蛋白質(zhì)的生理功能 熱激蛋白的性質(zhì)及生理功能

1、蛋白質(zhì)的生理功能 熱激蛋白27的性質(zhì)及生理功能 維普資訊 ， （） “ 命 的化 學(xué) 年 卷 期 牛 文 章編 號 ： ） （ 熱激 蛋 白 的 性 質(zhì)及 生 理功 能曹步清 倪鑫【 第二軍 醫(yī)夫 學(xué)生理 學(xué)教研 審， ： ） 海 摘 要 ：熱 激 蛋 白 （ ， 足 廣 泛 存 在 于 生 物 體 內(nèi) 、 在 生 物 進 化 過 程 中 序 列 高 度 保 守 的 蛋 白 質(zhì) 家 族 。 ） 是 家 族 中 的重 要 一員， 在 機體 麻 激 的情 況 下表 達增 加 ， 通 過 分 子伴 侶作 用 、 抗 細胞 凋 亡和 抗 氧化 應(yīng)激等 作 用 保 護 細 胞 ， 同 時 上 種 臨 床

2、 疾 病 密 切 相 關(guān) 。 多 關(guān) 鍵 詞 ： 熱 激 蛋 白 ； 凋 亡 ； 應(yīng) 激 中 圖 分 類 號 ： 熱激 蛋 白（ 是 指細 胞 住 應(yīng) ， ） 激 原 特 別 是 環(huán) 境 高 溫 誘 導(dǎo) 下 所 產(chǎn) 生 的 ， 由熱 激 藎 因 濃度非常敏感， 對 值的微小變化即 能引起 三級 結(jié)構(gòu)的 改變和它 在細胞 內(nèi)的功能 和分布 ；其 單體 可作為肌 動 蛋 白的加帽蛋 白，調(diào) 節(jié) 微絲的 生長 ；而磷酸化 的 二聚體能 與肌 動蛋白結(jié) 合 保 護 細 胞 ， 抑 制 凋 亡 。 主 要 被 三 種 激所 編碼 合成 的，序列 高度保 守 的一組蛋 白質(zhì) 。根據(jù)分 子量 的 大 小 可

3、將 分 為 、 、 、 和 小 分 子 量 （ 。 ） 是 小 分 子 量 （ ， 家族 中 的 重 要 一 員 ， 其 重 要 的 牛 物 學(xué) 功 能 是 保 ） 護 細 胞 免 受 環(huán) 境 中 自 由基 、 熱 、 缺 血 和 毒 性 物 質(zhì) 等 各種 應(yīng) 激 因素 導(dǎo) 致 的損 傷 ， 促 進 蛋 白質(zhì) 的 正 確 折 疊 、 組 裝 和 糾 正 蛋 白 質(zhì) 的錯 誤 結(jié) 構(gòu) 。 此 外 ， 也參 與細胞的增殖、分化及 細胞凋亡的信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)調(diào)節(jié)等。 近 年 來 ， 的 生 理 功 能 日益 受 到 重 視 。 酶： 激酶 、蛋 白激酶 ） （ 和蛋 白激 酶 （ 磷酸化。磷酸化的 不但是

4、一種重要 ） 的 具 有 細 胞 保 護 功 能 的 活 性 形 式 ， 而 且 能 夠 改 變 的 分 子伴 侶 功 能 和 蛋 白質(zhì) 四級 結(jié) 構(gòu) 。在 的氨基酸序列 中，其 、 、 位 的絲氨酸 殘基是 磷 酸 化 的 主 要 位 點 ， 具 有 保 守 性 ， 若 將 這 些 位 點 的絲氨酸代 以丙 氨酸、甘氨酸 等則影響其生物 學(xué)功能 。 的一般性質(zhì) 基 因結(jié) 構(gòu) 高 度 保 守 ， 不 同物 種 的 的生理功 能 分 子伴 侶 作 用 為 一 種 分 子 伴 侶 ， 能夠 作 促 進 新 生 和 變 性 蛋 白質(zhì) 的 折 疊 ， 維 持 和 保 護 蛋 白 質(zhì) 的 天 然 構(gòu) 象

5、 ， 阻 止 蛋 白 質(zhì) 的 變 性 、 聚 集 和 沉 淀 。 解 聚 狀 態(tài) 的 是 具 有 分 子 伴 侶 功 能 的 活 性 形 式并具 有 高 度 同 源性 ， 其 啟 動 子 區(qū) 有熱 激 調(diào)節(jié) 元 件 （ ， ） 應(yīng) 激 相 關(guān) 調(diào) 節(jié) 元 件 （ 。 及 ） 具 有 家 族 的 顯著 特 點 形 成 分 了量 為 的 寡 聚 體 。 該寡 聚體 的結(jié) 構(gòu) 保 持 高 動 態(tài) 參 與信 號轉(zhuǎn) 導(dǎo)途 徑的調(diào)節(jié) ， 比如在 熱和氧 化應(yīng)激 條 件下， 能結(jié)合并激活 信號通路， 性 ，解 離與聚合 因其 生物學(xué) 功能不 同而異 ， 如調(diào)節(jié)細 胞 問 的 活性 氧類 （ ） ， 、維 持

6、 谷 胱 甘 肽 水 平 時 需 聚 合 成 寡 聚 體 ， 而 行 使 分 子 伴 侶 功能 時則 需解 聚。收稿 口期： 作 者 簡 介 ： 曾步 清 （ ） 男， 征 瀆 碩 生 ， 一 ， ： ： ； 倪 鑫（ ） 女 ， 博 教 授 ， 聯(lián) ， ，并且隨 著熱應(yīng)激溫 度的升高 ， 的分子伴 侶活性 也 不斷增 強【 。在帕 金森 和阿 爾茨海 默綜 合征等 】由于 蛋 白 質(zhì) 錯 誤 折 疊 和 沉 淀 引 起 的疾 病 中 ， 的表達 也 隨之 升高 。調(diào)節(jié) 肌 動蛋 白活性和細胞運 動 肌動蛋 白的單 一體稱為 肌動蛋 白（ ） 一 ，微絲是 由 肌 動蛋白 一形 成 的 多 聚

7、 體 ， 也 稱 為 纖 維 形 肌 動 蛋 白 （ ） 。系 作 者 ， ： 維普資訊 小綜述 生命的化學(xué) 年 卷 期 （ ） 同一種體外 肌動蛋 白聚合抑制 劑有著 高度序列 相 似 性 ， 能 夠 穩(wěn) 定 肌 動 蛋 白細 胞 骨 架 來 抵 抗 外 界 應(yīng)激 ， 同時 也 能 通 過 活 化 激 酶 （ ） 分 裂 原 促 活化 蛋 白激 酶 磷 酸 酶 （ ） 的 信 號 途 徑 的活 化 來 調(diào) 節(jié) 肌 動 蛋 中 白的動 力學(xué) 和 橫 橋 功 能。 有潛 在 影 響 肌 】 具 動 蛋 白產(chǎn) 生 的 能 力 ， 而 在 片 狀 偽 足 內(nèi) 部 的 肌 動 蛋 白對 細 胞 遷 移

8、 和 細 胞 活 動 性 則 具 有 關(guān) 鍵 作 用 ， 所 以 通 過 調(diào) 節(jié) 片 狀偽 足 肌 動 蛋 白 的 聚合 作 用 來 胞 體 活 化 后 ，凋 亡 信 號 調(diào) 節(jié)激 酶 誘 使 受 （ ） 從核 內(nèi)移至胞質(zhì)，與 受體胞質(zhì)部分結(jié)合，介導(dǎo) 凋 亡 。磷 酸 化 的 二 聚 體 與 相 互 結(jié) 合 ， 阻斷 誘導(dǎo) 的 從細胞核到細 胞質(zhì)的易位，抑 制 同 和 互 作 用 ，繼 而 阻 斷 介 相 導(dǎo)的凋 亡【。 當(dāng)磷 酸化的 為 一個寡 聚體或者 乏 與 缺 的 結(jié) 合 結(jié) 構(gòu) 域 時 ， 這 個 現(xiàn) 象 將 不會 出現(xiàn) 。過 度表 達 的 可 以 抑 制 胱 天 蛋 白酶 酶 原

9、影響 片狀偽足 的形 成、形 態(tài) 學(xué)以及 細胞運 動性 ，它 的突變 表達能 則導(dǎo) 致異常 的片狀 偽足微 絲 結(jié)構(gòu) ，也抑 制 微 絲 依 賴 性 的 細 胞 延 展】 體 外 試 驗 證 明 ， 片 。 狀 偽 足 內(nèi)部 產(chǎn) 生 的磷 酸 化 能 釋 放 抑 制 因 子 來 控 制 微 絲 的 延 伸 ， 因 此 表達 升 高 將 促 進終 池 的活化 ，這 對缺 血再灌 注損 傷所 導(dǎo)致 的細 胞凋亡 具有 保 護 作用。 】 抑 制 胞 質(zhì) 中細 胞 色素 介 導(dǎo) 的 胱天 蛋 白酶 活化 ， 但 是 對 粒 酶 （ ） 導(dǎo) 的 誘 胱 天 蛋 白酶 活 化 沒 有 作 用 ， 也 對

10、 凋 亡 誘 導(dǎo) 因 子 介 導(dǎo)的、胱 天蛋 白酶依 賴的 細胞核改變 沒有影 響 。高溫和 其 他 的 應(yīng) 激 原 可 刺 激 氨 端 激 酶 （） 的活 化 ，中磷酸 化 的增加 ，增強 調(diào)節(jié)片狀偽足 肌 動 蛋 白的 聚 合 作 用 ， 此調(diào) 節(jié) 作 用 也 是 中性 粒 細 胞觸發(fā)細 胞死亡信 號途 徑， 水 平增高 可以阻斷信 號通路 ，抑制應(yīng)激 誘導(dǎo)的 激 活 ， 從 而減 少 細 胞 的 凋 亡 ； 凋 亡 相 關(guān) 蛋 白 也 是 引 起 細 胞 損 傷 的 一進行正 常趨化 作用 和胞吐 作用 所必需 的 。 內(nèi)皮 他 丁 （ ） 血 小板 反 應(yīng) 蛋 白 （ ） 和 是血管

11、生成抑制 因子。蛋 白質(zhì)組學(xué)分析顯示， 可 能 通 過 這 兩 種 因 子 來 抑 制 內(nèi)皮 細 胞 的 增 殖 和 遷 移 。個 重要 因素 ， 能 增加磷 脂酰 肌醇 激 酶（ 活 性 ， 而活 化 蛋 白激 酶 阻 斷 ） 繼 （ ） 來 活 性 ， 抑 制 介 導(dǎo) 的 線 粒 體 損 傷 和細 胞 色 素 釋 放 ， 產(chǎn) 生細 胞 保 護 和 抗 凋亡 作 用 。 同時 ， 還給予這 兩種 抑制 因子后 ，細胞 產(chǎn)生 了更 多的局 部粘著斑 ， 這 些 粘 著 斑 可 能 是 阻 止 內(nèi)皮 細 胞 遷 移 信 號 的 原 因【， 同時 】 也 能 調(diào) 節(jié) 成 纖 維 細 胞 的 粘 附

12、 、延 伸和 遷移 。 中 間 絲 同 微 管 、 微 絲 在 細 胞 內(nèi) 形 成 一 個 完 整 的 細 胞 骨 架 系統(tǒng) 。 熱 激 誘 導(dǎo) 中 間 絲 減 少 和 產(chǎn) 生 ， 不 能 阻 止 中 間絲 的 減 少 ， 但 當(dāng)缺 乏 時 ， 中 間 絲 形 成 一 種 凝 膠 ； 而 當(dāng) 存 在 時 ， 凝 膠 形 成被 阻 止 ， 這 說 明 與 中 間 絲聯(lián) 系 的 主 要 功 能 之 一是 誘導(dǎo)細胞 凋亡的細胞 內(nèi)抑制劑， 磷酸 化 可 能通過 引發(fā)抗凋亡功能 。各 種 細 胞 內(nèi) 表 達 的 可 增 強 應(yīng) 激 刺 激 （ 如 下 蛋 白酶 體 對泛 素化 蛋 白的 降 解 。 ）

13、 結(jié)合 多 聚 泛 素 和 蛋 白酶 體 ， 泛 素 白酶 體 途 徑 蛋可 能通過降解 的主要抑制劑 來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄 因子 的活化， 過度表達可增加 和 誘導(dǎo)的 核易位 與轉(zhuǎn)錄活性。 與 蛋 白酶 體的 相互 作用需 要活化 蛋 白酶 體和 降解磷 酸化 的 ， 不 影 響 磷 酸 化 的 ， 但 是 能 增 是調(diào) 節(jié)細胞 網(wǎng)絡(luò) 中 中間絲的 相互作 用。 進 一步對 的 晶 體 結(jié) 構(gòu) 和 人 基 因突 變 效 應(yīng) 的 分 析 發(fā) 現(xiàn) ， 與 中 間 絲 的 相 互 作 用 是 產(chǎn) 生 分 子 伴 侶 活 性 的 一 個 關(guān) 鍵 步 驟 【。 】強蛋 白酶體降 解磷酸 化的 。這樣就形 成了一

14、個包括 、 磷 酸 化 的 和 蛋 白酶 體 的 蛋 白 細胞凋亡特性 抗 是一個不依賴 的分 子伴 侶 ，它能通 過 幾種 不 同途徑 來干擾 細 胞凋亡 的 信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)。 能夠 保護線 粒體的 完整性，減 少細 胞 色 素 的 釋 放 ， 并 且 直 接 結(jié) 合 細 胞 色 素 ， 阻 止 胱 天 蛋 白酶 的 活 化 ， 也 能 直 接 結(jié) 合 胱 天 蛋 白酶 來 抑制 其 活 化 。 因此 ， 特 異性 地 干 擾 線 粒 體 途 徑 的 胱 天 蛋 白酶 依 賴 性 細 胞 死 亡 】 接 頭 蛋 白 。 是 導(dǎo) 細 胞 凋 亡 的 一 個 重 要 信 號 分 子 ， 細 誘質(zhì) 復(fù)

15、合體 。這也表 明在應(yīng)激條件 下， 幫 助降 解 如磷酸化 的 這樣的泛 素化蛋 白質(zhì)，這個功能可 能 是 通 過 增 強 活 性 來 產(chǎn) 生 抗 凋 亡 作 用 的 】。 是 周 期 蛋 白 依 賴 激 酶 （ “ ） 抑制 因子，它可介 導(dǎo)細胞 周期停滯而 導(dǎo)致大量 細 胞 處 于 細 胞 周 期 中的 。 也 屬 于 泛 。 期 “ 素化 蛋 白， 通過 蛋 白酶 體 途徑 降 解 “ ， 可 維普資訊 乍 命 的 化 學(xué) 午 卷 期 ， （） 減 少 介 導(dǎo) 的 細胞 期停 滯 并促 進 細 胞 進 入 。錄后調(diào)節(jié)和 的磷酸化。 可以被 激酶 途徑 中 在絲氨酸殘基磷酸化 ，而 磷酸化

16、 的 對熱激 后的細胞 存活是 非常重要 的， 缺乏磷 酸化位點 的 對熱激后 的細胞沒有保護作 用 。 的 轉(zhuǎn) 錄 和 活 性 被 應(yīng) 激 活 化 的 信 號 途 徑 所 調(diào) 節(jié) ， 反 過 來 則 通 過 反饋 回 路 來 調(diào) 節(jié) 細 胞信號 。期，有 利于細胞 周期的止常運 行 。抵抗氧化應(yīng)激 可減少細胞 內(nèi)的離 了含量， 因 此 減 少 形 成 羥 基 和 氧 化 蛋 白 的 能 力 ， 并 可 將 氧 化 蛋 白 呈 遞 給 蛋 白 酶 體 進 行 降 解 。 分 析 突 變 體 顯 示 ， 的 末 端 部分 足它 產(chǎn) 牛 保護 活 性 、 抵 抗 氧 化 應(yīng) 激 的 重 要 部 分

17、 。 將 】 轉(zhuǎn)染 進穩(wěn)定 轉(zhuǎn)化 的永生人 成纖維 細胞 ， 同低水平 表達 克隆 相 比 ， 高 水 平 表 達 的 克 隆 對 低 劑 量 過 氧 化 氫 引 起 的 生 長 抑 制 更 敏 感 且 沒 有 獲 得 明 顯抗 炎作用 熱激處理能保護小 鼠主動脈 中血管緊 張 肽 （ ） 導(dǎo) 的 高 血 壓 和 炎 癥 ， 誘 ， 這 個保 護 作 用 可 能 與 途 徑 和 熱 激 蛋 白 的 相 互 作 用 有 關(guān) ； 并 且 熱 激 處 理 還 能 阻 斷 心 臟 中 誘 導(dǎo) 的 白介 素 一（ ， 和細 胞 間 黏 附 分 子 一 一） （ ） ， 的表 達 ，起 到 保 護 心 臟

18、 抵 抗 導(dǎo) 的 炎 癥 的重 要 作 用 誘 。 單 核 細 胞 分 泌 的 是一 種 抗 炎 因子 ， 能 夠 抑 的對 高 溫 、 細胞 毒 素 的 抵抗 作 用， 而非 磷 酸 化 的 突 變 體 不 影 響 氧 化 應(yīng)激 的 敏 感 性 ， 這 個 結(jié) 果 說 明 在這 個 特 定 的 細 胞 系 中， 高表 達 的 克 隆使 這些細 胞對氧化 應(yīng)激 更加敏 感， 導(dǎo)致細 胞牛長 停滯。 的應(yīng)激保護作 用不需要它轉(zhuǎn) 移進入細胞核 內(nèi) ， 也 不 需 要 解 聚 寡 聚 物 。 磷 酸 化 的制 多種 炎性細胞 因子 的合 成與釋放， 發(fā)揮抗 炎作用。 激 單 核 細 胞三 種 刺 途

19、 徑 活 化 （ 、 和 ，而 活 化 途 徑 則 需 要 有 一 ） 一 的參 與 ， 說 明 刺 激 信 號 途 徑 的活 化 進 一 可調(diào)節(jié) 氧化 應(yīng)激后 的微 絲動 力學(xué)并介 導(dǎo)對氧自 由基 的 適 當(dāng) 反 應(yīng) ， 抑 制 去 磷 酸 化 可 保 護 細 胞 缺血 引起 的損 傷。 的 存 在 可 抑 制 中 性 粒 細 胞 線 粒 體 的 步誘導(dǎo) 單核細胞分泌 ，繼而產(chǎn)生抗 炎作用 。 與臨床疾病 與多種臨床疾病有關(guān)。在心血管系統(tǒng)中，高溫 、 缺 氧 、 缺 血 等 應(yīng) 激 因 子 刺 激 表 達 增 加 ， 氧化酶，減少細胞 內(nèi)的活性氧類（ ） 水平，也 阻 止 誘 導(dǎo) 的 細胞

20、內(nèi) 爆 發(fā)】 一 。 介 導(dǎo) 的 增 加 可 以 導(dǎo) 致 活化 、 脂 質(zhì)過 氧 化 作 用 和 蛋 白質(zhì) 氧 化 等 效 應(yīng) ， 當(dāng) 表達 時 ，這 些 效 應(yīng) 被 抑 制 。 表 達 還 與 細 胞 內(nèi) 谷 胱 甘 肽 的 總 量 升 高 有 關(guān) 系 ，這 是 介 導(dǎo) 的 減 少 和抵 抗 的 一 所 必需 的。并 通過 其 磷酸 化來 保護 細 胞和 調(diào)節(jié) 多個 信 號途 徑， 抑 制細胞 凋亡 。在動脈 粥樣 硬化病 變 中，粥樣 硬化 斑塊 周圍外觀正常 的血 管壁 表達增加 ，而斑 塊 內(nèi)部 的 卻顯著減少 ，并且 磷酸化的 整體水 平也是降低 的， 說明 的表達 和磷酸化 水 平

21、可能 是動脈 粥樣硬 化發(fā) 展過程 中的一 個重 要因 素 。 與腫瘤 發(fā)展密切 相關(guān)，其表達 和磷酸 化 的異常 調(diào)節(jié)能 加速 永生細 胞的致 瘤轉(zhuǎn)化 ， 而它對細 胞 凋 亡 途 徑 的 異 常 調(diào) 控 則 加 速 腫 瘤 細 胞 的 發(fā) 展 和對 細胞 內(nèi)信號的作 用 熱激激 活的信號途徑 與熱 ，激 蛋 白 的 表 達 、功 能 之 間 町 形 成 一 個 反 饋 調(diào) 節(jié) 。 熱 激 蛋 白產(chǎn) 生 的 主 要 機 制 是 由熱 激 轉(zhuǎn) 錄 因子 （ ） 導(dǎo) 的 熱 激 蛋 白基 因 的轉(zhuǎn) 介 錄 。 的活性 可以被多個位點的可逆磷酸化所調(diào) 轉(zhuǎn)移 。在 胃癌、肝癌 、前 列腺癌和骨 肉瘤 患者體內(nèi)，節(jié) ，多個激酶 參與這 個過程 。熱誘 導(dǎo)的 活化 能 增 加 活 性 ，可 能 是 通 過 抑 制糖 原 合 成 激 酶 一 過度表 達則預(yù)示 著預(yù)后不 良。凝血酶 誘導(dǎo)人血小板 內(nèi)的 磷酸化，而 同血小板 因子 相互作 用，提示 在纖維蛋 白一血 小板凝（ 的負性調(diào)節(jié)因子） 另一方面，熱激誘 導(dǎo)胞外 ；信 號調(diào) 節(jié) 激 酶 （ 和 的活化 通 過 在 特 定位 點 的 ） 塊穩(wěn)定過程 中能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)谷 氨酰胺酶 的活性 。