小兒內(nèi)科學(xué)教學(xué)課件：腎病綜合征

1、腎病綜合征（Nephrotic syndrome，NS）概 述(Introduction )定義：腎小球?yàn)V過膜的通透性增高大量血漿白蛋白從尿中丟失一系列病理生理改變臨床綜合征：臨床綜合征大量蛋白尿低蛋白血癥高脂血癥水腫重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院NS住院人數(shù)統(tǒng)計(jì)疾病名稱93-97年98-2002年2003-2007年原發(fā)性腎小球疾病IgA腎病1(0.07)28(1.64)210(5.38)IgM腎病-2(0.12)4(0.10)急進(jìn)性腎炎-4(0.23)32(0.82)急性腎炎371(26.13)373(21.89)621(15.92)慢性腎炎31(2.18)33(1.94)62(1.59)遷延性腎炎

2、13(0.92)8(0.47)62(1.59)腎病綜合征565(39.79)495(29.05)817(20.95)孤立性血尿71(5.00)37(2.17)33(0.85)孤立性蛋白尿1(0.07)3(0.18)4(0.10)繼發(fā)性腎小球疾病紫癜性腎炎8(0.56)75(4.4)405(10.38)狼瘡性腎炎1(0.07)2(0.12)1(0.03)乙肝病毒相關(guān)腎炎4(0.28)39(2.29)28(0.72)藥源性血尿4(0.28)4(0.23)11(0.28)遺傳性腎小球疾病先天性腎病綜合征-12(0.7)64(1.64)遺傳性進(jìn)行性腎炎-1(0.06)4(0.10)重醫(yī)兒院15年住院兒

3、童泌尿系統(tǒng)疾病病種構(gòu)成(%)根據(jù)病因不同分類：原發(fā)性（主要）繼發(fā)性先天性 發(fā)病情況(Incidence)： 性別：男女 年齡：各年齡組原發(fā)性腎病綜合征（Primary Nephrotic Syndrome,PNS）一、 分型（Classification）1.臨床分型：?jiǎn)渭冃蚇S（Simple Type NS）腎炎型NS (Nephritic Type NS) 2.皮質(zhì)激素治療效應(yīng)分型： 激素敏感型（Steroid- Responsive NS） 激素耐藥型（Steroid- Resistant NS） 激素依賴型 (Steroid- Dependent NS)3.病理分型：微小病變型（MCN

4、S）非微小病變型：系膜增殖性腎炎局灶節(jié)段性腎小球硬化膜性腎病膜增殖性腎炎（、型） 病理 Pathology正常腎小球結(jié)構(gòu)圖正常腎小球PAS x 260微小病變型腎病綜合征（MCNS）。光鏡下腎小球結(jié)構(gòu)正常（有些病例可有輕度系膜增寬）。病理：MCNS系膜增生性腎小球腎炎。臨床表現(xiàn)為隱襲發(fā)病的腎病綜合征，對(duì)治療不敏感。 PAS x 260局灶節(jié)段性腎小球硬化。腎小球門區(qū)的硬化進(jìn)一步發(fā)展，有透明物質(zhì)沉積其中附近的小動(dòng)脈壁輕度增厚。PASx260 典型的膜性腎小球腎炎。毛細(xì)血管壁明顯增厚，細(xì)胞無增生。 PAS x 320系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎（I型）。腎小球系膜區(qū)增寬，毛細(xì)血管壁增厚，局部雙軌形成。

5、 PAS x 260二、病因及發(fā)病機(jī)理 （Pathgeny and pathogenesis) 迄今不明1.細(xì)胞免疫致?。?腎小球靜電屏障作用受損 主要見于MCNS靜電屏障內(nèi)皮細(xì)胞基膜上皮細(xì)胞2.免疫復(fù)合物致病證據(jù)：腎組織有IgG、C3沉積原理：抗原-抗體復(fù)合物，致腎小球基底膜分子屏障受損或基底膜斷裂三、病理生理與臨床（重點(diǎn)難點(diǎn)） (Pathophysiology , manifestation)1.大量蛋白尿 (Nephrotic range roteinuria)：形成原因： 腎小球?yàn)V過膜靜電屏障或分子屏障受損 腎內(nèi)分解代謝增高標(biāo)準(zhǔn)：50mg/Kg.d2.低蛋白血癥(Hypoalbumin

6、emia)：形成原因： 尿中丟失大量白蛋白（主要）； 腎對(duì)蛋白分解增高 腸壁丟失標(biāo)準(zhǔn)：血漿白蛋白30g/L，（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)25g/L）3.高脂血癥(Hyperlipidaemia)：原因：肝代償性合成 脂質(zhì)轉(zhuǎn)化障礙 尿中丟失HDL；標(biāo)準(zhǔn)：血膽固醇5.72mmol/L5.其他：免疫異常：血IgG水平下降，部分C3低下血鈣下降凝血因子異常等臨床表現(xiàn) (manifestation)四、并發(fā)癥（Complication）1.感染（Infection）：最常見病原：病毒為主；細(xì)菌為主以肺炎球菌多見部位：呼吸道泌尿道或皮膚腹膜2.電解質(zhì)紊亂（electrolyte disturbances） 低 血容 量（H

7、ypovolemia）原因：常見：低K、Na、Ca3.高凝狀態(tài)（Hypercoagulative state）：原因：部位：腎靜脈血栓常見、注意動(dòng)脈血栓！4.腎上腺危象5.急性腎衰竭等五、診斷（Diagnosis)確診腎病綜合征區(qū)別原發(fā)性NS或繼發(fā)性NS鑒別單純性NS或腎炎性NS注意診斷有無并發(fā)癥!六、治療（Treatment)1.原則：腎上腺糖皮質(zhì)激素為主的綜合治療措施2.一般治療： 休息 飲食 控制感染 對(duì)癥3.激素的使用短程療法：強(qiáng)的松中、長(zhǎng)程療法：強(qiáng)的松沖擊療法：甲基強(qiáng)的松龍4.細(xì)胞毒性藥物環(huán)磷酰胺（CTX）：CTX主要通過影響核酸復(fù)制而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，其免疫抑制效應(yīng)強(qiáng)而持久，可以減

8、少激素治療后腎病綜合征的復(fù)發(fā)與激素依賴 5.抑制代謝藥物1.霉酚酸酯(myophenolatemofetil，MMF） （1）霉酚酸（MPA）次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（嘌呤核苷酸合成關(guān)鍵限速酶）抑制劑抑制鳥嘌呤核苷酸的合成特異性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖和功能（2）MMF：抑制粘附分子的表達(dá)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞抑制纖維母細(xì)胞合成膠原抑制免疫改善血管炎、抑制慢性腎臟病變2.來氟米特(Leflunomide)：嘧啶合成途徑的抑制物：抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成減少T細(xì)胞產(chǎn)生抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷炎癥細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制NF-B的活性，阻斷炎癥因子分泌抑制細(xì)胞黏附，抑制B細(xì)胞生成、減

9、少自身抗體產(chǎn)生和分泌，減少IC沉積抑制樹突細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)TH1TH2平衡6.鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）1.環(huán)孢素(CsA)：作用原理：免疫抑制：是一種來源于真菌的環(huán)狀多肽，通過細(xì)胞內(nèi)的受體環(huán)孢親和素(cyclophrin)結(jié)合，抑制鈣調(diào)磷酸酶(calcineunrin)的活性，從而抑制IL-2和其他由激活的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子。同時(shí)CsA還可抑制自身反應(yīng)性細(xì)胞毒T細(xì)胞的激活和B細(xì)胞自身抗體的產(chǎn)生，減少免疫復(fù)合物形成，從而減輕腎損害。非免疫調(diào)節(jié)作用：減少腎血流量、降低腎小球?yàn)V過壓（2)FK506（TAC:他克莫司、普樂可復(fù)）：是于1984年從土壤微生物培養(yǎng)基中分離出來的一種新型免疫抑制劑，與

10、CsA作用機(jī)制類似。新型免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素選擇性抑制T細(xì)胞通過與細(xì)胞內(nèi)的受體FKBP（免疫嗜素FK結(jié)合蛋白）結(jié)合，形成藥物受體復(fù)合物而抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性，進(jìn)而抑制ThXBAO 釋放IL-2、3、10、8及IFN-、抑制IL-2R表達(dá)；通過抑制鈣調(diào)磷酸酶 促進(jìn)足細(xì)胞骨架蛋白的表達(dá)、促進(jìn)基底膜完整性。較CsA免疫抑制作用更強(qiáng)、腎毒性更小。一組單中心研究：用法：治療原發(fā)性腎病激素耐藥者的推薦劑量為0.10.2 mg/(kg.d)，分2次口服，并監(jiān)測(cè)血藥濃度，有效血藥質(zhì)量濃度維持在512g/L，療程一般在3個(gè)月內(nèi)，3個(gè)月后可減量。不良反應(yīng)：有胃腸道癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀停藥后反跳7.單克隆抗體抑制

11、劑及淋巴免疫抑制劑T細(xì)胞活化抑制劑T-B細(xì)胞協(xié)同抑制劑機(jī)制：抑制協(xié)同刺激信號(hào)直接作用與APC細(xì)胞與T細(xì)胞之間抑制自身抗體致病效應(yīng)。藥物：anti-CD40L單抗、 anti-B7單抗、CTLA-4-Ig（abatacept)Abatacept抑制CD80-CD86結(jié)合抑制T細(xì)胞活化Abatacept抑制CD80-CD86結(jié)合抑制T細(xì)胞活化： Abatacept+MMF或Abatacept+CTX：治療LN？B細(xì)胞活化抑制劑：Rituximab（利妥昔單抗）： anti-CD20單抗。FDA治療腫瘤或RA，治療膜性腎病、LN的研究。（主要作用點(diǎn)：足細(xì)胞表達(dá)的M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R，特發(fā)性膜性腎病的特異性抗原)anti-CD22等單抗B細(xì)胞耐受抗原，等8.靜脈注射用丙種球蛋白（IVIG） IVIG通過阻斷Fc受體抑制免疫激活過程，抑制B細(xì)胞合成致病性抗體，也通過抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎效應(yīng)。 成功用于系統(tǒng)性血管炎和狼瘡腎炎的治療 9.其它藥物：免疫調(diào)節(jié)劑：左旋咪唑、黃芪抗凝劑：潘生丁、肝素、尿激酶降脂藥：他汀類、魚油、多烯康A(chǔ)CEI:抑制NF-kB，降低系膜炎癥減少腎硬化延緩激肽分解增加纖溶酶原，促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)分解降低蛋白尿七、預(yù) 后易復(fù)發(fā)多數(shù)預(yù)后好， MCNS：預(yù)后最好部分病理類型可以發(fā)生轉(zhuǎn)化、疾病慢性進(jìn)