HER2MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療和研究進展

1、HER2MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療和研究進展主要內容HER-2MBC的概述HER2MBC的一線治療HER2MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療新藥臨床研究進展MBC不可治愈疾病, OS 2-3年治療策略內分泌治療化療靶向治療HER2 17-30%過表達促進細胞的增殖和存活增加PD風險, 減少PFS,OS不良的預后因子HER-2的擴增與乳腺癌的復發(fā)與生存相關Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.時間（月）總生存概率無疾病生存概率HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）H

2、ER-2擴增（5個拷貝）HER-2擴增（5個拷貝）HER-2擴增（2個拷貝）HER-2擴增（2個拷貝）曲妥珠單抗改善了HER2陽性MBC總生存 Dawood et al 201010080604020001224364860Time from diagnosis (months)HER2 陽性, 曲妥珠單抗 (n=191)HER2 陰性 (n=1782)HER2 陽性, 不含曲妥珠單抗 (n=118)Probability of survival(%)HER2, human epidermal growth factor receptor 2如今HER2陽性MBC 和HER2-陰性MBC有相當

3、的生存結果 曲妥珠單抗單藥治療MBC的療效周方案3周方案 II期1核心研究 2II期3II期4患者數(shù)46222111105接受過的轉移性化療(中位數(shù))是 (3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95% CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位療效持續(xù)時間(月)6.69.18.08.3中位生存141324.4NABaselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83.Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24. Vogel CL,et al.Oncology.

4、2001;61Suppl 2:37-42.Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌中的研究HERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006輔助一線H0648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEA二線NOAHaMDACCaGeparQuattro大量 Phase II 研究新輔助H0649gGBG-26BO17929EGF104900大量 Phase II 研究EBCMBC手術復發(fā)進展主要內容HER-2陽性MBC的概述HER2陽性MBC的

5、一線治療HER2陽性MBC曲妥珠單抗治療疾病進展后的治療新藥臨床研究進展Issues 1. 一線方案的詢證醫(yī)學證據(jù)？2. 是否可以用三聯(lián)方案？3. 是否可以和內分泌聯(lián)合治療HR,HER-2同時陽性的患者？H0648g目的：曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療Her-2+ MBC的療效和安全性首要終點：TTP次要終點：ORR、DR、TTF, OS中位隨訪時間：30 個月Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2001RHER2+(IHC2+/3+)MBC#既往未接受過蒽環(huán)類抗生素治療； &既往接受過蒽環(huán)類抗生素治療?；?曲妥珠單抗#化療+曲妥珠單抗（N=143） &紫杉

6、醇+曲妥珠單抗（N=92）僅化療#化療（N=138） &紫杉醇單藥（N=96）12H0648g: 曲妥珠單抗聯(lián)合化療相對于單純化療有著顯著的生存獲益Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2001事件 聯(lián)合組(N=235)單純化療組(N=234)（亞組）化療+曲妥珠單抗 (N=143)(亞組）化療(N=138)（亞組）紫杉醇+曲妥珠單抗(N=92)（亞組）單藥紫杉醇(N=96)TTP7.4 4.67.86.16.9 3.0 P值0.0010.0010.001 95%CI0.51 (0.410.63)0.62 (0.470.81)0.38 (0.270.53

7、)ORR (%,95%CI)118(50 44-57)74(32 26-38)80(56 48-64)58(42 34-50)38(41 31-51)16(17 9-24) P值0.0010.020.001DR 9.16.19.16.710.54.5 P值0.0010.0050.01OS25.120.326.821.422.118.4 P值0.0460.160.17(95%CI)0.80(0.64-1.00)0.82(0.61-1.09)0.80(0.56-1.11)13H0648g: 曲妥珠單抗+紫杉醇OS延長最多(紫杉醇亞組、HER2 3+) 00 5 10 15 20 25 30 35

8、40 45 501825時間 (月)+40%紫杉醇亞組分析 曲妥珠單抗 + 紫杉醇紫杉醇總 生 存 概 率7個月14Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392M77001目的：曲妥珠單抗+多西他賽一線治療HER2+ MBC 的療效和安全性主要終點 ：ORR次要終點 ： 緩解時間, TTP, TTF, OSMichel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005RHER2+(IHC 3+ / FISH +)MBC聯(lián)合組 （N=92）多西他賽100mg/m2IV,q3W,6個周期+曲妥珠單抗 4mg/kg 2mg/kg, qw

9、，至 PD單藥組 （N=94）多西他賽 100mg/m2IV,q3W,6個周期15M77001: 曲妥珠單抗+多西他賽較多西他賽單藥顯示出療效的優(yōu)勢 終點 曲妥珠單抗多西他賽 (n92)多西他賽(n94)PORR，61340.0002 CR，72 PR，5432 SD，2744DR (m)11.75.70.009TTP (m)11.76.10.0001OS (m)31.222.70.0325Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,200516M77001: OS1.036P = 0.03258.5 月22.7月31.2月曲妥珠單抗+多西他賽多西他賽0.80.

10、60.40.20.033302724211815129630時間 (月)Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005SO17M77001: OSMichel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,20051.0OS 0.80.60.40.20.03633302724211815129630曲妥珠單抗 +多西他賽 (n=92)多西他賽交叉至曲妥珠單抗 (n=53)多西他賽 (n=41)16.6月30.3月31.2月月18H0648gSlamon et al.,2001（n=469）M77001Marty et al.,2005,20

11、06（n=186）曲妥珠單抗 + 紫杉醇 or僅化療紫杉醇 or 化療曲妥珠單抗+多西他賽多西他賽ORR (%)50326134p0.001p=0.0002DR (m)9.16.111.75.7p0.001p=0.009TTP (m)4.74.611.76.1p0.001p=0.0001OS (m)25.120.331.222.7p=0.046p=0.0325a兩項關鍵性研究的結論Slamon 2001；Marty et al 2005191.哪種藥物聯(lián)合曲妥珠單抗有最佳的循證證據(jù) -紫杉類!曲妥珠單抗+長春瑞濱: ORR作者Jahanzeb et al. 2002*Bernardo et a

12、l. 2002*Burstein et al. 2003*Burstein et al. 2001 Untch et al. 2004*Bayo et al. 2004長春瑞濱劑量30 mg/m225 mg/m225 mg/m225 mg/m230 mg/m225 mg/m2285例數(shù)403555406946ORR (%)788468755966598420HERNATA 專題JCO 2010研究設計患者特征有效性耐受性結論North EuropeJCO, 2011, 264-271曲妥珠單抗+長春瑞濱/曲妥珠單抗+多西他賽HERNATA長春瑞濱30-35*mg/m D1,D8+曲妥珠單抗 8

13、 mg/kg D1 6mg/kg q3w多西他賽 100mg/m D1+ 曲妥珠單抗8 mg/kg D1 6mg/kg q3wn (ITT)Median agePS 0-1HR+Sites 31415793.6%60.3%44.7%1435692.3%53.1%53.8%Median cyclesRelative dose intensity10.593%886%TTP (主要目標)OS1-YSTTFOR15.3 m38.8 m88%7.7 m59.3%12.4 m35.7 m88%5.6 m59.3%Andersson, JCO 2010* 2/3 的患者接受30 mg/m D1, D8 q

14、3w ， 1/3 接受 35 mg/m D1, D8 q3w 研究未能顯示哪個方案更有效，但長春瑞濱聯(lián)合方案的不良反應明顯少曲妥珠單抗+長春瑞濱/多西他賽HERNATA3-4度毒性 (% 患者數(shù))長春瑞濱30-35*mg/m D1,D8+曲妥珠單抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3w多西他賽 100mg/m D1+ 曲妥珠單抗8 mg/kg D1 6mg/kg q3w白細胞減少中性粒細胞減少發(fā)熱性中性粒細胞減少21%42%10.8%40.3%43.9%37.4%惡心感染 腹瀉 神經(jīng)病變水腫指甲病變乏力發(fā)熱 2.2%13%3.6%3.6%00.7%7.9%03.6%23.7%8.6%30

15、.9%5.8%7.9%12.9%4.3%由于毒性反應而治療中斷: 多西他賽 vs 長春瑞濱 6.5% (p30天（n=107)進展或疾病進展30天以內停止H治療（n=70)未知進展日期（n=8)研究期間無進展（n=36)H：赫賽汀Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809主要目的：描述和更新HER2陽性MBC患者的OS7年后開始H一線治療2年一線患者的 總生存率估計： 58% Hermine研究：曲妥珠單抗治療進展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗的獲益7年隨訪年P0.0001220例患者H一線治療的7年總生存率估計是17，中位OS為年E. Charles-

16、Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617 HER2陽性 MBC既往一線曲妥珠單抗+紫杉類 或曲妥珠單抗單藥或非紫杉類(n=156)GBG-26 研究von Minckwitz et al 2008HER2, human epidermal growth factor receptor 2;MBC, metastatic breast cancer; R, randomisation; bid, twice a day; q21d, every 21 days; q3w, every 3 weeks卡培他濱1250 mg/m2 bid d1-14 q21d + 繼續(xù)曲妥珠

17、單抗 6 mg/kg q3w(n=78)卡培他濱1250 mg/m2 bidd1-14 q21d(n=78)RTrial conducted by: GBG, AGO, CEGOG, BOOG, Slovenia, DBG, CR-UK, BIG既往使用蒽環(huán)類、紫杉烷類和曲妥珠單抗治療以前未用過卡培他濱可測量病灶LVEF正常拉帕替尼1250 mg/d po qd + 卡培他濱2000 mg/m2/d po 1-14 q 3 wk 卡培他濱 2500 mg/m2/d po 第1-14天 q 3 wk分層病灶部位病變分期*轉移性病變必須用曲妥珠單抗治療n=528隨機分組EGF100151:曲妥珠單

18、抗治療進展后卡培他濱拉帕替尼治療HER2陽性MBC的隨機研究EMEA lapatinib SmPC;US lapatinib PI 2007; Ryan et al 2008A中位TTP (月)患者既往都接受過紫杉類，蒽環(huán)類和曲妥珠單抗EGF100151:曲妥珠單抗治療進展后拉帕替尼+卡培他濱顯著延長了HER2陽性MBC的TTP1.3 月時間 (周)1002040506070801003018.3(4.2)a23.9(5.5)a拉帕替尼+ 卡培他濱卡培他濱90020406080100進展概率(%)GBG-26研究曲妥珠單抗一線治療進展，換用卡培他濱繼續(xù)聯(lián)合曲妥珠單抗延長TTPvon Minck

19、witz et al 2007曲妥珠單抗+ 卡培他濱卡培他濱TTP概率24.3(5.6)a36.9(8.5)a1201002040506070801003090110時間(周)a中位隨訪時間: 11.8 月 0 聯(lián)合赫賽汀治療，無進展生存時間更具優(yōu)勢GBG-26：聯(lián)合曲妥珠單抗改善總生存747766685059334721271015863121aHR=0.76 (雙側檢驗 p=0.26;單側檢驗 p=0.13)aa中位生存月von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs 1025.曲妥珠單抗+ 卡培他濱卡培他濱0 010203040自第一

20、次進展起時間 (月)OS概率研究結果顯示，患者一線都使用赫賽汀治療，即時在疾病進展后，換用化療藥物繼續(xù)聯(lián)合使用，仍然長期有效。拉帕替尼1000 mg qd + 繼續(xù)曲妥珠單抗 2 mg/kg qw (n=148)HER2陽性MBC (FISH) 既往曲妥珠單抗為基礎的方案治療后進展(prior chemo / Herceptin therapies = 4-5 / 3) 拉帕替尼1500 mg qd(n=148)REGF104900:曲妥珠單抗治療進展后拉帕替尼曲妥珠單抗治療HER2陽性MBC的隨機研究OShaughnessy et al 2008PD 4周后交叉 (73 pts)主要終點: 無進展生存(PFS)PFS概率010203040自隨機后時間, 周5060患者人數(shù)1481487353422127138520曲妥珠單抗 + 拉帕替尼拉帕替