòu)特征復(fù)雜，只能進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管介入二尖瓣修復(fù)手術(shù)，雅培的 MitraClip 是目前唯一國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品。但是二尖瓣的修復(fù)術(shù)并不能適用于所有二尖瓣患者，風(fēng)濕性二尖瓣病變的患者只有一半不到能適用，使用范圍有限。且研究表明，二尖瓣修復(fù)術(shù)后早期易出現(xiàn)殘余反流。表 7：二尖瓣介入治療方式及開(kāi)發(fā)情況二尖瓣修復(fù)產(chǎn)品公司產(chǎn)品進(jìn)度介入途徑雅培MitraClip2008 年在歐洲獲批上市；2013 年由 FDA 獲批于美國(guó)上市；2020 年由 NMPA 獲批于國(guó)內(nèi)上市經(jīng)股動(dòng)脈愛(ài)德華PASCAL2019 年在歐洲獲批上市經(jīng)股動(dòng)脈捍宇醫(yī)療ValveClamp臨床試驗(yàn)經(jīng)心尖科凱生命SuperCli

37、p臨床試驗(yàn)經(jīng)心尖二尖瓣置換產(chǎn)品雅培Tendyne2020 年在歐洲獲批上市經(jīng)心尖美敦力Intrepid臨床試驗(yàn)經(jīng)心尖紐脈科技Mi-thos臨床試驗(yàn)經(jīng)心尖數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，國(guó)內(nèi)大多數(shù)患者為多瓣膜病變，這類(lèi)患者仍然需要手術(shù)的治療另一方面，從我國(guó)患者的患病結(jié)構(gòu)上來(lái)看，大多數(shù)患者為多瓣膜病變，介入治療無(wú)法滿(mǎn)足治療需求。根據(jù)吳永健教授的研究數(shù)據(jù)，在登記的 8929 例老年 VHD 患者，其中有 5439 例（66.1%）患者為單瓣膜病，2786 例（33.9%）的患者為復(fù)合瓣膜病。再如根據(jù) 2019 年中國(guó) ACC 年會(huì)上，中國(guó)科學(xué)院阜外醫(yī)院李靜團(tuán)隊(duì)的報(bào)告，在 11873 名患者中，有 64.7%的患

38、者為多瓣膜病變，其中風(fēng)濕性心臟是左心瓣膜病的主要原因，其次是退行性病變、缺血性病變、心內(nèi)膜炎和先天性心臟病。多瓣膜病變多為主動(dòng)脈瓣病變合并二尖瓣病變，這類(lèi)患者僅靠 TAVR 也很難解決。表 8：目前中國(guó) VHD 患者的實(shí)際情況及可治療的方式治療方法發(fā)病率占比開(kāi)胸手術(shù)/外科瓣微創(chuàng)/介入瓣二尖瓣關(guān)閉不全60.8%開(kāi)胸手術(shù)開(kāi)胸手術(shù)二尖瓣狹窄20.7%開(kāi)胸手術(shù)開(kāi)胸手術(shù)三尖瓣關(guān)閉不全59.8%開(kāi)胸手術(shù)開(kāi)胸手術(shù)主動(dòng)脈關(guān)閉不全54.2%開(kāi)胸手術(shù)介入可以治療，但超適應(yīng)癥使用主動(dòng)脈瓣狹窄16.6%開(kāi)胸手術(shù)介入瓣微創(chuàng)手術(shù)肺動(dòng)脈瓣返流12.5%開(kāi)胸手術(shù)開(kāi)胸手術(shù)多瓣膜病變64.7%開(kāi)胸手術(shù)開(kāi)胸手術(shù)數(shù)據(jù)來(lái)源：China

39、 PEACE ACC2019，注：由于部分患者為多瓣膜病變，所以所有瓣膜發(fā)病率相加總和目前國(guó)內(nèi) TAVR 沒(méi)有進(jìn)入醫(yī)保，大范圍推廣仍存在壓力從可及性來(lái)看，目前國(guó)內(nèi) TAVR 價(jià)格較高，終端的使用價(jià)大概在 20-30w 之間，對(duì)患者來(lái)說(shuō)仍存在較大的壓力。而外科生物瓣在 3-6w 左右，在價(jià)格端仍存在較大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。其實(shí)從海外愛(ài)德華介入瓣和外科瓣的銷(xiāo)售結(jié)果上也可以看出，根據(jù)公司公告，2019 年愛(ài)德華TAVR的銷(xiāo)售額為 27.38 億美元，同比增長(zhǎng) 19.9%。外科瓣膜營(yíng)收 8.42 億美元，同比增長(zhǎng) 10.52%，外科瓣的增速雖然不及介入瓣，但是仍保持穩(wěn)定的增長(zhǎng)水平，如果考慮價(jià)格因素（介入瓣價(jià)格

40、是外科瓣價(jià)格的 5 倍左右），愛(ài)德華外科瓣和介入瓣的數(shù)量占比大概為 6：4，外科瓣膜的使用數(shù)量超過(guò)介入瓣膜。圖 19：2015-2019 美國(guó)愛(ài)德華心臟瓣膜介入手術(shù)和外科手術(shù)凈銷(xiāo)售額（百萬(wàn)美元）圖 20：2019 年愛(ài)德華瓣膜銷(xiāo)售中介入瓣和外科瓣的數(shù)量占比300020001000020152016201720182019TAVR凈銷(xiāo)售額SHVT凈銷(xiāo)售額TAVR同比增速SHVT同比增速60%40%20%0%-20%介入瓣外科瓣39%61%數(shù)據(jù)來(lái)源：美國(guó)愛(ài)德華公司公告，數(shù)據(jù)來(lái)源：美國(guó)愛(ài)德華公司公告，總的來(lái)說(shuō)，雖然微創(chuàng)介入有不開(kāi)胸、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，但外科手術(shù)更符合臨床需求，且費(fèi)用相對(duì)較低。除此

41、之外，介入瓣仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大適應(yīng)癥（70 歲以下患者使用），所以我們認(rèn)為未來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，外科瓣和介入瓣有望共存，從近年來(lái)外科心臟瓣膜手術(shù)數(shù)量上看，手術(shù)量也不斷增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)外科瓣會(huì)維持穩(wěn)定快速增長(zhǎng)。圖 21：2013-2019 樣本醫(yī)院心臟瓣膜手術(shù)量800006000040000200000201320142015201620172018201910%8%6%4%2%0%心臟瓣膜手術(shù)量（例）yoy數(shù)據(jù)來(lái)源：歷年中國(guó)心外科手術(shù)和體外循環(huán)數(shù)據(jù)白皮書(shū)，趨勢(shì) 4：在介入瓣領(lǐng)域，球擴(kuò)瓣可能更具優(yōu)勢(shì)根據(jù)輸送系統(tǒng)，介入瓣可以分為球擴(kuò)介入瓣和自擴(kuò)/自膨介入瓣。我們認(rèn)為，與自擴(kuò)相比，球擴(kuò)瓣可能更具備優(yōu)勢(shì)。圖

42、 22：球擴(kuò)瓣（上）和自擴(kuò)瓣（下）的結(jié)構(gòu)和輸入方式數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，自擴(kuò)瓣的主要材質(zhì)為記憶合金，由記憶合金制成的自擴(kuò)式支架與球囊膨脹支架的工作原理不同，自擴(kuò)式支架在低溫下會(huì)卷曲為動(dòng)脈直徑大小，在血液將其加熱到人體溫度時(shí)會(huì)松開(kāi)。但這使得自膨瓣的徑向支持力（RF）一般小于球擴(kuò)瓣，這使得一般情況下自擴(kuò)瓣支架的長(zhǎng)度比球擴(kuò)瓣要更長(zhǎng)。從瓣膜的性能上看，瓣膜結(jié)構(gòu)和 RF 非常關(guān)鍵。因?yàn)?TAVR 術(shù)中的難點(diǎn)是定位，醫(yī)生要將介入瓣安全穩(wěn)固地錨定在患者心臟中，不能依賴(lài)外科的縫合，而是依賴(lài)其本身結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的 RF 錨定于瓣周而不被血流沖走。如果 RF 不足則無(wú)法與瓣周緊密結(jié)合，容易造成瓣周漏等嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。研

43、究表明。在同一尺寸范圍內(nèi)，球擴(kuò)介入瓣的 RF 顯著大于自擴(kuò)介入瓣，更能保持瓣口的圓形度，因此球擴(kuò)的組裝成功率要高于自擴(kuò)。圖 23：不同直徑下幾款介入瓣 RF 分布數(shù)據(jù)來(lái)源：Egron, Sandrine, et al., ASAIO journal 64.4 (2018): 536-543.，注：CV26、CV23、ANS 為自擴(kuò)張介入瓣，XT23、XT26 為球囊擴(kuò)張介入瓣并且從海外臨床數(shù)據(jù)上看，球擴(kuò)瓣在房顫發(fā)生率以及起搏器的植入方面，均較自擴(kuò)瓣有明顯的優(yōu)勢(shì)：房顫：球擴(kuò)介入瓣發(fā)生率 1.5%，自擴(kuò)介入瓣發(fā)生率 2.3%（P=0.008），30 天后球擴(kuò)介入瓣發(fā)生率 1.9%，自擴(kuò)介入瓣發(fā)生率

44、 2.6%（P=0.03）；起搏器植入：球擴(kuò)瓣發(fā)生率 7.8%，自擴(kuò)瓣發(fā)生率 20.3%（P0.001）。某種程度上是因?yàn)?，球擴(kuò)瓣有較大的 RF，本身結(jié)構(gòu)不需要太大；而自擴(kuò)瓣的支架更長(zhǎng)，結(jié)構(gòu)更大，容易壓迫造成房室傳導(dǎo)阻滯，臨床上有更大的起搏器植入、房顫風(fēng)險(xiǎn)。圖 24：瓣膜病患者通過(guò)球擴(kuò)和自擴(kuò)介入系統(tǒng)植入后相關(guān)情況比較數(shù)據(jù)來(lái)源：European Heart Journal. Comparison of balloon-expandable vs.self-expandable valves in patients undergoing transfemoral transcatheter aor

45、tic valve implantation: fromthe CENTER-collaboration，從目前來(lái)看，在兩種介入輸送系統(tǒng)中，球擴(kuò)輸送系統(tǒng)更具優(yōu)勢(shì)。目前國(guó)內(nèi)球擴(kuò)瓣上市的產(chǎn)品僅有愛(ài)德華一家，其他企業(yè)正在積極布局。表 9：國(guó)內(nèi)介入瓣的競(jìng)爭(zhēng)情況啟明醫(yī)療杰成醫(yī)療心通醫(yī)療愛(ài)德華佰仁醫(yī)療適應(yīng)癥主動(dòng)脈瓣狹窄主動(dòng)脈瓣狹窄主動(dòng)脈瓣狹窄主動(dòng)脈瓣狹窄主動(dòng)脈瓣狹窄種類(lèi)自擴(kuò)張自擴(kuò)張自擴(kuò)張球囊擴(kuò)張球囊擴(kuò)張介入途徑經(jīng)股動(dòng)脈經(jīng)心尖經(jīng)股動(dòng)脈經(jīng)股動(dòng)脈/心尖經(jīng)股動(dòng)脈/心尖生物材料豬心包豬心包牛心包牛心包牛心包進(jìn)展已上市已上市已上市已上市臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源：NMPA，公開(kāi)數(shù)據(jù)，趨勢(shì) 5：長(zhǎng)期看生物瓣的耐久度至關(guān)重要我們認(rèn)

46、為：衡量一款瓣膜的核心并不是其能不能用，而是瓣膜能不能用的更久，不管是介入瓣還是外科瓣都是如此，因?yàn)樾呐K是人體最復(fù)雜的器官，很難做到經(jīng)常更換瓣膜，所以瓣膜能不能用的足夠久，是衡量一款瓣膜是否為好產(chǎn)品的最重要的因素。從瓣膜的發(fā)展歷史上也可以看出，瓣膜耐久度非常重要，由于任何人工瓣膜都無(wú)法與自體的瓣膜相比，所以生物瓣出現(xiàn)后，生物瓣耐久度的問(wèn)題也隨著出現(xiàn)。最開(kāi)始的豬心瓣雖然解決了抗凝問(wèn)題，但是一些患者很快發(fā)生了瓣膜衰?。⊿VD）。隨后，瓣膜逐漸進(jìn)化到耐久度更高的牛心包瓣，并且多年下來(lái)已經(jīng)有很多長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，證實(shí)了牛心包瓣的耐久性。2000 年以后，隨著長(zhǎng)期大組循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證明了生物瓣的長(zhǎng)期耐久性，生

47、物瓣的應(yīng)用占比逐年遞增。圖 25：生物瓣膜行業(yè)的發(fā)展歷史數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，如何能實(shí)現(xiàn)耐久度？一般來(lái)說(shuō)，生物材料植入到人體內(nèi)，需要滿(mǎn)足以下幾點(diǎn)要求：1、抗排異，由于植入的動(dòng)物材料屬于異物，正常情況下機(jī)體會(huì)產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，所以需要經(jīng)過(guò)處理，將動(dòng)物組織材料中具有較強(qiáng)免疫源性的物質(zhì)去掉。2、抗鈣化，由于動(dòng)物組織內(nèi)部已經(jīng)沒(méi)有血液流動(dòng)，這使組織內(nèi)容易發(fā)生鈣鹽沉著，使動(dòng)物組織發(fā)生硬化，導(dǎo)致組織彈性韌性以及機(jī)械強(qiáng)度都發(fā)生很大變，進(jìn)而失去組織植入后應(yīng)有的功能。3、長(zhǎng)期應(yīng)用不被撕裂，即所謂的材質(zhì)問(wèn)題。因?yàn)榻M織材料的處理效果，直接影響植入材料的臨床效果，如使用壽命，免疫排斥反應(yīng)等，其中動(dòng)物組織的抗鈣化處理直接決

48、定了在人體內(nèi)的耐久度，是整個(gè)處理過(guò)程中相對(duì)最難也最關(guān)鍵的一步，并且抗鈣化的性能是人工生物心臟瓣膜的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。圖 26：材質(zhì)和宿主因素是決定植入材料耐久度的核心因素?cái)?shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，耐久的抗鈣化技術(shù)，推動(dòng)愛(ài)德華成為全球瓣膜龍頭瓣膜抗鈣化技術(shù)對(duì)耐久度的重要性，從如今瓣膜龍頭美國(guó)愛(ài)德華公司的發(fā)展歷程中也能看出：愛(ài)德華公司最早用戊二醛技術(shù)對(duì)生物組織材料進(jìn)行處理，成功制造了抗排異、結(jié)構(gòu)強(qiáng)韌的生物瓣。此后，第三代抗鈣化技術(shù)的改進(jìn)使愛(ài)德華公司的瓣膜耐久度大大提高，且通過(guò)了長(zhǎng)期的大組臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了證明，這是使愛(ài)德華公司成為全球瓣膜領(lǐng)域絕對(duì)龍頭的核心原因。戊二醛交聯(lián)并進(jìn)行抗鈣化處理是愛(ài)德華公司最核心的技術(shù)

49、，從原理上來(lái)看，由于生物材料的處理可以用化合物的醛基固定，所以通過(guò)戊二醛處理生物材料，具有快速、柔性、降低免疫原性和能與常見(jiàn)氨基酸殘基固定的優(yōu)勢(shì)，所以目前大部分生物心瓣膜多使用戊二醛進(jìn)行固定來(lái)降低免疫原性。圖 27：蛋白質(zhì)間的共價(jià)交聯(lián)圖 28：戊二醛（最右）能實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)間柔性的共價(jià)交聯(lián)數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料 但通過(guò)戊二醛處理的生物瓣膜非常容易鈣化。由于生物瓣組織主要包括膠原纖維、彈性纖維及基質(zhì)構(gòu)成，正常情況下黏多糖和糖蛋白等物質(zhì)阻斷了磷脂的結(jié)合鈣的結(jié)合位點(diǎn)，組織經(jīng)戊二醛處理后，使組織中的可溶性的蛋白質(zhì)丟失，進(jìn)而暴露了膠原的磷酸鍵，這使得組織中鈣形成磷酸鹽沉淀，進(jìn)而促進(jìn)鈣化的形成

50、。除此之外，戊二醛處理過(guò)的生物瓣膜丟失了基質(zhì)中的蛋白多糖，使組織間隙增加，血液中的鈣化物質(zhì)停留形成鈣化的起始位點(diǎn)。所以愛(ài)德華公司為了解決鈣化的問(wèn)題，在 1969 年的戊二醛交聯(lián)技術(shù)的基礎(chǔ)上，于 2000 年的開(kāi)發(fā)了第二代生物瓣的抗鈣化技術(shù)XenoLogiX，隨后于2007 年開(kāi)發(fā)了第三代生物瓣ThermaFixProcess抗鈣化技術(shù)，即使用溫和的熱處理步驟除去戊二醛固定后的不穩(wěn)定戊二醛部分，以及使用酒精和表面活性劑洗滌從心包組織的細(xì)胞成分中提取天然存在的磷脂，能夠大大提升瓣膜組織抗鈣化的能力，促進(jìn)耐久度的提高。圖 29：愛(ài)德華公司基于戊二醛的三代交聯(lián)技術(shù)數(shù)據(jù)來(lái)源：美國(guó)愛(ài)德華公司官網(wǎng)，更為重要

51、的是，愛(ài)德華公司的抗鈣化技術(shù)，使瓣膜耐久度經(jīng)過(guò)了臨床上長(zhǎng)期的考驗(yàn)。衡量瓣膜耐久度的“尺子”只有一個(gè)，就是時(shí)間。根據(jù)瓣膜行業(yè)的屬性，耐久度的評(píng)估需要進(jìn)行大規(guī)模的隊(duì)列研究，并用長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證，這又無(wú)形地給先發(fā)企業(yè)帶來(lái)很高壁壘。愛(ài)德華公司憑借抗鈣化技術(shù)處理得到高耐久瓣膜，積累了先發(fā)優(yōu)勢(shì)。一系列隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)表明，愛(ài)德華公司的牛心包瓣在體內(nèi)耐久時(shí)間長(zhǎng)，甚至可以免于 SVD 引起的再度換瓣超過(guò) 20 年。近年來(lái)，美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)的 ACC/AHA 指南對(duì)生物瓣適應(yīng)癥推薦年齡的調(diào)整，也說(shuō)明了以愛(ài)德華公司為代表生產(chǎn)的生物瓣的耐久度越來(lái)越得到認(rèn)可。早期，推薦的指南建議 70 歲以上患者才可以選擇生物瓣；2

52、014 年，指南認(rèn)為 60 歲以上患者可以選擇生物瓣或機(jī)械瓣；2017 年，指南修改為 50歲以上患者可以選擇生物瓣或機(jī)械瓣。圖 30：一系列長(zhǎng)期隊(duì)列研究證明了愛(ài)德華公司牛心包瓣的耐久性數(shù)據(jù)來(lái)源：美國(guó)愛(ài)德華公司官網(wǎng)， 注：每個(gè)柱子表示一個(gè)長(zhǎng)期研究隊(duì)列，數(shù)字表示該隊(duì)列在對(duì)應(yīng)年份下，免于瓣膜衰敗的比例(%)。在核心的抗鈣化技術(shù)的基礎(chǔ)上，愛(ài)德華公司通過(guò)研發(fā)和并購(gòu)，2007 年起率先布局 TAVR 領(lǐng)域，隨著技術(shù)的更新、介入瓣產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)以及美國(guó)指南 ACC/AHA 的對(duì)介入瓣適應(yīng)癥的擴(kuò)大化，愛(ài)德華公司的業(yè)績(jī)和股價(jià)也逐步走高。圖 31：愛(ài)德華公司單季收入及股價(jià)走勢(shì)與產(chǎn)品和指南發(fā)展的關(guān)系數(shù)據(jù)來(lái)源：愛(ài)德華公

53、告，WIND，牛心包材料在耐久上具有較大的優(yōu)勢(shì)值得注意的是，愛(ài)德華公司很早放棄了豬瓣，現(xiàn)在的瓣膜（外科瓣和介入瓣）都是牛心包瓣。這是因?yàn)?，從生物瓣膜材料上?lái)看，牛心包材料的耐久度更具有優(yōu)勢(shì)。主流生物瓣膜材料有兩類(lèi)，分別為豬心包/瓣和牛心包。其實(shí)在外科瓣膜領(lǐng)域，已經(jīng)有大量數(shù)據(jù)文獻(xiàn)證明了牛心包的耐久度要好于豬心瓣，主要原因?yàn)椋号c豬心包/瓣相比，牛心包的組織結(jié)構(gòu)更為致密，對(duì)心動(dòng)周期的壓力具有更好的耐受性，進(jìn)而抗撕裂的能力更強(qiáng)，所以經(jīng)過(guò)同樣處理水平的牛心包比豬心包的耐久性更高。目前臨床上認(rèn)為牛心包瓣使用年限在 25 年左右，而豬主動(dòng)脈瓣使用年限在 15 年左右。兩種瓣膜材料的差異在市場(chǎng)中也能反映，截止

54、到目前美國(guó)使用的生物瓣膜中，牛心包瓣占比超過(guò)70%。圖 32：2000 至 2013 年來(lái)自 11 個(gè)研究的牛心包瓣和豬主動(dòng)脈瓣的血流動(dòng)力學(xué)性能比較數(shù)據(jù)來(lái)源：Vikas Sharma et al., European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2015，注：此圖主要說(shuō)明牛瓣膜的跨瓣壓力梯度明顯低于豬瓣膜。中間的 Mean difference 是用圖的形式表現(xiàn)出來(lái)了左邊的數(shù)據(jù)，可以看到點(diǎn)和置信區(qū)間大都分布在黑色實(shí)線(xiàn)的左邊，傾向于牛的更小，表現(xiàn)更好然而在介入瓣領(lǐng)域，由于全球介入瓣膜產(chǎn)品上市相對(duì)較晚，上市時(shí)間大多數(shù)不足十年，國(guó)內(nèi)更是如此，所以并沒(méi)有直接

55、的臨床證據(jù)證明牛心包與豬心包耐久性的區(qū)別。但我們從外科生物瓣膜的數(shù)據(jù)經(jīng)驗(yàn)上判斷，由于組織材料本身的問(wèn)題，牛心包的耐久度很可能在介入領(lǐng)域也會(huì)優(yōu)于豬心包。但使用牛心包也同樣存在較大的技術(shù)難度，即牛心包抗鈣化處理的問(wèn)題，牛心包與豬心包相比，其與人的同源性更低，所以抗鈣化處理的難度也更大，并且當(dāng)下從全球范圍來(lái)看，海外瓣膜企業(yè)也只有愛(ài)德華公司真正已經(jīng)充分地掌握了牛心包的抗鈣化處理技術(shù)，由此可見(jiàn)該技術(shù)的難度水平。在將來(lái)，真正能夠掌握牛心包抗鈣化技術(shù)的企業(yè)，大概率能在瓣膜耐久度領(lǐng)域有所突破。國(guó)內(nèi)有些企業(yè)已經(jīng)逐漸證明了其耐久度的水平國(guó)內(nèi)目前有多家瓣膜公司，隨著時(shí)間的積累和技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)有公司能夠通過(guò)長(zhǎng)期的隨

56、訪(fǎng)數(shù)據(jù)證明其瓣膜產(chǎn)品的耐久程度，如佰仁醫(yī)療的外科生物瓣。佰仁的外科生物瓣最早于 2003 年上市，已經(jīng)有 10000 例的植入量，且已經(jīng)有 10 年以上的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，充分證明其耐久能力。從大組、長(zhǎng)期的患者隨訪(fǎng)來(lái)看，佰仁外科瓣患者的 5 年、10 年生存率均優(yōu)于愛(ài)德華。如青島醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心外科單中心 2017 年對(duì) 2007 年 6 月至 2015 年 3 月期間的 264 名患者 347 枚發(fā)行人生物瓣植入術(shù)后隨訪(fǎng)結(jié)果，患者術(shù)后 5 和 10 年免于二尖瓣膜置換手術(shù)率為 96.6%、89%，其中，全組主動(dòng)脈瓣位置換的術(shù)后患者，無(wú)瓣周漏和結(jié)構(gòu)性瓣膜毀損發(fā)生。目標(biāo)瓣膜的結(jié)果與 2017 年美國(guó)愛(ài)德

57、華公司的 Perimount 牛心包生物瓣膜在中國(guó)進(jìn)行的研究結(jié)果進(jìn)行比較， Perimount 瓣術(shù)后 10 年，主動(dòng)脈瓣置換組的患者無(wú)再次手術(shù)記錄，二尖瓣置換組免于再次手術(shù)率達(dá)到 89%。表 10：佰仁醫(yī)療牛心包外科瓣與愛(ài)德華外科瓣長(zhǎng)期大組隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)比較公司佰仁醫(yī)療佰仁醫(yī)療愛(ài)德華產(chǎn)品BalMedic（牛心包外科瓣）BalMedic（牛心包外科瓣）Perimount（牛心包外科瓣）臨床中心青島大學(xué)附屬醫(yī)院玉林第一人民醫(yī)院廣東人民醫(yī)院手術(shù)時(shí)間2007-2015 年2005-2014 年2001-2007 年可分析人數(shù)243284225患者年齡60.18.753.51061.211.55 年生存率9

58、0.90%89.95%78.67%10 年生存率65.30%72.53%60.50%數(shù)據(jù)來(lái)源：招股說(shuō)明書(shū)，從佰仁先心病的產(chǎn)品上也可以看出其生物組織材料的抗鈣化能力。佰仁肺動(dòng)脈帶瓣管道是國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，為國(guó)內(nèi)首個(gè)專(zhuān)用嬰幼兒患者的人工生物心臟瓣膜產(chǎn)品，由于年輕患者的鈣化更為嚴(yán)重，公司已經(jīng)有 2 款先心產(chǎn)品上市，也從臨床角度側(cè)面證實(shí)了此技術(shù)能抗鈣化，實(shí)現(xiàn)耐久性。表 11：佰仁醫(yī)療部分大組長(zhǎng)期的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)情況隨訪(fǎng)周期植入時(shí)間患者人數(shù)隨訪(fǎng)結(jié)果68 年2006 年 12 月至2008 年 12 月96 名平均 7 年患者實(shí)際生存率為 94.8%，生存患者均未見(jiàn)瓣膜相關(guān)事件的發(fā)生。210 年2007 年 6 月

59、至2015 年 3 月264 名術(shù)后 5 和 10 年免于二尖瓣膜置換手術(shù)率為 96.6%、89%，其中，全組主動(dòng)脈瓣位置換的術(shù)后患者，無(wú)瓣周漏和結(jié)構(gòu)性瓣膜毀損發(fā)生。公司瓣膜的結(jié)果與 2017 年美國(guó)愛(ài)德華公司的 Perimount 牛心包生物瓣膜在中國(guó)進(jìn)行的研究結(jié)果可比： Perimount 瓣術(shù)后 10 年，主動(dòng)脈瓣置換組的患者無(wú)再次手術(shù)記錄，二尖瓣置換組免于再次手術(shù)率達(dá)到 89%。2 個(gè)月10 年2001 年 1 月至2011 年 1 月180 名全組術(shù)后 5 年和 10 年累計(jì)免除瓣膜毀損分別為 95.55%、89.99%。1 個(gè)月7年1998 年 1 月至2005 年 6 月60 名

60、其中美國(guó)愛(ài)德華公司牛心包瓣 23 例，美國(guó)美敦力公司牛心包瓣 17 例，公司牛心包瓣 27 例，平均年齡 67.6 歲。本組術(shù)中均無(wú)死亡，術(shù)后心功能明顯改善，隨訪(fǎng)均無(wú)抗凝意外、瓣膜損壞、感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生。數(shù)據(jù)來(lái)源：招股說(shuō)明書(shū)，我們可以期待，在未被滿(mǎn)足的臨床需求下，伴隨著不斷改進(jìn)的生物瓣抗鈣化技術(shù)和進(jìn)口替代的趨勢(shì)，未來(lái)會(huì)有更多在耐久性等方面與國(guó)際市場(chǎng)接軌的國(guó)產(chǎn)心臟瓣膜出現(xiàn)，也會(huì)有越來(lái)越多的優(yōu)秀瓣膜企業(yè)脫穎而出，看好我國(guó)心臟瓣膜行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)。三、相關(guān)標(biāo)的佰仁醫(yī)療公司專(zhuān)注于動(dòng)物源性植入材料的研發(fā)，公司通過(guò)自身獨(dú)有的抗鈣化技術(shù)，在生物瓣膜領(lǐng)域深耕多年，公司自主研發(fā)的外科生物瓣（牛心包）耐久度經(jīng)過(guò)了