從ACCFACGAHA聯(lián)合專家共識看抗血小板藥物的安全教學(xué)課件

1、從ACCF/ACG/AHA聯(lián)合專家共識看抗血小板藥物的安全性南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 王夢洪對于有消化道出血史的冠心病患者，如何進行抗血小板治療？既往指南對此類患者的建議2019年ACC/AHA指南：對此類患者無特殊建議對于曾有消化道出血史的心肌梗死后或ACS后患者及消化道出血風(fēng)險大的患者，推薦使用100mg/d的阿司匹林進行抗血小板治療。 -2019 ACCP7對于阿司匹林胃腸道不能耐受的ACS患者，建議選用氯吡格雷替代治療。 -2019ACC/AHA抗血小板治療循證資料氯吡格雷替代阿司匹林就可高枕無憂？事實并非如此！部分指南建議氯吡格雷替代治療的循證依據(jù)-CAPRIE研究CAPRIE：氯吡格雷

2、與阿司匹林唯一的直接隨機對照研究事件發(fā)生率（%）主要胃腸道出血因胃腸道出血住院治療的病例氯吡格雷組阿司匹林組0.52%0.72%0.7%1.1%P0.01P=0.012Lancet 2019; 348: 132939N=19185, ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d, 1-3yrsCAPRIE研究中阿司匹林的劑量不是最佳劑量BMJ.2019；324：71-86.75mg75-150mg160-325mg500-1500mg阿司匹林劑量（每天）嚴重血管事件危險降低（%）5101520253035P0.001ATC薈萃分析：阿司匹林的最佳劑量是75-150mg/d由于阿司匹林劑量（

3、325mg）并不是其最佳療效劑量(75-150mg)，CAPRIE 研究中氯吡格雷的療效可能被高估（over-estimated） 2019年ESC穩(wěn)定性冠心病指南 對CAPRIE研究的結(jié)論提出質(zhì)疑 氯吡格雷不良反應(yīng)機理非競爭性抑制ADP受體血小板聚集促血管生成因子合成血小板源性生成因子釋放血管內(nèi)皮生長因子合成新生血管形成胃腸粘膜損傷修復(fù)受阻其他因素：如幽門螺旋桿菌感染消化道潰瘍加劇、出血J. Am. Coll. Cardiol. 2019;52;1502-1517氯吡格雷與小劑量阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險相似基于醫(yī)院的病例對照研究：共收集2019-2019年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例

4、2777例，對照病例5532例。Gut. 2019;55:1731 8.UGIB*的調(diào)整后相對危險比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血ASA325mg1409雙嘧達莫3304氯吡格雷18574IV GPIIb/IIIa22501口服 GPIIb/IIIa20529出血事件發(fā)生率（%）Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2019.患者數(shù)0123456薈萃分析：1988-2019年發(fā)表的51個臨床試驗，共338191例患者氯吡格雷出血事件發(fā)生率 高于小劑量阿司匹林抗血小板治療，安全之路在何方？一

5、系列研究圍繞這一問題展開停用抗血小板藥物？換用氯吡格雷？加用質(zhì)子泵抑制劑？換用氯吡格雷的方法不可行氯吡格雷的出血危險不比阿司匹林低阿司匹林引起出血后換氯吡格雷是否安全不清楚ACCF/ACG/AHA專家共識持否定態(tài)度不推薦在復(fù)發(fā)潰瘍出血高?；颊咧杏寐冗粮窭状姘⑺酒チ值牟呗浴闇p少胃腸道出血而用氯吡格雷代替阿司匹林不是一種安全的策略。連續(xù)475例AMI住院患者，11例在過去15天內(nèi)停用阿司匹林該11例原為無癥狀冠心病患者，病情穩(wěn)定，服藥已3.82.9年停用阿司匹林后9.43.2天發(fā)生急性心肌梗死停藥-心肌梗死的平均時間與停藥-血小板活性反跳性增高時間相同假設(shè)：停用阿司匹林伴隨的反跳效應(yīng)導(dǎo)致急性冠

6、狀動脈血栓形成停用阿司匹林增加急性心肌梗死發(fā)生率Intern J Cardiol 2000, 76:257258香港的Francis K. L. Chan 等設(shè)計了一項前瞻性隨機對照試驗，其研究結(jié)果刊登在2019年1月的 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。 對有消化道出血史的冠心病患者予以不同的消化道出血二級預(yù)防方法， 隨機分成二組，隨訪12個月： 氯吡格雷組，161人，氯吡格雷75mg/d； 阿司匹林+PPI組，159人， 阿司匹林80mg/d+埃索拉唑20mg/d氯吡格雷替代阿司匹林的安全性低于阿司匹林+埃索美拉唑復(fù)發(fā)潰瘍出血發(fā)生率（）隨訪（月）阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）02468101224681

7、0氯吡格雷0.78.6隨機分為：CLO組，161人，clo75mg/d；ASA+PPI組，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；隨訪12個月Chan FK, et al. N Engl J Med. 2019 Jan 20;352(3):238-44.13/1611/159+11.3%氯吡格雷組復(fù)發(fā)潰瘍出血發(fā)生率較阿司匹林+PPI組明顯升高氯吡格雷組胃腸外不良事件及死亡人數(shù)高于阿司匹林+PPI組氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林+PPI9.44.40246810Chan FK, et al. N Engl J Med. 2019 Jan 20;352(3):238-44. 胃腸外出血及其他不

8、良事件發(fā)生率（%）死亡人數(shù)（例）840246810阿司匹林+PPI阿司匹林+PPI明顯降低潰瘍復(fù)發(fā)率CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2019;4:860865阿司匹林+PPI氯吡格雷復(fù)方性潰瘍累積發(fā)生率（%）阿司匹林+PPI組治療52周，復(fù)發(fā)性潰瘍的累積發(fā)生率為 013.6%P=0.0190170例服用小劑量阿司匹林（2019.9-2019.1）發(fā)生潰瘍出血的患者，隨機分為兩組：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。隨訪時間：52周2019年AHA/ACC/ACG聯(lián)合評論ACC/ACG/AHA就20

9、19AHA年會上有關(guān)氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑相互作用的兩項研究發(fā)表聯(lián)合評論冠狀動脈支架術(shù)后患者質(zhì)子泵抑制劑影響氯吡格雷預(yù)防心血管病事件效益的可能性引起關(guān)注CREDO研究：氯吡格雷聯(lián)用PPI后心血管事件發(fā)生率升高Circulation. 2019;118:S_815.CREDO Trial ：CLO+PPI聯(lián)用28天后，心血管不良事件發(fā)生增加氯吡格雷+PPI組單用氯吡格雷組心血管不良事件發(fā)生率（%）10.3%5.4% P=0.051氯吡格雷+PPI組，n=176；單用氯吡格雷組，n=877.既往無心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）主要不

10、良心血管事件1年發(fā)生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷Circulation. 2019;118:S_815.The Clopidogrel Medco Outcomes Study 氯吡格雷+PPI 顯著增加主要心血管事件發(fā)生率Odd Ratio 1.7995%CI 1.621.97Odd Ratio 1.8695%CI 1.632.12國家數(shù)據(jù)庫回顧性隊列研究（n=14383），隨訪1年氯吡格雷組9862例，氯吡格雷+PPI組4521例主要心血管病事件：腦卒中、心肌梗死、心絞痛住院、CABGJ Am Coll Cardiol. 2019 Jan 22;51(3):256-60. 第7天時PP

11、I組 血小板活性明顯高于 安慰劑組124例患者隨機分成兩組：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰劑組， ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（ 20mg/d ）。分別于第1和7天檢測CLO抑制血小板功能的特異性指標磷酸化VASP。氯吡格雷+安慰劑組氯吡格雷+PPI組第一天第七天血小板活性指數(shù)（%）P0.000183.283.939.851.4Omeprazole CLopidogrel Aspirin (OCLA) StudyPPI顯著降低氯吡格雷的抗血小板功效 近日美國科羅拉多大學(xué)等研究人員在指出,合用氯吡格雷和PPI的ACS患者,死亡率及因ACS再住院率較

12、單用氯吡格雷者高25%(JAMA.2009,301:937) 因為氯吡格雷作為前體藥必須在細胞色素P450 2C19的作用下轉(zhuǎn)化為活性藥物,而PPI是P450 2C19抑制劑,可抑制氯吡格雷的轉(zhuǎn)化消化內(nèi)科專家的意見 對用氯吡格雷替代阿司匹林， 以減少消化道出血的再次發(fā)生的方法提出質(zhì)疑 建議心血管內(nèi)科醫(yī)生與消化內(nèi)科醫(yī)生緊密協(xié)作、相互配合修改現(xiàn)有指南推薦意見 推薦用阿司匹林+PPI來同時達到冠心病患者 的抗血小板治療和預(yù)防消化道出血的目的心臟病學(xué)實踐2019.胡大一等.230-240.新指南應(yīng)運而生不推薦為降低復(fù)發(fā)性潰瘍出血風(fēng)險而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果遜于阿司匹林加質(zhì)子泵抑制劑-不推薦 使

13、用氯吡格雷替代阿司匹林ACCF/ACG/AHA2019聯(lián)合專家共識抗血小板治療不可因噎廢食夫有以饐死者，欲禁天下之食，悖。 - 呂氏春秋蕩兵抗血小板治療是血栓性疾病的 必要 治療措施之一，因擔心不良反應(yīng)而停用抗血小板藥物無異于因噎廢食。療效可能發(fā)生的不良反應(yīng)獲益風(fēng)險是臨床治療的基本原則無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，獲益遠大于風(fēng)險 是臨床用藥的基本原則。 ATC薈萃分析小劑量阿司匹林獲益遠遠大于風(fēng)險獲益（事件減少）風(fēng)險（胃腸道出血）每1000例患者既往卒中/TIA患者急性卒中患者既往心肌梗死患者急性心肌梗死患者BMJ 2019;324;71-86阿司匹林的獲益遠遠大于風(fēng)險He J, et al. J

14、AMA 2019;280:19305 14心血管事件/每1000名患者1210864202總死亡率心血管性死亡心梗總卒中缺血性卒中出血獲益風(fēng)險16個試驗55,462名患者以及108次出血性卒中發(fā)作進行了分析。阿司匹林平均劑量273mg/day，平均治療時間37個月 腦梗死急性期阿司匹林獲益遠遠大于風(fēng)險復(fù)發(fā)性缺血性卒中1.6% 2.3%二次卒中和死亡8.2% 9.1%1.0% 0.8%出血性卒中0861042阿司匹林組安慰劑組發(fā)生率（）P =0.07P0.000001P =0.001n=40541, ASA 325mg/d 或 160mg/dIST (International Stroke T

15、rial) Collaborative Group, Lancet 2019;349;1569-81CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 2019;349;1641-49阿司匹林導(dǎo)致出血薈萃分析The American Journal of Medicine (2019) 119, 624-638相對危險比（與安慰劑相比）阿司匹林導(dǎo)致大出血阿司匹林導(dǎo)致消化道出血阿司匹林導(dǎo)致顱內(nèi)出血1.712.071.65與安慰劑相比，服用小劑量阿司匹林每1000人每年僅增加出血患者：1.3例1.2例0.3例Health Af

16、fairs 26, no. 3 (2019): 636646;使用阿司匹林，風(fēng)險低于開車！揚長避短為最佳選擇“ 擇其善者而 用之， 其不善者而 防之。”抗血小板治療的最佳方法采用有效方式 預(yù)防和降低 可能發(fā)生的不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險比聯(lián)合專家共識建議采取有效方式預(yù)防和降低不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險比對于心血管高?；颊?，口服抗血小板藥物能降低缺血事件危險，但可能增加出血并發(fā)癥，以胃腸道出血最常見。胃保護策略包括高危出血風(fēng)險的患者使用質(zhì)子泵抑制劑和有潰瘍史的患者根除幽門螺桿菌。心臟科醫(yī)師、消化科醫(yī)師和社區(qū)醫(yī)師應(yīng)緊密合作，認真評估每一位患者的獲益與風(fēng)險平衡。降低抗血小板藥與NSAID的胃腸道風(fēng)險

17、ACCF/ACG/AHA2019專家共識由于NSAID與抗血小板制劑（如阿司匹林）可以增加患者潰瘍性胃腸道合并癥的危險，故對于 高?；颊?應(yīng)給與必要的胃腸道保護性治療。新近美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)、美國胃腸道疾病學(xué)會(ACG)、以及美國心臟協(xié)會(AHA)聯(lián)合制定并頒布了專家共識：1、由于NSAIDs與抗血小板制劑（特別是阿司匹林）可以增加患者潰瘍性胃腸道合并癥的危險，故對于高?；颊邞?yīng)給于必要的胃腸道保護性治療；2、上消化道出血事件的危險性隨著阿司匹林劑量的增加而升高，因此對于長期預(yù)防性用藥，不應(yīng)常規(guī)使用81mg/日以上的阿司匹林；3、聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與抗凝藥物（包括華法林、普通肝素和低

18、分子量肝素）可以顯著增加有臨床意義的出血事件的危險性，推薦將其INR控制在2.0-2.5范圍內(nèi)；4、不推薦為降低復(fù)發(fā)性潰瘍出血風(fēng)險而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果遜于阿司匹林加質(zhì)子泵抑制劑；5、為預(yù)防或治療NSAID與阿司匹林所致的胃腸道損害，質(zhì)子泵抑制劑是首選藥物；6、有潰瘍病史的患者，在開始啟動長期抗血小板治療之前，建議首先檢查幽門螺桿菌，若結(jié)果陽性應(yīng)首先進行殺滅幽門螺桿菌治療；7、對于發(fā)生急性潰瘍出血的患者，必須根據(jù)患者具體情況決定是否停用阿司匹林。權(quán)衡血栓形成傾向與出血性并發(fā)癥風(fēng)險的大小，然后決定是否需要停藥；8、對于接受雙重抗血小板治療的高危心血管病患者，發(fā)生潰瘍出血后可能需要內(nèi)鏡治療。需要心臟科專家與內(nèi)鏡專家共同評估停用雙重抗血小板治療的時限； 大量確鑿證據(jù)證實，阿司匹林在冠心病一級預(yù)防和二級預(yù)防中具有重要且不可替代的作用。當然，在應(yīng)用抗血小板藥物過程中可能會增