循證醫(yī)學(xué)教學(xué)課件：Meta分析和系統(tǒng)評價

1、Meta分析和系統(tǒng)評價（Meta analysis and systematic review）問題的提出 對上述結(jié)果， 是不是難以判斷并選擇？全世界每年 200多萬篇 2萬余種生物醫(yī)學(xué)雜志內(nèi)科醫(yī)師每天 19篇本專業(yè)文獻 Sackett的調(diào)查 內(nèi)科醫(yī)師每周閱讀時間90min； 住院醫(yī)師以上的高年醫(yī)師中15%40%過去一周內(nèi)未閱讀過任何文獻。閱讀文獻綜述 敘述性文獻綜述文獻綜述 系統(tǒng)評價公共衛(wèi)生學(xué)院09級營養(yǎng)與食品衛(wèi)生專業(yè)碩士研究生董加毅同學(xué)（導(dǎo)師：秦立強教授）利用meta分析的方法研究營養(yǎng)相關(guān)性疾病，連續(xù)在國際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文！已發(fā)表3篇一區(qū)文章：1.Erectile Dysfunctio

2、n and Risk of Cardiovascular Diseases: Meta-analysis of Prospective Cohort Studies. J Am Coll Cardiol 2011; 58(13):1378-85.（IF 14.29）2.Magnesium intake and risk of type 2 diabetes: meta-analysis of prospective cohort studies. Diabetes Care 2011; 34(9):2116-22.（IF 7.14）3.Dietary fiber intake and risk

3、 of breast cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr 2011; 94(3):900-5.（IF 6.60）除了以上3篇論文，董加毅同學(xué)還在Breast Cancer Res Treat、J Hypertens、Brit J Nutr等二區(qū)雜志發(fā)表論文數(shù)篇，目前以第一作者發(fā)表高水平論文8篇。這些論文為相關(guān)領(lǐng)域提供了重要的研究數(shù)據(jù)，引起了國內(nèi)外同行的關(guān)注。性質(zhì) 是由作者根據(jù)特定的目的和興趣，圍繞某一題目收集相關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻，采用定性分析的方法，對論文的研究目的、方法、結(jié)果、結(jié)論和觀點等進行分

4、析和評價，結(jié)合自己的觀點和臨床經(jīng)驗進行闡述和評論，總結(jié)成文。敘述性文獻綜述（narrative review）基本步驟 確定綜述目的 收集相關(guān)的原始文獻資料 閱讀和評價文獻 撰寫文獻綜述敘述性文獻綜述（narrative review）胃轉(zhuǎn)流術(shù)治療2型糖尿病的研究進展 系統(tǒng)評價（systematic review）含義 是近年來發(fā)展起來的一種全新的文獻綜述形式。指針對某一具體臨床問題，全面、系統(tǒng)地收集全世界已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究結(jié)果，采用臨床流行病學(xué)嚴格評價文獻的原則和方法，逐個進行嚴格評價和分析，篩選出符合質(zhì)量標準的文獻，進行定性或定量合成，得出綜合可靠的結(jié)論。同時，隨著新的臨床研究的出現(xiàn)

5、進行及時更新，隨時提供最新的知識和信息作為決策依據(jù)。系統(tǒng)評價（systematic review）Systematic review (SR)Systematic review (SR) “A summary of the medical literature that uses explicit methods to perform a thorough literature search and critical appraisal of individual studies and that uses appropriate statistical techniques to combi

6、ne these valid studies.”-David Sackett等 2000分類定性系統(tǒng)評價 原始文獻的研究結(jié)果被總結(jié)但未經(jīng)統(tǒng)計學(xué)合并。定量系統(tǒng)評價（Meta分析） 應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法對各文獻的研究結(jié)果進行定量統(tǒng)計合并的過程。系統(tǒng)評價（systematic review）特 征敘述性文獻綜述系統(tǒng)評價研究的問題涉及的范疇常較廣泛常集中于某一臨床問題原始文獻來源常未說明、不全面明確，常為多渠道檢索方法常未說明有明確的檢索策略原始文獻的選擇常未說明、有潛在偏倚有明確的選擇標準原始文獻的評價評價方法不統(tǒng)一有嚴格的評價方法結(jié)果的合成多采用定性方法多采用定量方法結(jié)論的推斷有時遵循研究依據(jù)多遵循研究

7、依據(jù)結(jié)果的更新未定期更新定期根據(jù)新試驗進行更新表1 敘述性文獻綜述與系統(tǒng)評價的區(qū)別系統(tǒng)評價的要點研究設(shè)計：需專業(yè)知識及研究能力嚴格評價：需流行病學(xué)知識統(tǒng)計分析：需統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)結(jié)果解釋：需專業(yè)及研究能力，客觀，理性基本原則與原始試驗的設(shè)計類似，原始試驗以人為研究對象及單位，系統(tǒng)評價以單個的臨床研究論文為研究對象及單位基本步驟 與一項原始研究過程類似。1. 明確研究目的 、制訂系統(tǒng)評價計劃書 評價題目主要涉及疾病防治方面不肯定、有爭論的重要臨床問題。 題目確定后，需要制訂計劃書（題目、背景、目的、收集文獻的方法與策略、選擇合格文獻的標準、評價文獻質(zhì)量的方法、收集和分析數(shù)據(jù)的方法、結(jié)果的分析和報告等。

8、） 選擇文獻的依據(jù)：需要明確四個要素（研究對象的類型、研究的干預(yù)措施或暴露因素、研究的設(shè)計方案、主要研究指標）系統(tǒng)評價（systematic review）2. 收集文獻 系統(tǒng)、全面地收集所有相關(guān)的文獻資料是系統(tǒng)評價區(qū)別于敘述性文獻綜述的重要特點。 要按照計劃書中的檢索策略，采用多渠道檢索。除發(fā)表的文獻外，還應(yīng)收集其他尚未發(fā)表的內(nèi)部資料以及多語種的相關(guān)資料。 資料來源：計算機檢索；人工檢索；從臨床試驗報告論文或綜述的參考文獻中追蹤查閱；查閱學(xué)術(shù)會議論文集；請國內(nèi)外的臨床試驗資料庫提供資料；請藥廠提供資料；從其他研究人員處獲得資料。系統(tǒng)評價（systematic review）3. 選擇文獻 根

9、據(jù)事先制訂的納入標準與排除標準對每一篇文獻進行分析與評價，以確定是否能夠入選。 常用于制訂納入標準的因素（試驗設(shè)計方案、對照的治療方法、判斷療效的指標、患者的類別等）。 為避免評價者的偏倚，可以進行多人評價。系統(tǒng)評價（systematic review）4. 評價文獻質(zhì)量 對入選的文獻，應(yīng)用臨床流行病學(xué)/循證醫(yī)學(xué)評價文獻質(zhì)量的原則和方法，進一步進行質(zhì)量評估。這是區(qū)別于一般綜述的又一重要特點。 評價的主要內(nèi)容： 文獻的真實性 影響結(jié)果解釋的因素（研究因素施加情況） 結(jié)果的實用性系統(tǒng)評價（systematic review） 5. 數(shù)據(jù)的提取 對按照計劃書的要求，從入選的合格文獻中摘取需要的數(shù)據(jù)信

10、息。 需要注意： 如發(fā)表的文獻中缺乏所需要的數(shù)據(jù)，可與原作者聯(lián)系； 為避免偏倚，可由兩人獨立按照選擇標準進行資料抽提，并進行比較核對。系統(tǒng)評價（systematic review） 6. 分析資料 及結(jié)果報告 可采用定性或定量的方法進行分析。 7. 討論和結(jié)論 8. 更新系統(tǒng)評價系統(tǒng)評價（systematic review） Meta分析（Meta-analysis） 一、Meta分析概念 Meta分析（meta-analysis）又叫薈萃分析，是系統(tǒng)評價的一種，通過綜合多個相同目的研究的結(jié)果，用定量合成的方法提供一個量化的平均效果或聯(lián)系強度，從而來回答所研究問題。 Meta-分析不是一個簡單

11、的統(tǒng)計方法，它是集數(shù)據(jù)收集和相關(guān)信息處理為一體的一系列分析和統(tǒng)計過程。它包括提出研究問題、制定納入排除標準、檢索相關(guān)文獻、匯總基本信息、綜合分析并報告結(jié)果等系統(tǒng)性研究過程。 Meta-分析最大的優(yōu)點是通過綜合各原始文獻的研究結(jié)果，增大了研究的樣本量，從而增加了研究結(jié)果的把握度，并可解決各單項研究結(jié)果不一致的問題。二、 Meta分析的基本步驟 1、提出問題，確定研究目的 2、檢索相關(guān)文獻 3、選擇文獻并進行嚴格評價 4、收集數(shù)據(jù) 5、對每個研究的特點等情況進行匯總描述 6、確定綜合分析效應(yīng)值的種類及統(tǒng)計分析計劃 7、描述納入研究的結(jié)果及其特征 8、異質(zhì)性檢驗（heterogeneity test

12、） 9、計算合并效應(yīng)量 10、敏感性分析 三、Meta-分析的異質(zhì)性檢驗 針對相同問題進行的多項單個研究，其研究結(jié)果間肯定存在差異，這種差異的來源為兩方面： 抽樣誤差； 研究間存在異質(zhì)性：設(shè)計類型、試驗條件、測量方法等方面不同導(dǎo)致研究結(jié)果的不一致。 進行異質(zhì)性檢驗的目的就是要確定“差異”的原因。重要性 Meta分析重要的環(huán)節(jié)目 的檢查各個獨立研究的結(jié)果是否具有可合并性 產(chǎn)生異質(zhì)性的原因 研究設(shè)計不同 試驗條件不同 試驗所定義的暴露、結(jié)局及其測量方法不同 協(xié)變量的存在注 意 資料的“可合并性”異質(zhì)性檢驗 （heterogeneity）中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/臨床異質(zhì)性（Clinical divers

13、ity or clinical heterogeneity）觀察對象年齡，性別，人種，疾病程度，病程長短干預(yù)措施劑量，給藥途徑，療程結(jié)果測量指標量度，測量時間，測量方法統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（Statistical heterogeneity）不同研究間療效之間的變異超過了隨機誤差本身所致的變異?；跀?shù)據(jù)計算的結(jié)果用Chi-square（x2）檢驗Wi為第i個研究的權(quán)重；Ti為第i個研究的效應(yīng)量； 為所有納入研究的平均效應(yīng)量。P值異質(zhì)性分析P0.10肯定沒有異質(zhì)性P0.05肯定有異質(zhì)性0.10P0.05邊緣值2分析，P值為定性分析，只能說有無異質(zhì)性，不能說異質(zhì)性大小。異質(zhì)性分析I2：異質(zhì)性的定量分析Q

14、is the chi-squared statisticdf is the degrees of freedomI2值從0%至100%，0%時無異質(zhì)性，I2值越大，異質(zhì)性越大；I2描述了去除抽樣誤差（機遇）后的異質(zhì)性。How much is too much heterogeneity？一般說來，用I2=25%，或50%，或75%將異質(zhì)性劃分為低，中，高；但不宜機械應(yīng)用；I2大于50%可認為有實質(zhì)性的異質(zhì)性。異質(zhì)性分析何時做異質(zhì)性分析Meta-分析前先做臨床異質(zhì)性分析；無異質(zhì)性資料的合并采用固定效應(yīng)模型；有異質(zhì)性的資料合并采用隨機效應(yīng)模型。如果不同研究之間存在異質(zhì)性可采取以下措施：1如果能得到

15、每個研究的原始數(shù)據(jù)，可以探討異質(zhì)性來源，并可對每個研究可以采用統(tǒng)一的多元回歸模型進行分析，從而避免了由于使用的模型不一致導(dǎo)致的異質(zhì)性。 2按不同研究的特征分組進行分析，即分亞組分析。3敏感性分析，在排除可能是異常結(jié)果的研究后，重新進行Meta分析，與未排除異常結(jié)果研究的Meta分析結(jié)果進行比較，探討被去除的研究對合并效應(yīng)的影響程度?；蚋鶕?jù)研究的不同特征分組進行Meta分析，通過比較了解異質(zhì)性的來源。4選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。5選用Meta回歸以及混合模型進行分析，利用回歸模型控制混雜因素，以消除異質(zhì)性。6若異質(zhì)性過于明顯，則應(yīng)放棄進行Meta分析，只對結(jié)果進行一般性的統(tǒng)計描述。 通常

16、兩組間比較時 連續(xù)變量 均數(shù)差值(Mean Difference,MD) 率差（rate difference） 二分變量 比值比（OR） 相對危險度（RR）四、計算各獨立研究的效應(yīng)大小中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/ 森林圖法(forest plot) 森林圖是以每個單項研究的效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間作圖，從而展示各研究間的差異情況。當各研究的OR值趨勢一致，其可信區(qū)間相互包含，則可判定無異質(zhì)性。 例：英國流行病學(xué)家Archie Cochrane發(fā)現(xiàn)，1972-1979年間，針對“早產(chǎn)孕婦使用氫化可的松以降低早產(chǎn)兒死亡率”的RCT研究共7項，按各研究的OR值及其95%可信區(qū)間依次作圖（如下） 1 2 3

17、 4 5 6 7Cochrane collaborationArchie Cochrane (1909-1988)http:/WMD：加權(quán)均數(shù)差值五、Meta-分析的結(jié)果評價1、統(tǒng)計分析是否包括了與題目相關(guān)的所有文獻數(shù)據(jù)2、納入研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量如何，是否完整?3、發(fā)表性偏倚是否存在，并影響了統(tǒng)計分析結(jié)果4、是否報告了異質(zhì)性檢驗結(jié)果5、統(tǒng)計分析方法的選用是否合適6、合并效應(yīng)量有無統(tǒng)計學(xué)意義，臨床意義及外部真實性如何納入研究質(zhì)量評價 （1）設(shè)計方案的評價 設(shè)計方案的論證強度如何？是否隨機，樣本含量是否足夠？有無盲法及是否采取隱藏措施，病人的依從性如何，有無混雜和偏倚，有無失訪，在數(shù)據(jù)錄入、資料整理過

18、程中有無質(zhì)量控制措施，統(tǒng)計方法是否合適，結(jié)果解釋是否合理等方面。 （2）數(shù)據(jù)信息來源的評價 主要有個體病人資料(individual patient data，IPD)、公開發(fā)表數(shù)據(jù)、 及圖表等，其中IPD資料最佳。數(shù)據(jù)的表述格式有時會不一致，如對于連續(xù)性變量資料，有的研究統(tǒng)計描述用均數(shù)（標準差），而有的研究用均數(shù)(標準誤)；有時數(shù)據(jù)不完整，如只報告了均數(shù)，沒有報告例數(shù)(樣本含量)和標準差等，應(yīng)盡量與作者聯(lián)系，并收集詳細資料。 （3）結(jié)果終點觀察指標的評價 可以為長效觀察指標(如病死率，腦血管意外發(fā)生率等)，也可以是短效觀察指標(如血壓、血脂改變情況等)，均可對每一個終點觀察指標進行Meta-

19、分析、因此在一個系統(tǒng)評價中，可以包含多個Meta統(tǒng)計分析。發(fā)表性偏倚的識別與控制 （1）概念 并非所有進行的研究都可以發(fā)表，往往那些認為干預(yù)措施與傳統(tǒng)治療有明顯差別的研究（陽性結(jié)果的研究）很容易發(fā)表，而陰性結(jié)果的研究論文，通常會被忽略，這種由研究結(jié)果的方向性和強度來決定研究論文是否被發(fā)表，就會導(dǎo)致發(fā)表性偏倚。 （2）發(fā)表性偏倚產(chǎn)生原因 雜志編輯偏倚 有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果比無統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果更容易發(fā)表。某些地區(qū)的研究者或編輯從不報道陰性結(jié)果的研究。 作者偏倚 這是產(chǎn)生發(fā)表性偏倚的主要因素。多數(shù)情況下，愿意將陽性結(jié)果向國際知名的醫(yī)學(xué)雜志用英文發(fā)表，而對陰性結(jié)果的研究多投于那些非英語性、不被數(shù)據(jù)庫收錄、不知名的地方性雜志。 研究資金來源偏倚 制藥公司資助的研究絕對不可能接受陰性結(jié)果的研究項目。 一稿多投或作為多中心研究的參研單位，分別報告同一研究的各自結(jié)果。 陽性研究與陰性研