免疫組化解讀

1、如何解讀乳腺癌免疫組化中的項(xiàng)目？發(fā)表時(shí)間：2010-09-07發(fā)表者：肖暉（訪問(wèn)人次：2025）乳腺癌術(shù)后病理中除描述有腫瘤具體分類名稱、腫瘤大小、各切緣是否切除干凈、淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位和數(shù)目以及血管淋巴管內(nèi)和其他組織中有無(wú)侵潤(rùn)外，還有一些重要的可以提示 預(yù)后的免疫指標(biāo)，通過(guò)分析這些指標(biāo)可以指導(dǎo)治療和估計(jì)預(yù)后。以下是各醫(yī)院檢查中可能出現(xiàn)的常用免疫指標(biāo)以及對(duì)它們的解讀，僅供參考：ER：雌激素受體，陽(yáng)性提示預(yù)后比陰性患者要好，加號(hào)越多越好。PR：孕激素受體，陽(yáng)性提示預(yù)后比陰性患者要好。正常乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)存在ER、PR。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，ER和PR出現(xiàn)部分和全部缺 失。如果細(xì)胞仍保留ER和（或）PR，

2、則該乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖仍然受內(nèi)分泌的調(diào)控， 稱為激素依賴性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，則該乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖不再受 內(nèi)分泌的調(diào)控，稱為非激素依賴性乳腺癌。兩者同時(shí)陽(yáng)性預(yù)后最好，如一個(gè)陽(yáng)性一個(gè)陰性中， 雌激素陽(yáng)性要好于孕激素陽(yáng)性。兩者都是陰性預(yù)后不好。陽(yáng)性者可以術(shù)后或術(shù)前使用內(nèi)分泌治療。Her-2（CerbB-2）：人類表皮生長(zhǎng)因子受體2,是一種原癌基因。它的過(guò)度表達(dá)即出現(xiàn)加 號(hào)表明患者預(yù)后不好。同時(shí)也提示患者易于出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和上述兩種激素受體可能缺 乏。在正常乳腺組織中呈低表達(dá)，在乳腺癌組織中表達(dá)率可增高，其表達(dá)與乳腺癌分級(jí)、淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期呈正相關(guān)，表達(dá)率越高，預(yù)后

3、可能也就越差。但Fish檢測(cè)兩個(gè)加號(hào)以 上者有進(jìn)行生物靶向治療的可能。即使用曲妥珠單抗（赫賽?。?。以上三個(gè)都是陰性患者，醫(yī)學(xué)上目前被叫做三陰性乳腺癌，預(yù)后相對(duì)較差，缺乏藥 物治療。E-Cadherin： E-鈣粘附蛋白是鈣粘附蛋白分子家族中跨膜蛋白亞型的一種，集中表達(dá) 在粘著連接，對(duì)維持上皮細(xì)胞的完整性、極性、形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)起重要作用。它的高表達(dá)表 明預(yù)后良好。Ki-67index：是反應(yīng)細(xì)胞增殖的一種增殖抗原，它的表達(dá)與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，是 一個(gè)不良預(yù)后因素。數(shù)值越高預(yù)后越不好。P53：是一種腫瘤抑制基因，它的突變預(yù)示預(yù)后不良。P53突變率高的乳腺癌細(xì)胞增殖 活力強(qiáng)、分化差、惡性度高、侵

4、襲性強(qiáng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。CK5/6：是一種細(xì)胞角蛋白，組織學(xué)分級(jí)越高及腫瘤分期越高其表達(dá)率越高，總的講陽(yáng)性預(yù)后差。EGFR：表皮生長(zhǎng)因子受體，組織學(xué)分級(jí)越高及腫瘤分期越高其表達(dá)率越高，總的講也 是陽(yáng)性提示臨床預(yù)后差。VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，高表達(dá)提示預(yù)后差。TOP-II： DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II，高表達(dá)提示腫瘤增殖和惡性度較高。PCNA：增殖細(xì)胞核抗原，陽(yáng)性預(yù)后不好。P170：是一種多藥耐藥基因，它的過(guò)度表達(dá)不利于治療。nm23:是一種與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因，基因表達(dá)水平降低為乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的高危因素。Her-1 :和前面的Her-2類似，陽(yáng)性不好。DNA倍體：非整倍體預(yù)示腫瘤發(fā)生。CD4

5、4V6 :是一種蛋白，高表達(dá)提示預(yù)后較差。Ck14、Ck17和CK7：與前面的Ck5/6有類似參考標(biāo)準(zhǔn)。Bcl-2 :是一種抑凋亡基因，它的陽(yáng)性表達(dá)提示腫瘤分級(jí)程度高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少。PS2：在預(yù)測(cè)內(nèi)分泌治療反應(yīng)方面，PS2比ER測(cè)定可能更有用，PS2的表達(dá)是乳腺癌 內(nèi)分泌治療反應(yīng)的最好指標(biāo)。P63： P63基因本身是一個(gè)抑癌基因，P63在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作 用；檢測(cè)可為乳腺癌的早期診斷、及時(shí)治療及預(yù)后判斷提供必要的理論依據(jù)。Calponin：在乳腺正常組、增生組、不典型增生組中，幾乎所有的肌上皮細(xì)胞表達(dá)P63、 a-SMA和Calponin，而所有的腺上皮細(xì)胞3種抗體均為陰性

6、；有助于判斷浸潤(rùn)癌、原位癌 及不典型增生。SMA(smooth muscle actin):平滑肌肌動(dòng)蛋白是可靠的標(biāo)記抗體。從乳腺正常組織、 良性病變到原位癌，早期浸潤(rùn)和浸潤(rùn)性癌，它的消失是一逐漸發(fā)展的過(guò)程。Cyclin D1： Cyclin D1的高表達(dá)可能在人乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。在乳腺癌 中高表達(dá)的臨床意義是：Cyclin D1的表達(dá)與腫瘤大小、TNM分期及腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。COX-2(cyclooxygenase-2)：乳腺癌組織中存在COX-2的表達(dá)。COX-2可能是臨床評(píng) 價(jià)病人預(yù)后、識(shí)別術(shù)后復(fù)發(fā)的高危險(xiǎn)性病人很有實(shí)用價(jià)值的指標(biāo)。34pE12 :是一種細(xì)胞角蛋白，它的表達(dá)

7、與乳腺癌的腫瘤惡性生物學(xué)指標(biāo)相關(guān)，乳腺癌 組織中34pE12陰性表達(dá)提示預(yù)后不佳，可用于乳腺癌惡性程度和預(yù)后的判斷。P120膜：在乳腺癌組織中呈異常表達(dá)，并與E-cadherin表達(dá)相關(guān)，在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展 中可能起著重要作用；P120膜與浸潤(rùn)性小葉癌的發(fā)生和發(fā)展更為密切。ER、PR：正常乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)存在ER、PR。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，ER和PR 出現(xiàn)部分和全部缺失。如果細(xì)胞仍保留 ER和(或)PR，則該乳腺癌細(xì)胞的 生長(zhǎng)和增殖仍然受內(nèi)分泌的調(diào)控，稱為激素依賴性乳腺癌；如果ER和(或) PR缺失，則該乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖不再受內(nèi)分泌的調(diào)控，稱為非激素 依賴性乳腺癌。C-erbB2癌基因：在正

8、常乳腺組織中呈低表達(dá)，在乳腺癌組織中表達(dá)率 可增高，其表達(dá)與乳腺癌分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期呈正相關(guān)，表達(dá)率 越高，預(yù)后可能也就越差。P53基因：p53突變率高的乳腺癌細(xì)胞增殖活力強(qiáng)、分化差、惡性度高、 侵襲性強(qiáng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。COX-2(cyclooxygenase-2):乳腺癌組織中存在 COX-2 的表達(dá)。COX-2 可能是臨床評(píng)價(jià)病人預(yù)后、識(shí)別術(shù)后復(fù)發(fā)的高危險(xiǎn)性病人很有實(shí)用價(jià)值的 指標(biāo)。Ki-67 :與乳腺癌尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者的預(yù)后相關(guān)，有助于確定 是否采用輔助性化學(xué)治療。E-cadherin :黏附分子，可作為乳腺癌的判斷預(yù)后指標(biāo)。PS2 :在預(yù)測(cè)內(nèi)分泌治療反應(yīng)方面，PS2比

9、ER測(cè)定可能更有用，PS2的 表達(dá)是乳腺癌內(nèi)分泌治療反應(yīng)的最好指標(biāo)。p63： p63基因本身是一個(gè)抑癌基因，p63在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程 中起著重要的作用；檢測(cè)可為乳腺癌的早期診斷、及時(shí)治療及預(yù)后判斷提 供必要的理論依據(jù)。Calponin:在乳腺正常組、增生組、不典型增生組中，幾乎所有的肌上 皮細(xì)胞表達(dá)P 63、a-SMA和Calponin,而所有的腺上皮細(xì)胞3種抗體均為 陰性；有助于判斷浸潤(rùn)癌、原位癌及不典型增生。SMA ( smooth muscle actin )：平滑肌肌動(dòng)蛋白是可靠的標(biāo)記抗體。從乳腺正常組織、良性病變到原位癌，早期浸潤(rùn)和浸潤(rùn)性癌，ME的消失是一 逐漸發(fā)展的過(guò)程。Cy

10、clin D1 : Cyclin D1的高表達(dá)可能在人乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重 要作用。在乳腺癌中高表達(dá)的臨床意義是：Cyclin D1的表達(dá)與腫瘤大小、 TNM分期及腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)?！叭幦橄侔碧刂复萍に厥荏w(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長(zhǎng)因子受 體2 (HER-2)均陰性的乳腺癌患者。按分子分型，乳腺癌分為：luminal型、 HER-2 ( + )型和 Basal-like 型。Basal-like 型分子表達(dá)為 ER (-) /PR (-) /HER-2 (-)，相當(dāng)于三陰乳腺癌，特征為基底上皮分子標(biāo)志物高表達(dá)CK5/6 或17，EGFR)以及ER或ER相關(guān)基因及HER-2

11、或HER-2相關(guān)基因低表達(dá)。 對(duì)基底細(xì)胞樣癌目前沒(méi)有公認(rèn)的定義，但對(duì)基底細(xì)胞樣癌基因表達(dá)的定義有如下 幾種：ER (-) /HER2 (-)，CK5/6 ( + )和/或 EGFR ( + )。CK5/6( + )，caveolin1 ( + )，CAIX ( + )，p63 ( + )或 CD117+。CK5/6 ( + ) 和/或CK14 ( + )。CK5/14 ( + )。本型乳腺癌5年生存率不到15%，多 見(jiàn)于絕經(jīng)前年輕患者，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移幾率較高，病理組織學(xué)分級(jí)較差，多為 3級(jí)，細(xì)胞增殖比例較高，且多伴p53突變，c-kit、p53、EGFR表達(dá)多為陽(yáng)性， 基底細(xì)胞標(biāo)志物CK5/

12、6、CK17也多為陽(yáng)性。腫瘤侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)及 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與基底細(xì)胞樣乳腺癌和BRCA1基因突變相關(guān)性乳腺癌有較多相似特 征。三陰乳腺癌的預(yù)后與腫瘤大小和淋巴結(jié)狀況關(guān)系不大，復(fù)發(fā)迅速，1-3年是 復(fù)發(fā)高峰，5年內(nèi)是死亡高峰，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，迅速出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡。 “三陰乳腺癌”內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗靶向治療無(wú)效，治療上依靠化療為主。與 其他類型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌對(duì)化療、放療敏感性較高，但如果只是常規(guī) 的標(biāo)準(zhǔn)治療，其預(yù)后依然很差，無(wú)復(fù)發(fā)生存和總生存較低。目前還沒(méi)有針對(duì)三陰 性乳腺癌的治療指南，其治療一般按預(yù)后差乳腺癌治療常規(guī)進(jìn)行，術(shù)后輔助化療 選擇含蒽環(huán)類紫杉類方案。新輔助化

13、療中在接受含紫杉類和蒽環(huán)類的新輔助化療 后，可獲得較高的病理完全緩解率。伯類藥物用于新輔助化療正在研究中。轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌病情發(fā)展迅速，姑息性化療的研究有以下幾方面：微管穩(wěn)定劑 Paclitaxel、Docetaxel、nab-paclitaxel、ixabepilone；卡伯/順伯；抗血管生成Bevacizumab、Sunitinib； EGFR 抑制劑 Cetuximab、Erlotinib 等。在新藥研究 中，依沙匹隆被證實(shí)與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用于對(duì)蒽環(huán)類及紫杉類耐藥的晚期乳腺癌 及三陰乳腺癌較單用卡培他濱療效為好。“三陰乳腺癌”內(nèi)分泌治療和曲妥珠單 抗靶向治療無(wú)效，但部分三陰乳腺癌高表達(dá)E

14、GFR、c-Kit、CK5/6、P-cadherin， p53,這類患者有望通過(guò)針對(duì)相關(guān)的靶向治療而獲益。目前國(guó)際上正在進(jìn)行EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗，EGFR的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼、埃羅替 尼在三陰乳腺癌治療中的作用的研究。在許多存在BRCA1缺失或變異的三陰乳 腺癌患者中，由于BRCA1在DNA修復(fù)mRNA轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞周期校對(duì)中起重要作 用，BRCA1基因缺失者發(fā)展成為乳腺癌者風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)82%，BRCA1基因突變者 發(fā)展成為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為5%，對(duì)此的相關(guān)研究表明存在BRCA1缺失或變異的 患者對(duì)破壞DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物（如烷化劑、鉑類、絲裂霉素）有效，而對(duì)作 用于微管蛋白合成的藥物（如

15、紫杉醇、長(zhǎng)春堿類）效果較差。三陰乳腺癌患者經(jīng) 過(guò)保乳手術(shù)及放療后并沒(méi)有出現(xiàn)比非三陰乳腺癌患者更高的局部復(fù)發(fā)率，即經(jīng)放 療后三陰乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率與非三陰乳腺癌相接近。三陰乳腺癌理論上對(duì) DNA毒性藥物有效，也因此也對(duì)放療有效。乳腺癌免疫組化指標(biāo)的臨床意義發(fā)表時(shí)間：2010-08-02發(fā)表者：金廣超（訪問(wèn)人次：1159）ER、PR：正常乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)存在ER、PR。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，ER和PR出現(xiàn)部分和全 部缺失。如果細(xì)胞仍保留ER和（或）PR，則該乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖仍然受內(nèi)分泌的調(diào) 控，稱為激素依賴性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，則該乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖不 再受內(nèi)分泌的調(diào)控，稱為非激

16、素依賴性乳腺癌。C-erbB2癌基因：在正常乳腺組織中呈低表達(dá)，在乳腺癌組織中表達(dá)率可增高，其表達(dá)與 乳腺癌分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期呈正相關(guān)，表達(dá)率越高，預(yù)后可能也就越差。河南省人 民醫(yī)院普通外科李文濤P53基因：p53突變率高的乳腺癌細(xì)胞增殖活力強(qiáng)、分化差、惡性度高、侵襲性強(qiáng)和淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移率高。p53過(guò)度表達(dá)提示對(duì)第三代芳香化酶抑制劑療效不佳。p63： p63基因本身是一個(gè)抑癌基因，p63在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用； 檢測(cè)可為乳腺癌的早期診斷、及時(shí)治療及預(yù)后判斷提供必要的理論依據(jù)。p27： p27抑癌基因，研究表明,p27是乳腺癌的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志,p27低表達(dá)與TNM分

17、期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，而且p27低表達(dá)與生存期短、預(yù)后差顯著相 關(guān)。在今年的ASCO會(huì)議上,Porter等采用組織芯片技術(shù)進(jìn)行的研究表明,在接受AC方案化 療的乳腺癌患者中,p27不表達(dá)或低表達(dá)均提示在OS和DFS上預(yù)后不佳。COX-2（cyclooxygenase-2）：乳腺癌組織中存在COX-2的表達(dá)。COX-2可能是臨床評(píng)價(jià)病 人預(yù)后、識(shí)別術(shù)后復(fù)發(fā)的高危險(xiǎn)性病人很有實(shí)用價(jià)值的指標(biāo)。Ki-67:與乳腺癌尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者的預(yù)后相關(guān)，有助于確定是否采用輔助性化 學(xué)治療。E-cadherin： E-cadherin是一類建立細(xì)胞間緊密連接、維持細(xì)胞極性、保持組織結(jié)構(gòu)完

18、整的 鈣依賴性跨膜糖蛋白。E-cadherin主要介導(dǎo)同型細(xì)胞的粘附功能，E-cadherin表達(dá)下降或功 能缺失使癌細(xì)胞與鄰近細(xì)胞間的黏附作用降低，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的活動(dòng)能力和范圍增加，從而增加癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)能力，可作為乳腺癌的判斷預(yù)后指標(biāo)。PS2:在預(yù)測(cè)內(nèi)分泌治療反應(yīng)方面，PS2比ER測(cè)定可能更有用，PS2的表達(dá)是乳腺癌內(nèi)分泌治療反應(yīng)的最好指標(biāo)。Calponin:在乳腺正常組、增生組、不典型增生組中,幾乎所有的肌上皮細(xì)胞表達(dá)p63、a-SMA和Calponin，而所有的腺上皮細(xì)胞3種抗體均為陰性；有助于判斷浸潤(rùn)癌、原位癌及不典型增生。CK : CK-L,CK8/18,CK7,CK20,CK

19、3邛E12這四種是細(xì)胞因子（cytokine）中的細(xì)胞角蛋 白（cytokeratin.CK）,EMA（Epithelial membrane antigen）是上皮膜抗原,CEA（carcinoembryonic antigen）是癌胚抗原.這些指標(biāo)通常聯(lián)合起來(lái)用于檢查例如來(lái)源于上皮細(xì)胞的腫瘤如消化道 腫瘤（食管癌，胃癌等），泌尿系腫瘤（前列腺癌，腎癌等），乳腺癌等婦科腫瘤.由于這些指標(biāo)可以 檢出的腫瘤很多，特異性相對(duì)不高,所以還要結(jié)合其他檢查包括:病史，查體以及活檢病理等綜 合手段來(lái)診斷，不能單一靠你說(shuō)的這些指標(biāo)來(lái)確診某種腫瘤.但你說(shuō)給的檢查結(jié)果有很多陽(yáng)性, 提示有腫瘤的存在，需要進(jìn)一步檢

20、查。SMA（smooth muscle actin）:平滑肌肌動(dòng)蛋白是可靠的標(biāo)記抗體。從乳腺正常組織、良 性病變到原位癌，早期浸潤(rùn)和浸潤(rùn)性癌，ME的消失是一逐漸發(fā)展的過(guò)程。EMA：上皮膜抗原（EMA）、EMA為一組高分子量為主的糖蛋白，組織分布特點(diǎn)是一般 限于上皮細(xì)胞的腔緣表面膜，細(xì)胞基底面及側(cè)面胞膜無(wú)EMA分布。高分化腺癌主要呈膜型 分布，低分化腺癌或未分化癌主要以胞漿型分布EMA 一般不見(jiàn)于間葉性腫瘤 做EMA是 較好的上皮源性腫瘤標(biāo)志，也可以作為胃癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)之一。Laminin：層粘連蛋白主要存在于基膜（basal lamina）結(jié)構(gòu)中，是基膜所特有的非膠原糖蛋 白，相對(duì)分

21、子質(zhì)量為820kDa,含13-15%的糖，有三個(gè)亞單位，即重鏈（a鏈，400kDa）和01（2 15kDa）、02（205kDa）兩條輕鏈。結(jié)構(gòu)上呈現(xiàn)不對(duì)稱的十字形，由一條長(zhǎng)臂和三條相似的短臂 構(gòu)成。這四個(gè)臂均有棒狀節(jié)段和球狀的末端域。01和02短臂上有兩個(gè)球形結(jié)構(gòu)域，a鏈上 的短臂有三個(gè)球形結(jié)構(gòu)域，其中有一個(gè)結(jié)構(gòu)域同W型膠原結(jié)合，第二個(gè)結(jié)構(gòu)域同肝素結(jié)合， 還有同細(xì)胞表面受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。正是這些獨(dú)立的結(jié)合位點(diǎn)使LN作為一個(gè)橋梁分子，介 導(dǎo)細(xì)胞同基膜結(jié)合。所以LN的主要功能就是作為基膜的主要結(jié)構(gòu)成分對(duì)基膜的組裝起關(guān)鍵 作用，在細(xì)胞表面形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)并將細(xì)胞固定在基膜上。LN還有許多其他的作用，如

22、在細(xì)胞 發(fā)育過(guò)程中刺激細(xì)胞粘著、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。LN還能夠刺激胚胎中神經(jīng)軸的生長(zhǎng)，并促進(jìn)成年動(dòng)物 的神經(jīng)損傷后重生長(zhǎng)和再生。如同纖粘連蛋白，細(xì)胞外的LN能夠影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和 分化。LN在原生殖細(xì)胞的遷移中起關(guān)鍵作用。LN也是一種大型的糖蛋白，與W型膠原一 起構(gòu)成基膜，是胚胎發(fā)育中出現(xiàn)最早的細(xì)胞外基質(zhì)成分。LN分子由一條重鏈（a）和二條 輕鏈（0、Y）借二硫鍵交聯(lián)而成，外形呈十字形，三條短臂各由三條肽鏈的N端序列構(gòu)成。 每一短臂包括二個(gè)球區(qū)及二個(gè)短桿區(qū)，長(zhǎng)臂也由桿區(qū)及球區(qū)構(gòu)成（圖，結(jié)構(gòu)模型）。LN分 子中至少存在8個(gè)與細(xì)胞結(jié)合的位點(diǎn)。例如，在長(zhǎng)臂靠近球區(qū)的。鏈上有IKVAV五肽序列 可與神經(jīng)細(xì)胞

23、結(jié)合，并促進(jìn)神經(jīng)生.長(zhǎng)。鼠 LNa1鏈上的RGD序列，可與av03整合素結(jié)合。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)7種LN分子，8種M（a1,a2,a3,pi,p2,p3,y1,y2）,與FN不同的是，這8種 亞單位分別由8個(gè)結(jié)構(gòu)基因編碼。LN是含糖量很高（占15-28% ）的糖蛋白，具有50條左 右N連接的糖鏈，是迄今所知糖鏈結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的糖蛋白。而且LN的多種受體是識(shí)別與結(jié) 合其糖鏈結(jié)構(gòu)的。Cyclin D1： Cyclin D1的高表達(dá)可能在人乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。在乳腺癌中 高表達(dá)的臨床意義是：Cyclin D1的表達(dá)與腫瘤大小、TNM分期及腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。EGFR :上皮生長(zhǎng)因子受體（Epiderm

24、dl grouth factor receptor,EGFR） EGFR 和 C-erdB- 2一樣，同屬I型生長(zhǎng)因子受體家旅。是一種酪氨酸激酶受體，主要分布于細(xì)胞膜，在正常 的情況下，EGF是一種潛在的有絲分裂因子，當(dāng)其與靶細(xì)胞受體結(jié)合時(shí)，就能夠刺激細(xì)胞 增殖。腫瘤周圍的細(xì)胞受到腫瘤細(xì)胞分泌因子刺激開(kāi)始表達(dá)EGFR，而EGFR的表達(dá)使“正 ?！钡闹車?xì)胞逐漸向惡性表型轉(zhuǎn)化。nm23： nm23又稱為抗轉(zhuǎn)移癌基因，是一種抑癌基因，產(chǎn)物是由152個(gè)氨基酸組成的蛋 白質(zhì)，與二磷酸核苷激酶（NDPK）的氨基酸序列具有高度同源性。人類nm23基因有2個(gè) 亞型：nm23H1和nm23H2，兩者有88%同

25、源性，nm23H1與乳腺癌的預(yù)后關(guān)系更密切。nm 23蛋白具有NDPK功能，通過(guò)影響微管聚合而調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，并通過(guò)影響G蛋白的信號(hào)傳 遞而發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。但其作用并不依耐于NDPK的活性。有實(shí)驗(yàn) 結(jié)果表明，與轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)的是nm23NDPK的表達(dá)水平而不是NDPK的活性。nm23是獨(dú) 立預(yù)后指標(biāo)，其表達(dá)與年齡、腫瘤大小、ER、PR和C-erbB-2無(wú)關(guān)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、 組織學(xué)分型、分級(jí)及臨床分期均有顯著關(guān)系，nm23高表達(dá)者的預(yù)后明顯好于低表達(dá)者。n m23表達(dá)降低的乳腺癌分化較低，ER表達(dá)水平低，并常常出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。在 乳腺癌進(jìn)展過(guò)程中，nm23的表 達(dá)水

26、平降低。通過(guò)檢測(cè)nm23可以把腋淋巴結(jié)陽(yáng)性病人中可 能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腋淋巴結(jié)陰性病人中有潛在高轉(zhuǎn)移傾向的病例篩選出來(lái)，進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)防 性治療，從而提高治療效果。VEGF :血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）血管形成在腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作 用，它受到一系列促進(jìn)和抑制因子的調(diào)節(jié)，其中最重要的促進(jìn)因子之一是腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)過(guò) 程中分泌的VEGF，它的編碼基因位于6P21.3，由8個(gè)外顯子構(gòu)成，由于mRNA不同的剪 切形式，形成5種不同的VEGF，分別含有121、145、165、189、206個(gè)氨基酸，其中以V EGF165最重要，在各種細(xì)胞中表達(dá)占優(yōu)勢(shì)，VEGF121和VEGF189在大部分表

27、達(dá)VEGF的 組織和細(xì)胞中均能檢測(cè)到，VEGF145和VEGF206非常少見(jiàn)，其中VEGF206只在人胎肝c DNA庫(kù)中可以檢測(cè)到。VEGF通過(guò)二硫鍵結(jié)合形成二聚體后才有活性，它的受體為酪氨酸 蛋白激酶型膜受體，具有高度特異性。當(dāng)VEGF與受體結(jié)合后，可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增 殖，促進(jìn)血管形成，并增加血管通透性，這樣腫瘤細(xì)胞一方面可以獲得充分的營(yíng)養(yǎng)而迅速增 殖，另一方面也容易通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血流從而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。VEGF主要由腫瘤細(xì)胞 產(chǎn)生，小部分來(lái)自細(xì)胞間質(zhì)，它是獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，與年齡、絕經(jīng)狀態(tài)無(wú)關(guān)，MR、PR呈負(fù) 相關(guān)，高表達(dá)者易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，預(yù)后不良，且內(nèi)分泌治療和化療的效果差，建議對(duì)VEG

28、F高 表達(dá)者聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成治療，如利用VEGF單抗阻斷與受體結(jié)合，重組VEGF與VEG F競(jìng)爭(zhēng)受體，將VEGF與小分子毒性物質(zhì)結(jié)合，利用反義核酸技術(shù)抑制VEGF表達(dá)等等，VEGF單克隆抗體阿瓦斯汀、伊利替康。實(shí)驗(yàn)表明，循環(huán)中的VEGF是預(yù)后指標(biāo)，高表達(dá)者易發(fā)生轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，且該指標(biāo)可用于指導(dǎo)治 療。在今年的ASCO會(huì)議上,Ghosh等報(bào)告,VEGF在乳腺癌組織中的表達(dá)明顯高于基質(zhì)，而且 與一些預(yù)后不良因素相關(guān),高表達(dá)患者在20年生存上提示預(yù)后不良。Ryan等對(duì)399例乳腺 癌患者的檢測(cè)分析顯示,VEGF表達(dá)與新的腫瘤標(biāo)志物生存素(survivin )的表達(dá)呈正相關(guān),survi vin表達(dá)增加提

29、示乳腺癌患者預(yù)后不良。Traina報(bào)告了一項(xiàng)來(lái)曲唑+VEGF單克隆抗體貝伐單 抗治療激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究，在此研究中，通過(guò)檢測(cè)組織中的VEGF來(lái)指導(dǎo) 治療并評(píng)價(jià)與療效的相關(guān)性。BRCA1：基底細(xì)胞樣乳腺癌是預(yù)后不佳的一類高級(jí)別乳腺癌，它們的典型表現(xiàn)是ER，P R和HER-2陰性表達(dá)。發(fā)病率大約占總?cè)橄侔┗颊叩?5-20%，且發(fā)病與BRCA1基因突變 有很大的關(guān)聯(lián)性。Bcl-2：抑凋亡基因包括Bcl-2、Bcl-x1、Bcl-w、mcl-1等;促凋亡基因包括Bcl-xs、Bax、 Bad、Bak、Hrk和Bim等。這兩類物質(zhì)相互結(jié)合、彼此抑制，往往由其數(shù)量的相對(duì)多少?zèng)Q定 凋亡發(fā)生與

30、否。在Bcl-2家族中Bcl-2蛋白是最早被發(fā)現(xiàn),分離,目前為止研究得較為透徹的家 族成員。研究表明，它定位于線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和核膜上，具有離子通道(ion channel )和 ?？康鞍?docking protein)的雙重功能，在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑中起關(guān)鍵作用Bcl-2蛋白通過(guò) 調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2 +參與的核內(nèi)外物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及膜通透性轉(zhuǎn)換(PT)來(lái)阻止細(xì)胞色素C從線粒體中 釋放,從而阻止了其與Apaf-1、procaspase-9的相互作用，最終抑制Caspase-9、Caspase-3引發(fā) 的細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程?？傊鳛橐环N抗凋亡基因Bcl-2可保護(hù)細(xì)胞免于病毒、氧化劑等 刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。目前研究認(rèn)為Bcl-2基因及其相關(guān)蛋白