實驗藥理糖尿病

1、關(guān)于實驗藥理糖尿病23.08.20221第一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.20222 糖尿病是一種由遺傳基因決定的全身慢性內(nèi)分泌代謝性疾病。由于體內(nèi)胰島素的相對或絕對不足而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的紊亂。第二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.20223糖尿病主要特點高血糖糖尿易并發(fā)心血管、腎、眼及神經(jīng)等慢性病變臨床表現(xiàn)為“三多一少”第三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.20224糖尿病患病率2007年11月14日發(fā)布：5.19%（1.35萬/26萬）， 7.12%（1.85萬/26萬），7.7%第四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于20

2、22年6月23.08.20225第五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.20226Diabetologia 2003; 2000-2001年，范圍35-74 歲（15 540人），糖尿病發(fā)病率： 北方7.4 南方 5.4；城市7.8 鄉(xiāng)村5.1 診斷1.3， 未診斷 4.2第六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.20227糖尿病分型與并發(fā)癥尋找抗糖尿病新藥的途徑抗糖尿病藥物作用機(jī)制的探討第七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202281型糖尿病IDDM（細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素絕對缺乏） A.免疫介導(dǎo)性的（急進(jìn)型和緩發(fā)型） B.特發(fā)性的 2型

3、糖尿病NIDDM （胰島素抵抗為主伴相對胰島素不足或胰島素明顯缺乏伴胰島素抵抗）特殊型糖尿病 妊娠糖尿病 糖尿病分型第八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.20229糖尿病并發(fā)癥急性并發(fā)癥慢性并發(fā)癥 微血管：腎病變、視網(wǎng)膜病變等 大血管：冠心病、高血壓、腦血栓、 腦卒中、下肢壞疽等第九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202210胰島素抵抗高胰島素血癥高血壓肥胖血脂異常糖耐量異常胰島素抵抗綜合癥第十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202211胰島素抵抗 正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物效應(yīng)的一種狀態(tài)。第十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于

4、2022年6月23.08.202212尋找抗糖尿病新藥的途徑降血糖改善胰島素抵抗調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常防治慢性并發(fā)癥第十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202213類似1型糖尿病的動物模型第十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202214四氧嘧啶高血糖動物模型（1）Alloxan1818年報道1943年發(fā)現(xiàn) Alloxan是一種胰島細(xì)胞毒劑，通過超氧自由基選擇性地破壞細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷，mRNA功能受損，合成前胰島素減少，導(dǎo)致胰島素絕對缺乏，引起實驗性糖尿病。第十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202215第十五張，PPT

5、共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202216給藥途徑 靜脈注射（iv） 腹腔注射（ip）劑量 動物敏感性不同，劑量不同 小鼠 75100 mg/kg iv 大鼠 4550 mg/kg 兔 90100 mg/kg四氧嘧啶高血糖動物模型（2）第十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202217水溶液不穩(wěn)定對光敏感血漿半衰期12 min不能引起豚鼠糖尿病大鼠形成模型后可自行緩解（部分）貓犬形成永久性糖尿病四氧嘧啶高血糖動物模型（3）第十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202218鏈脲霉素高血糖動物模型（1）Streptozotocin （STZ

6、）STZ結(jié)構(gòu)中的亞硝基脲是細(xì)胞毒，去氧葡萄糖部分使之易進(jìn)入細(xì)胞。STZ通過自由基損傷細(xì)胞，造成胰島素缺乏。一次大劑量注射可致細(xì)胞壞死而無胰島炎，小劑量連續(xù)注射，可產(chǎn)生胰島炎及相關(guān)的糖尿病，后者涉及T細(xì)胞參與的自家免疫機(jī)制。第十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202219第十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202220水溶液極不穩(wěn)定0.1M檸檬酸緩沖液（pH 4.0-4.5)配制腹腔注射 靜脈注射大鼠 5580 mg/kg能引起豚鼠糖尿病鏈脲霉素高血糖動物模型（2）第二十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202221自發(fā)性遺傳性

7、1型糖尿病模型 有自家免疫等病因參與，胰島細(xì)胞受損，因而胰島素缺乏，動物不肥胖。常用于1型糖尿病病因、病理生理的研究。第二十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202222第二十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202223近親交配的子代，23月齡時可能發(fā)生糖尿病國外發(fā)現(xiàn)有6個近親交配系，糖尿病發(fā)病率高達(dá)85，發(fā)病嚴(yán)重的動物血糖高達(dá)500 mg/dl我國（山西醫(yī)科大學(xué)）自1980年將野生的中國地鼠實驗室馴養(yǎng)，近親繁殖10余代。發(fā)病率為25，血糖在140 mg/dl左右。中國地鼠 （Chinese Hamstter)第二十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2

8、022年6月23.08.202224BB大鼠 (BioBreeding rat)wistar大鼠自發(fā)性變異種糖代謝、脂質(zhì)代謝明顯異常胰島炎新生鼠胸腺切除或給予環(huán)抱菌素， 可防止BB大鼠糖尿病的發(fā)生第二十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202225NOD小鼠（Nonobese diabetic mouse)T-cell 參與的自身免疫胰島炎雌性發(fā)病早（12W），雄性發(fā)病晚。18W后出現(xiàn)糖尿病腎病尿糖（中等），血糖250 mg/dl第二十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202226類似2型糖尿病的動物模型第二十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年

9、6月23.08.202227遺傳基因高糖或高脂飼料 （如C57） 實驗性肥胖及糖尿病動物模型（1）第二十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202228實驗性肥胖及糖尿病大鼠模型（小劑量STZ高熱量飼料）STZ 2530 mg/kg，2W后選糖耐量異常的動物，加喂高熱量飼料，810W后模型形成單籠飼養(yǎng)較易形成模型胰島素抵抗、血胰島素水平升高血脂異常，血糖輕度升高第二十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202229STZ高熱量喂養(yǎng)大鼠的葡萄糖耐量曲線第二十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202230STZ高熱量喂養(yǎng)大鼠血糖血脂等相

10、關(guān)指標(biāo)變化指標(biāo)模型組對照組體重（g）30424*260 17血糖（mmol/L）5.0 1.04.2 0.6血胰島素（mu/L)65 3529 7TG (mmol/L)2.2 0.7*1.1 0.4Chol (mmol/L)12.7 3.4*5.8 1.0FFA (Eq/L)240 60210 30第三十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202231自發(fā)性2型糖尿病動物模型進(jìn)口或引進(jìn)，飼養(yǎng)條件要求高，價格昂貴。大約有20余種 db/db小鼠 KK小鼠 ob/ob小鼠 OLETF 大鼠 Zuker（ fa/fa）大鼠 Wistar fatty大鼠等第三十一張，PPT共七十二頁

11、，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202232db/db 小鼠 為C57 BL/ksJ近親繁殖，棕色，極度肥胖（ 60 g ），Leptin缺乏，血糖早中期升高，后期可接 近正常。第三十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202233KK/ta Jc1小鼠 白色，輕中度肥胖，血糖中度升高，胰島素抗性明顯。如給予高熱量飼料飼養(yǎng)，單籠飼養(yǎng)，糖尿病特征出現(xiàn)較早。 1983年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院曾引進(jìn) 第三十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202234第三十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202235KKAy小鼠第三十五張，PPT共七十二頁

12、，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202236隨著年齡的增長，出現(xiàn)糖耐量異常、高胰島素血癥、胰島素抵抗、肥胖及高血糖等2型糖尿病特征。第三十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202237Insulin tolerance in KKAy diabetic mice第三十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202238Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty1984年發(fā)現(xiàn)，白黑相間發(fā)病過程慢 高血糖出現(xiàn)晚(18w)雄性帶有遺傳基因并發(fā)糖尿病腎臟病變OLETF 2型糖尿病大鼠第三十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.

13、08.202239GroupFBG (mg/dl)FBI (mU/L)ISI104Nor67.36.544.07.9 3.50.6IGT-OLE103.419.4* 47.014.3 2.30.7* IGT-OLE+Pio90.511.0 28.49.4# 4.62.2# DM-OLE220.149.4# 23.88.7#2.30.8# Effect of Pioglitazone on FBG, FBI and insulin sensitivity index in IGT-OLETF rats第三十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202240Effect of P

14、ioglitazone on Serum TG and TC levels in IGT-OLETF rats第四十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202241第四十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202242正常動物（大鼠、小鼠） 根據(jù)研究的目的或切入點不同，也可以選用正常動物作為模型。如在研究促胰島素分泌藥物作用時，選正常動物較合適又經(jīng)濟(jì)。第四十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202243第四十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202244觀察指標(biāo)血糖（葡萄糖氧化酶法）糖耐量 （葡萄糖耐量、蔗糖耐量

15、、淀粉耐量）糖化血紅蛋白(HbA1c) HPLC 瓊脂凝膠電泳法 等電點聚焦法 親和色普微柱法果糖胺胰島素第四十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202245離體模型細(xì)胞模型酶活性（-葡萄糖苷酶活性抑制）酶底物受試物37C 30 min測定葡萄糖生成量第四十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202246尋找抗糖尿病新藥的途徑降血糖改善胰島素抵抗調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常防治慢性并發(fā)癥第四十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202247動物模型抗胰島素激素誘發(fā)的動物模型MSG肥胖動物模型第四十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23

16、.08.202248MSG肥胖動物模型 出生兩天大鼠或小鼠仔鼠，MSG 4 g/kg SC, 連續(xù)7天，斷乳約3個月模型形成。第四十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202249The picture of 4-month-old normal and MSG rats 第四十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202250MSG mouse第五十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202251觀察指標(biāo)胰島素耐量胰島素敏感指數(shù)正常血糖高胰島素鉗夾技術(shù)第五十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202252*Insul

17、in tolerance of normal and MSG rats,and reactiveness to insulin sensitizer in the model第五十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202253組別血糖(mg/dl)血胰島素(mu/L)ISI(X 10-4)正常小鼠100.716.016.26.5*7.413.51*對照組217.4122.9136.961.70.560.39Ros168.495.674.438.9*1.110.53*第五十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202254Animal microinjec

18、tormicropumpinsulinglucoseA rough sketch of euglycemic clampsampling第五十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202255正常血糖鉗夾技術(shù)原理 輸注胰島素以維持血胰島素在一個高水平，同時又輸注葡萄糖以維持血糖在基礎(chǔ)水平（正常水平）。由于輸注的高胰島素水平使血糖不斷代謝,所以要維持血糖在正常水平，就需要不斷輸注葡萄糖。當(dāng)葡萄糖輸注速率和代謝速率達(dá)到平衡時，葡萄糖輸注速率就等于機(jī)體各組織攝取代謝葡萄糖的速率。第五十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202256第五十六張，PPT共七十二頁，

19、創(chuàng)作于2022年6月23.08.202257GIR (mg/kg/min)Glucose infusion rate of normal and MSG rats,and reactiveness to insulin sensitizer in the model*第五十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202258尋找抗糖尿病新藥的途徑降血糖改善胰島素抵抗調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常防治慢性并發(fā)癥第五十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202259動物模型高膽固醇乳劑誘發(fā)的大鼠、小鼠模型Triton WR 1339 (iv)乙硫胺酸誘發(fā)（P.O.）高膽固醇飼

20、料誘發(fā)家兔高血脂模型STZ金黃地鼠高血脂模型第五十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202260高血糖高血脂金黃地鼠模型 小劑量STZ（30-40mg/kg）給6-10周齡（體重50-80g）金黃地鼠腹腔注射，可使血糖、血脂同時升高。形成糖尿病動物兼有脂肪代謝異常的模型。 第六十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202261第六十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202262Comparison of serum lipids between normal and model ratsand the effects of pioglitazone in the model (female)第六十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月23.08.202263相關(guān)指標(biāo)的測定血甘油三酯（TG） 、膽固醇（Chol） 游離脂肪酸（FFA）、HDL肝TG、Chol第六十三張，PP