抗體新技術(shù)路線系列研究報告

1、雙抗發(fā)展加速，相關(guān)權(quán)益交易呈現(xiàn)活躍狀態(tài)雙抗全稱是雙特異性單克隆抗體，是單克隆抗體藥物這一大類的其中一種技術(shù)路線。自然產(chǎn)生的抗體都只能結(jié)合一種抗原，雙抗的特征是可以特異性結(jié)合兩種抗原或一種抗原的兩個表位。雙抗這個概念在 1960 年首次提出，1975 年雜交瘤技術(shù)的發(fā)明使得雙抗的生產(chǎn)成為可能，1983 年Milstein等人首次使用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)出非對稱結(jié)構(gòu)的雙抗。1996 年，首個解決鏈間錯配問題的技術(shù) Knob-into-holes 問世，大大提高雙抗生產(chǎn)的成功率。2009 年，首個雙抗 catumaxomab 在歐洲獲批治療惡性腹水（在 2017 年由于商業(yè)原因撤回），2014 年 CD1

2、9 X CD3 雙抗 Blinatumomab 被 FDA 批準(zhǔn)用于治療急性淋巴白血病，其臨床結(jié)果顯著優(yōu)于化療組。2017 年 11 月，Emicizumab 被批準(zhǔn)用于治療 A 型血友病，雙抗藥物首次進(jìn)入非癌癥領(lǐng)域發(fā)揮作用。圖表 1：雙抗發(fā)展歷史來源： Nature reviews Drug discovery，這兩年間獲批了較多的雙抗，包括強(qiáng)生公司在 2021 年 5 月獲批的 EGFRcMet 雙抗 Amivantamab，羅氏子公司 Genentech 公司在 2022 年 1 月獲批的 Ang-2VEGF-A 雙抗 Faricimab，羅氏公司在 2022 年 6 月在歐盟獲批上市的

3、 CD20CD3 雙抗 Mosunetuzumab。2022 年 6 月 29 日，康方生物的 PD-1CTLA-4 雙抗卡度尼利在我國附條件獲批上市用于治療宮頸癌患者，也是全球首個基于雙免疫檢查點的雙抗。盡管目前獲批的產(chǎn)品不多，雙抗產(chǎn)品 Emicizumab 已在上市的 5 年間成為年銷售額 33 億美元的全球重磅藥物。圖表 2：目前已獲批上市的雙抗產(chǎn)品成份詞企業(yè)名稱靶點適應(yīng)癥首次獲批時間獲批地區(qū)Blinatumomab安進(jìn)制藥CD3CD19前體 B 細(xì)胞白血病2014.12美國，中國，歐盟Emicizumab羅氏制藥FIXFXA 型血友病2017.11美國，中國，歐盟Amivantamab

4、強(qiáng)生制藥EGFRcMETNSCLC2021.05美國Faricimab羅氏制藥ANG-2VEGF-AwetAMD，DME2022.01美國，中國Mosunetuzumab羅氏制藥CD20CD3濾泡性淋巴瘤2022.01歐盟Cadonilimab康方生物PD-1CTLA4宮頸癌2022.06中國insight 數(shù)據(jù)庫，圖表 3：Blinatumomab 和 Emicizumab 近五年銷售額insight 數(shù)據(jù)庫，自雙抗首個產(chǎn)品上市，概念得到驗證后，越來越多的雙抗投入研究，雙抗相關(guān)的臨床試驗數(shù)量以每年 20.44%的速度持續(xù)增長。根據(jù)國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心在 2021 年發(fā)表在 EMBO 的文

5、章統(tǒng)計，實體瘤相關(guān)臨床試驗占到 55.2%，血液瘤則是 44.8%，文章發(fā)表時，93.5%的臨床試驗仍處于臨床 I 期和 II 期。圖表 4：2011-2020 年雙抗研究所處階段及適應(yīng)癥EMBO Press，雙抗產(chǎn)品相關(guān)權(quán)益交易活躍。盡管全球范圍內(nèi)上市的雙抗產(chǎn)品上市的產(chǎn)品不算多，但是產(chǎn)品相關(guān)的權(quán)益交易在近幾年呈現(xiàn)非?；钴S的狀態(tài)。2020 年雙抗交易達(dá)到峰值，交易事件達(dá)到 21 起，僅交易首付款就已經(jīng)達(dá)到 9.5 億美元規(guī)模。圖表 5：雙抗產(chǎn)品交易相關(guān)情況insight 數(shù)據(jù)庫，雙抗產(chǎn)品交易時多處于臨床早期階段，技術(shù)重要性顯現(xiàn)。根據(jù)統(tǒng)計，多數(shù)雙抗項目交易時處于較為早期的階段。如下圖所示，78%

6、的項目在交易時仍處于臨床 I 期甚至更早的狀態(tài)，59%的項目在交易時處于臨床前階段。國際知名制藥公司如安進(jìn)、艾伯維、強(qiáng)生也都出手購買過多個雙抗產(chǎn)品。這很大程度上表明盡管在雙抗的臨床有效性還具有一定不確定性的情況下，雙抗相關(guān)的技術(shù)平臺重要性已經(jīng)得到多方肯定，企業(yè)更偏向于早期布局。圖表 6：雙抗項目交易時所處的階段（事件數(shù)，百分比）insight 數(shù)據(jù)庫，雙靶點同時作用，解決治療痛點根據(jù)國家藥監(jiān)局在 2022 年 4 月發(fā)布的雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則，將雙抗的作用機(jī)制主要?dú)w為以下三類：橋聯(lián)細(xì)胞：這類雙抗一個抗原結(jié)合部位結(jié)合并激活免疫細(xì)胞，另一個的抗原結(jié)合部位識別腫瘤細(xì)胞上的特異

7、性抗原，機(jī)制上可以招募免疫細(xì)胞（比如 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞）至腫瘤區(qū)發(fā)揮殺傷作用。例如 CD3CD19 雙抗，CD3CD20 雙抗等等。橋聯(lián)受體：腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展通常涉及多條信號，阻斷單一信號可能不能完全抑制腫瘤的進(jìn)展，有時還會引起其他通路的激活。雙抗通過靶向細(xì)胞表面兩個受體，抑制或激活兩個信號同時發(fā)揮作用。例如 PD-1CTLA-4 雙抗，HER2 雙表位雙抗等等。橋聯(lián)因子：雙抗可以作用體內(nèi)游離的因子，促進(jìn)形成蛋白復(fù)合物發(fā)揮作用。例如 RG6013（Emicizumab）介導(dǎo)凝血酶的組裝。健康人體內(nèi)的凝血級聯(lián)因子 IX 和 X 在凝血因子 VIII 的作用下結(jié)合在一起發(fā)揮止血作用，A

8、 型血友病的患者體內(nèi)不能表達(dá) VIII，通常的治療方案是外部注射補(bǔ)充 VIII，但某些患者會產(chǎn)生免疫反應(yīng)，VIII 本身的半衰期也較短（小于 15 小時），會被迅速清除。經(jīng)過設(shè)計的人源化雙抗可以提供更低的免疫反應(yīng)和更長的半衰期，可以提供更好的治療效果。圖表 7：雙抗的分類Ibl-america，相比于傳統(tǒng)單抗，雙抗在治療方面的潛在優(yōu)勢包括（但不局限于）以下幾個方面：介導(dǎo)免疫細(xì)胞對腫瘤的殺傷：腫瘤的一些免疫逃逸機(jī)制使得體內(nèi)免疫系統(tǒng)不能正確識別癌細(xì)胞，雙抗通過設(shè)計可以重新介導(dǎo)免疫細(xì)胞對腫瘤的識別和殺傷。增強(qiáng)對免疫系統(tǒng)的激活作用：雙抗通過設(shè)計，可以阻斷免疫抑制通路，結(jié)合免疫細(xì)胞上的激活受體，從而獲得

9、比單抗更強(qiáng)的免疫細(xì)胞激活作用。雙靶點信號阻斷防止耐藥：腫瘤在經(jīng)過單一靶點抗體作用之后，可能會產(chǎn)生耐藥性，繞過該靶點。例如 HER 家族可以有多個成員可以激活信號激活，采用雙抗可以阻斷兩個或多個該家族相關(guān)的受體或者配體，提高治療效果。具備更強(qiáng)特異性、靶向性和低脫靶毒性：通過雙抗的兩條結(jié)合域的特點，可以增強(qiáng)抗體與腫瘤細(xì)胞的特異性和靶向性，降低脫靶效應(yīng)帶來的不良反應(yīng)。介導(dǎo)更強(qiáng)的內(nèi)吞作用：通過刺激受體的胞內(nèi)信號，造成細(xì)胞膜局部流動性降低，從而激發(fā)更強(qiáng)的內(nèi)吞作用，進(jìn)一步解決由于內(nèi)吞不足導(dǎo)致的腫瘤免疫逃逸。新興技術(shù)平臺顯著提高雙抗生產(chǎn)成功率常規(guī)抗體由兩段相同的重鏈和輕鏈組成，在生產(chǎn)上用兩種不同的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染宿

10、主之后，即可生產(chǎn)出始終正確組裝的抗體蛋白。而一般的雙抗則是由兩段不同的重鏈和輕鏈組成，需要四種質(zhì)粒轉(zhuǎn)染宿主生產(chǎn)出這些不同的重鏈和輕鏈。最早的雙抗通過雜交瘤技術(shù)用于生產(chǎn)，然而這些鏈在裝配的過程會自由組合，產(chǎn)生數(shù) 10 種結(jié)構(gòu)的抗體，其中只有 1 種是正確組裝的。雙抗最大的難點一般就在于此，目前已經(jīng)開發(fā)出多種技術(shù)路線來提高裝配的成功率。除此之外，下游的純化過程，也就是把正確產(chǎn)物從全部產(chǎn)物中分離出來也具有著相當(dāng)?shù)碾y度。因此有“單抗看靶點，雙抗看平臺”的說法。圖表 8：雙抗重鏈輕鏈組裝示意圖Antibodies (Basel)，單抗藥物一般是 IgG 型抗體，特征是包含 2 個 Fab 區(qū)和 1 個

11、Fc 區(qū)。雙抗根據(jù)有無 Fc 區(qū)可以把雙特異性抗體分為兩大類：全長雙抗（IgG 樣，有 Fc 區(qū)），片段雙抗（僅有可變區(qū)，無 Fc 區(qū)），一般全長雙抗的分子量會比片段雙抗大。Fc 區(qū)作用是可以提供體內(nèi)更長時間的半衰期和穩(wěn)定性，而且有 Fc 區(qū)的抗體更便于純化。另外，F(xiàn)c 區(qū)可以介導(dǎo)一些免疫相關(guān)功能，比如抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）。這些免疫相關(guān)功能是否在治療過程中起到正向作用，取決于使用場景。雙抗制備技術(shù) 1+12，平臺優(yōu)勢凸顯。圖表 9：一些常見的技術(shù)路線和代表性抗體Drug Discovery Today，全長雙抗全長雙抗

12、的特點是保留了 Fc 區(qū)，目前全長雙抗有對稱設(shè)計和非對稱設(shè)計。非對稱設(shè)計結(jié)構(gòu)和天然抗體相似度最高，免疫原性最低，但是往往需要通過相關(guān)改造提高生產(chǎn)成功率。對稱結(jié)構(gòu)設(shè)計在生產(chǎn)成功率上有明顯提高，但是由于大小和結(jié)構(gòu)上有所不同，其穩(wěn)定性方面有所影響。Knobs-Into-Holes （凹凸結(jié)構(gòu)）雙抗生產(chǎn)制造的首個突破性基石技術(shù)，凹凸結(jié)構(gòu)設(shè)計最初由 Genentech 在 1996 年提出，可以有效提高非同源抗體鏈裝配的成功率。凹凸結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)設(shè)計其原理是將一條重鏈 CH3 區(qū)某個位點（T336Y）的較小分子氨基酸替換成較大分子氨基酸，而另一條重鏈 CH3 區(qū)某位點（Y407T）的較大分子氨基酸替換成較小分

13、子氨基酸，由于空間位阻的作用，非同源抗體鏈組合在一起的概率得到提高，根據(jù)錢程等人 2021 年發(fā)表在 Front. Immunol 上的文章，成功率大約為 57%。后續(xù)有研究繼續(xù)采用這種技術(shù)在 Fab 區(qū)進(jìn)行編輯，來解決重鏈和輕鏈之間的錯配問題，但一定程度上會影響抗體的特異性和親和力。圖表 10：Knobs-Into-Holes 結(jié)構(gòu)原理示意圖Creative Biolabs，SEED（strand exchange engineered domain）SEED 技術(shù)在 2010 年發(fā)明，也是為了解決重鏈同源二聚化的問題。其原理是采用 IgA 和 IgG 的部分序列，對重鏈的 CH3 區(qū)采用了

14、重新設(shè)計，重構(gòu)之后，兩段重鏈所對應(yīng)的區(qū)域呈現(xiàn)出互補(bǔ)結(jié)構(gòu)，根據(jù) James 等人 2010 年發(fā)表在 Protein Engineering 上的文章，形成異源二聚體的成功率進(jìn)一步提高到 85-95%。同時，因為 SEED 技術(shù)在 Fc 區(qū)進(jìn)行編輯，保留了完整的 Fc 結(jié)構(gòu)，抗體的免疫識別效應(yīng)得以完整保留。圖表 11：SEED 技術(shù)原理示意圖Antibodies (Basel)，DVD-Ig（雙可變區(qū)全長雙抗）全稱 Dual variable domain immunoglobulin，是一種對稱的雙抗分子設(shè)計，擁有 4 個抗原結(jié)合位點。其特征是用短肽做 linker 連接兩個可變區(qū)，由于采用的

15、對稱式的結(jié)構(gòu)設(shè)計，因此不存在的常見雙抗錯配問題。目前采用 DVD-Ig 平臺設(shè)計的抗體是 ABT122 和 ABT165，前者靶點是 IL-7TNF-，主要治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者；后者靶點為 DLL4VEGF，主要適應(yīng)癥為癌癥。圖表 12：DVD-Ig 構(gòu)建原理示意圖PLoS ONE，CrossMabCrossmab 是羅氏開發(fā)的，是旨在解決輕鏈錯配的一類技術(shù)。Crossmab 技術(shù)在 2011 年被發(fā)明，一般會和之前提到的 Knobs-Into-Holes 技術(shù)結(jié)合使用，方法是把一條重鏈和一條輕鏈的 Fab 片段進(jìn)行交換，具體實現(xiàn)方式有 3 種。（1）CrossMab Fab：整個 Fab 區(qū)

16、交換；（2）CrossMab VH-VL：把重鏈的 VH 和輕鏈的 VL 進(jìn)行交換；（3）CrossMab CH1-CL：把重鏈的 CH1 和輕鏈的 CL 進(jìn)行交換。羅氏憑借這項技術(shù)，開發(fā)了多種雙抗，其中約有 19 種雙抗已經(jīng)進(jìn)入臨床期，16 種雙抗處于臨床前研究階段。圖表 13：CrossMab 技術(shù)示意圖PNAS，前文提到的年銷量已達(dá)到 33 億美元銷售額的重磅雙抗產(chǎn)品Emicizumab 就是采用了凹凸結(jié)構(gòu)設(shè)計的一類雙抗。為了進(jìn)一步提高產(chǎn)率，Emicizumab 還采用了共同輕鏈設(shè)計（即不同的重鏈共享相同的輕鏈）；序列重設(shè)引入電荷排斥和吸引的特性。在 Emicizumab 問世前，血友病

17、的治療多采用凝血因子 VIIIa 類似物，半衰期都不到 1 天，需要每周注射 1-2 次，不僅不便，治療費(fèi)用也高。而 Emicizumab 半衰期達(dá)到 4-5 周，可以顯著降低治療頻率。此外 Emicizumab 用于預(yù)防出血時，還能將出血概率降低 90%以上（根據(jù) HAVEN 3 實驗結(jié)果：一周一次用藥組出血率降低 96%，兩周一次用藥組降低 97%）。圖表 14：Emicizumab 模擬凝血因子 VIIIa 作用示意圖springer，片段雙抗與傳統(tǒng)抗體相比，片段雙抗由于缺乏 Fc 段，尺寸比較小，一般只有 50kDa，組織的滲透性會更優(yōu)，在實體瘤治療方面有一定優(yōu)勢。片段雙抗 VL 和

18、VH 所編碼的 DNA 片段可以在設(shè)計在同一段上，因此片段雙抗在生產(chǎn)上不需要考慮平衡兩者的表達(dá)量，有著生產(chǎn)速度更快、產(chǎn)率更高、成本更低的優(yōu)點。同時，片段也有其對應(yīng)的缺點，主要是由于缺乏了 Fc 段而導(dǎo)致的半衰期更短，需要更高頻次的給藥；不具有 Fc 介導(dǎo)的相關(guān)免疫功能，如前文提到的的 ADCC 等；熱穩(wěn)定差，易聚集，免疫原性風(fēng)險增加。目前片段雙抗主要包括 3 種形式：BiTE、DART 和 TandAbs。BiTE（Bispecific T cell Engager，雙特異性 T 細(xì)胞結(jié)合技術(shù)）：將兩個抗體的單鏈可變區(qū)通過連接子（一般是 G4S）串聯(lián)起來。該技術(shù)最初由德國 Micromet 公

19、司研發(fā)，安進(jìn)公司在 2012 年以 11.6億美元收購了該公司，同時獲得 BiTE 技術(shù)和當(dāng)時處于臨床期的 Blinatumomab。一般 BiTE 半衰期只有 2 小時左右，安進(jìn)公司開發(fā)的 HLE-BiTE 技術(shù)將 Fc 片段重新連接到 BiTE 的末端，把半衰期延長到 7 天左右。DART（Dual affinity retargeting）：由 MacroGenics 開發(fā)，在 BiTE 的基礎(chǔ)上，不同來源的抗體 VH 和 VL 部分連接，同時引入了域間二硫鍵進(jìn)一步加強(qiáng)了雙抗的穩(wěn)定性。體外研究表明，DART 分子裂解腫瘤的活性要優(yōu)于 BiTE 分子。TandAbs （Tandem dia

20、body）：由 Affimed 開發(fā)，將兩個線性雙抗融合在一起組成四價雙抗，相比前兩種雙抗，其分子量幾乎翻倍，一定程度上提高了半衰期。圖表 15：三種片段雙抗的構(gòu)建方式Antibodies (Basel)，前面提到采用了 BiTE 設(shè)計的第二個上市的雙抗藥物 Blinatumomab，獲批適應(yīng)癥是急性淋巴細(xì)胞白血病。其由抗腫瘤抗原（TAA）特異性抗體和靶向 T 細(xì)胞表面 CD3 特異性抗體的兩個單鏈可變區(qū)（scFvs）組成。其作用原理是起到一個橋梁作用連接 T 細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，T 細(xì)胞被激活后開始增殖，同時在結(jié)合區(qū)分泌穿孔素和顆粒酶，裂解殺傷腫瘤細(xì)胞。由于前面提到的特點，藥物半衰期短，只有 1

21、.25 小時，在治療時需要連續(xù) 4 周靜脈注射給藥，且保持每天高濃度持續(xù)給藥。圖表 16：Blinatumomab 作用原理示意圖Biomarker Research，國內(nèi)自研雙抗平臺豐富，海外授權(quán)實現(xiàn)早期獲益國內(nèi)布局雙抗技術(shù)的公司主要通過兩種方式變現(xiàn)技術(shù)。一種只開發(fā)相關(guān)技術(shù)，通過向外部授權(quán)雙抗技術(shù)平臺或者提供相關(guān)服務(wù)獲益，這類代表是 CDMO 公司如藥明生物、金斯瑞；另一種則是有相關(guān)技術(shù)平臺，也繼續(xù)自主研發(fā)雙抗產(chǎn)品，推進(jìn)產(chǎn)品上市獲得銷售收入，這類代表主要生物技術(shù)公司如康寧杰瑞、康方生物。藥明生物的 Wuxibody 技術(shù)和金斯瑞的 SMAbody 技術(shù)已經(jīng)和外界達(dá)成多項合作，雙抗技術(shù)平臺的潛

22、力已經(jīng)得到驗證。圖表 17：布局雙抗平臺或產(chǎn)品的相關(guān)公司藥明生物H 股自研：Wuxibody天境生物、正大天晴、Oxford -BioTherapeutics、ABL Bio 等金斯瑞H 股自研：SMAbodyABL Bio、REME 等-康方生物H 股自研：TETRABODY-PD-1CTLA-4 雙抗 AK104、PD-1VEGF 雙抗AK112康寧杰瑞H 股自研：CRIB石藥集團(tuán)PD-L1CTLA-4 雙抗 KN046、HER2 雙表位雙抗KN026和鉑醫(yī)藥H 股自研：HBICE阿斯利康，華蘭基因CD3CLDN18.2 雙抗 HBM7022，B7H44-1BB 雙抗 HBM7008中國生

23、物制藥H 股引進(jìn)：FcabF-star（被收購）PD-L1Lag-3 雙抗 FS118信達(dá)生物H 股引進(jìn)：FIT-Ig引進(jìn)：TCB引進(jìn)：Pentambody岸邁生物羅氏PD-1PD-L1 雙抗 IBI318，PD-1HER2 雙抗 IBI315韓美藥業(yè)恒瑞醫(yī)藥A 股自研-PD-L1TGF-雙抗 SHR1701百濟(jì)神州A+H+美股引進(jìn)：AzymetricZymeworksHER2 雙表位雙抗 ZW25公司上市情況技術(shù)平臺合作公司代表產(chǎn)品友芝友生物輪融資完成C自研：YBODY&CHECKBODY科倫博泰、康哲藥業(yè)PD-L1TGF-雙抗 Y101D岸邁生物C 輪融資完成 自研：FIT-Ig信達(dá)生物、

24、特瑞思藥業(yè)EGFRcMET 雙抗 EMB-01資料來源：各公司官網(wǎng)、公告，盡管國內(nèi)商業(yè)化的雙抗產(chǎn)品目前僅有康方生物的 AK104，中國企業(yè)所開發(fā)的雙抗技術(shù)平臺其競爭力和市場潛力已經(jīng)得到認(rèn)可， 近幾年除了和國內(nèi)公司合作，和鉑醫(yī)藥和藥明生物等公司也成功把其優(yōu)秀技術(shù)推向海外，達(dá)成了數(shù)筆上億美元的交易。圖表 18：部分國內(nèi)雙抗相關(guān)公司技術(shù)授權(quán)情況轉(zhuǎn)讓公司受讓公司時間交易總額交易內(nèi)容和鉑醫(yī)藥阿斯利康（英國）2022.043.5 億美元HBM7022 產(chǎn)品權(quán)益和鉑醫(yī)藥華蘭基因2020.096 千萬人民幣合作開發(fā)雙抗F-star（美國）中國生物制藥2022.061.61 億美元全資收購康寧杰瑞石藥集團(tuán)202

25、1.0810 億人民幣合作開發(fā) KN026藥明生物ABLBio（韓國）2019.022.2 億美元合作開發(fā)雙抗藥明生物OBT（英國）2018.124.5 億美元合作開發(fā)雙抗Zymeworks（加拿大）百濟(jì)神州2018.114.3 億美元ZW25 和 ZW49 產(chǎn)品權(quán)益Zymeworks（加拿大）百濟(jì)神州2018.117.22 億美元Azymetic 平臺至多 3 種其他雙特異性抗體友芝友生物石藥集團(tuán)2018.055.14 億人民幣合作雙抗及其他腫瘤療法岸邁生物特瑞思藥業(yè)2018.042100 萬美元FIT012 和 TRS008 產(chǎn)品權(quán)益岸邁生物信達(dá)生物2016.041.2 億美元FIT-Ig

26、 技術(shù)平臺資料來源：各公司官網(wǎng)，國內(nèi)雙抗相關(guān)的項目，包括進(jìn)口和國產(chǎn)自研，總共有 111 個。已獲批上市和申請上市的 4 個產(chǎn)品中，只有一個國產(chǎn)雙抗產(chǎn)品，是康方生物于 2022 年 6 月上市的 AK104，其他 3 項為國外已上市的雙抗產(chǎn)品 Emicizumab、Blinatumomab 和 Faricimab。處于 III 期臨床的項目達(dá)到 12 項。從靶點上看，多數(shù)雙抗為 PD-1 與其他靶點的聯(lián)合。圖表 19：國內(nèi)雙抗項目研發(fā)進(jìn)度情況insight 數(shù)據(jù)庫，圖表 20：國內(nèi) II 期以上的 PD-1 相關(guān)的雙抗進(jìn)展成份詞企業(yè)名稱當(dāng)前項目進(jìn)度當(dāng)前進(jìn)度進(jìn)展時間靶點 1靶點 2卡度尼利單抗康方

27、藥業(yè)有限公司已獲文號2022-06-28PD-1CTLA4KN046蘇州康寧杰瑞生物科技有限公司III 期臨床2020-07-27PD-L1CTLA4IBI318信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司III 期臨床2020-11-26PD-1PD-L1依沃西單抗中山康方生物醫(yī)藥有限公司III 期臨床2021-11-26PD-1VEGFAIBC0966盛禾（中國）生物制藥有限公司II 期臨床2021-07-08,PD-L1CD476MW3211邁威（上海）生物科技股份有限公司II 期臨床2021-08-24PD-L1CD47特泊利單抗再鼎醫(yī)藥（上海）有限公司II 期臨床2020-04-03PD-1LAG3

28、,HX-009杭州翰思生物醫(yī)藥有限公司II 期臨床2021-07-12PD-1CD47EMB-02上海岸邁生物科技有限公司II 期臨床2021-08-04PD-1LAG3ZG005蘇州澤璟生物制藥股份有限公司II 期臨床2022-01-07PD-1TIGITPM1003普米斯生物技術(shù)（珠海）有限公司II 期臨床2021-09-30PD-L14-1BBLBL-024南京維立志博生物科技有限公司II 期臨床2021-11-24PD-L14-1BBINBRX-105科望（蘇州）生物醫(yī)藥科技有限公司II 期臨床2021-04-12PD-L14-1BBPM8002普米斯生物技術(shù)（珠海）有限公司II 期臨

29、床2021-01-21PD-L1VEGFHLX301上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司II 期臨床2022-05-30PD-L1TIGITinsight 數(shù)據(jù)庫，不只是 1+1=2，以 OPDIVO 聯(lián)用 YERVOY 獲批情況看 PD-1CTLA-4 雙抗未來與單一療法相比，同時使用 PD-1 和CTLA-4 抗體的聯(lián)合療法可獲得更佳效果。然而，使用 PD-1 和CTLA-4抗體聯(lián)合療法出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（ SAE）的比率更高，一定程度上被限制使用。截至最后實際可行日期，Opdivo 及 Yervoy 是全球唯一獲批的 PD-1 和 CTLA-4 免疫聯(lián)合療法，目前在美國獲批適應(yīng)癥包括黑色素瘤、腎細(xì)

30、胞癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌，BMS 仍舊在推進(jìn)聯(lián)合療法在其他適應(yīng)癥方面的臨床試驗。圖表 21：Opdivo、Yervoy 聯(lián)合療法獲批情況關(guān)鍵臨床試驗信息ORR獲批時間適應(yīng)癥年新增（中國）臨床試驗患者總數(shù)聯(lián)用對照2016.01.23黑色素瘤0.70 萬CheckMate-06794550%40%(Opdivo), 14%(Yervoy)2018.04.16腎細(xì)胞癌7.58 萬CheckMate-21484741.60%26.5%(舒尼替尼)2018.07.11結(jié)直腸癌40.80 萬CheckMate-1428249%無2020.03.11肝細(xì)胞癌38.88 萬CheckMate-0

31、404935%無2020.05.15非小細(xì)胞肺癌70.38 萬CheckMate-9LA71938%25%(化療)Drugs，Journal of the National Cancer Center，以 CTLA-4 單抗 Yervoy 為例看免疫檢查點發(fā)展CTLA-4 單抗 Yervoy（成分 Ipilimumab，伊匹單抗）是在 2011 年 3 月獲批用于治療晚期黑色素瘤，是全球范圍內(nèi)第一個上市的免疫檢查點抑制，比 2014 年上市的兩款 PD-1 藥物 Opdivo、Keytruda 還要早 3年，截止 2022 年 8 月依舊是全球范圍內(nèi)唯一一款上市的 CTLA-4 藥物。在上市之

32、初，市場上針對黑色素瘤的治療方案少、治療有效率低，Yervoy 在前幾年獲得了不錯的銷量，由于安全性和有效性方面的因素，適應(yīng)癥無法拓展，在 2014 年銷量開始下滑。PD-1 藥物 Opdivo、Keytruda 由于安全性較好以及多適應(yīng)癥的獲批，在 2016 年合計銷售額已超過 50 億美元（根據(jù) insight 數(shù)據(jù)庫年報銷售額），目前兩者已成為全球藥物榜首 TOP10 的藥物（按 2021 年全球藥物銷售排行榜）。盡管效果方面不如 PD-1，但是 CTLA-4 在作用方式和 PD-1 有協(xié)同性，BMS 開始推進(jìn)聯(lián)合自家 Opdivo聯(lián)用 Yervoy 的方案。2015 年 10 月聯(lián)用方

33、案首次被 FDA 批準(zhǔn)，黑色素瘤上的效果優(yōu)于 Yervoy 單藥，2016年 1 月黑色素瘤的適應(yīng)癥進(jìn)一步拓展至 BRAF V600 野生型和突變型，之后也是獲批了包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的一系列適應(yīng)癥。Yervoy 目前的用藥標(biāo)簽里除了黑色素瘤可以單獨(dú)用藥，其余適應(yīng)癥皆是和 Opdivo 聯(lián)合用藥。在銷售額上也能看到聯(lián)用方案起到的促進(jìn)作用，和 PD-1 單抗聯(lián)用可能也是其他免疫檢查點抑制較好的出路。BMS 作為實力強(qiáng)勁的制藥企業(yè)，可以同時擁有 PD-1 單抗和 CTLA-4 單抗，但 Biotech 技術(shù)不一定有同時布局幾個靶點的能力。圖表 22：Yervoy 上市后銷售量insight 數(shù)據(jù)庫

34、，圖表 23：CTLA-4 和 PD-1 通路對 T 細(xì)胞的抑制作用European Journal of Immunology，從 PD-1 競爭局面角度看 PD-1 相關(guān)雙抗未來PD-1 靶點國內(nèi)競爭極其激烈，國內(nèi)獲批的 PD-1 和 PD-L1 藥物已達(dá)到 13 種，除開進(jìn)口的，國內(nèi)就有信達(dá)、君實、百濟(jì)神州等 9 家國產(chǎn)；已經(jīng)提交上市申請的藥物也有 6 款，且仍有較多 PD-(L)1 藥物處于臨床研發(fā)期。并且，君實生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的 PD-1 藥物都選擇了進(jìn)入醫(yī)保，年治療費(fèi)用基本上已經(jīng)降低到10 萬以下，利潤空間被一定程度上壓縮，出海方面今年年初信達(dá)的PD-1藥物也

35、是受到了一定阻礙。整體 PD-1 競爭局面不容樂觀，此時選擇加入 PD-1 單抗角逐有一定風(fēng)險。規(guī)模較大的制藥公司可以通過同時布局幾個靶點，帶動各自產(chǎn)品的銷售額。如果沒有 PD-1 產(chǎn)品，在推進(jìn)聯(lián)用方案時，必然要引入其他藥企的產(chǎn)品或者是達(dá)成相關(guān)合作，帶來的結(jié)果是不僅需要付出大量臨床試驗的成本，而且也會導(dǎo)致聯(lián)用方案不確定性過高，治療成本難以控制，整體治療費(fèi)用偏高而失去市場競爭力。對于大多數(shù)處于成長期的 Biotech 公司而言，研發(fā) PD-1 相關(guān)雙抗收益可能是更優(yōu)的選擇，甚至可以實現(xiàn)“彎道超車”。PD-(L)1CTLA-4 雙特異性抗體療法的總潛在市場規(guī)模與其潛在可治療患者群體人數(shù)相關(guān)。 PD

36、-(L)1 CTLA-4 雙特異性抗體的潛在可治療患者群體包括對 PD-(L)1 單一療法、CTLA-4 單一療法或兩者聯(lián)合療法有反應(yīng)的癌癥患者，包括曾對治療有反應(yīng)但再復(fù)發(fā)的患者。上述患者約占實體瘤患者 67%。PD-(L)1CTLA-4 雙特異性抗體亦可能對于對 PD-(L)1 單一療法沒有明顯反應(yīng)的癌癥患者有效。根據(jù)康方生物招股說明書，預(yù)計 2030 年中國和美國基于 PD-(L)1 的療法市場的市場規(guī)模將分別增至 200 億美元及 380億美元，其中基于 PD-(L)1 的雙特異性抗體療法預(yù)期滲透率將分別達(dá)到至少 25%及 33%。隨著更多聯(lián)合療法及雙特異性抗體療法有望較單一療法擁有較高

37、的療效及安全性，這些療法預(yù)期有高滲透率及在整個免疫腫瘤治療市場上取得更大份額。藥明生物Wuxibody 平臺Wuxibody 是藥明生物在 2019 年開發(fā)，屬于全長雙抗的一個分類，可以做成 2 價或者 4 價雙抗，其技術(shù)原理是用 T 細(xì)胞受體（TCR）的恒定區(qū)和區(qū)分別替換到輕鏈的 CL 區(qū)和重鏈的 CH1 區(qū)。藥明生物官網(wǎng)稱該技術(shù)的優(yōu)勢在于可以有效降低生產(chǎn)成本，半衰期提高到兩周以上等。藥明生物已與多家公司達(dá)成合作，包括天境生物、正大天晴、Oxford BioTherapeutics、ABL Bio 等多家公司。在 2018 年 12 月， Oxford BioTherapeutics 向藥明

38、生物支付了高達(dá) 4.5 億美元的價格，獲得了 WuXiBody 平臺的物種雙抗開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益；在 2019 年 2 月，韓國 ABL Bio 公司向藥明生物支付了 2.2 億美元，獲得研究、開發(fā)和商業(yè)化雙抗的權(quán)益。圖表 24：Wuxibody 技術(shù)示意圖Protein Expr Purif，金斯瑞SMAbody 平臺金斯瑞開發(fā)的 SMAbody（Single-Domain Antibody fused to Monoclonal Ab），主要是對稱 4 價雙抗，其技術(shù)原理是由單域抗體融合單克隆抗體構(gòu)成。在構(gòu)建方式上，只需將單域抗體連接到 N 端或者 C 端即可，過程簡易，且 SMABody

39、平臺具有無任何序列突變、工程化程度低的特色，一定程度上解決了傳統(tǒng)雙抗免疫原性高、成藥性差、規(guī)模產(chǎn)量低的難點。此外，由于單域抗體分子量小的特點，其提供的靈活性使 SMABody 雙抗分子可與酶、離子通道等“隱藏的”表位結(jié)合。在產(chǎn)品授權(quán)方面，金斯瑞于 2019 年 11 月達(dá)成和韓國 ABL Bio 公司關(guān)于兩個雙抗項目的戰(zhàn)略合作，金斯瑞將獲得來自 ABL Bio 的首付款和里程碑付款（具體未披露），以及產(chǎn)品上市后全球銷售額計算的銷售提成。在 2019 年 4 個以及 2020 年 9 月，金斯瑞兩次和美國 REMD 公司就 SMAB 雙抗平臺達(dá)成戰(zhàn)略合作，REMD 向金斯瑞蓬勃生物支付相關(guān)的開發(fā)

40、服務(wù)費(fèi)用（具體未披露），商業(yè)化里程碑付款，以及產(chǎn)品上市后全球銷售額計算的銷售提成。圖表 25：金斯瑞 SMAbody 技術(shù)平臺資料來源：金斯瑞官網(wǎng)，康方生物Tetrabody 技術(shù)康方生物開發(fā)的 Tetrabody 技術(shù)，是用于設(shè)計及生產(chǎn)四價對稱雙特異性抗體的技術(shù)。該專有技術(shù)克服了由于雙特異性抗體的高分子量導(dǎo)致的低效表達(dá)水平、雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)異質(zhì)引起的工藝開發(fā)障礙、以及由于雙特異性抗體缺乏穩(wěn)定性而導(dǎo)致的藥物不可成藥性等 CMC 難題。具體優(yōu)勢包括以下幾點：優(yōu)化構(gòu)建格式及連接序列可實現(xiàn)更高的穩(wěn)定性和表達(dá)水平； 對稱的形狀造就均質(zhì)性和更好的穩(wěn)定性；四價設(shè)計可提高活性和臨床療效?；?Tetrab

41、ody 技術(shù)，康方生物開發(fā)出了基于 PD-1 的多種雙特異性抗體，包括已成功獲批上市的開坦尼（卡度尼利單抗注射液，PD-1CTLA-4 雙特異抗體，研發(fā)代號 AK104），PD-1VEGF 雙特異抗體（AK112）。開坦尼獲批時間是今年 6 月 29 日，國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)治療既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。根據(jù)公司官網(wǎng)已公布的 II 期數(shù)據(jù)來看，100 例患者治療 ORR 達(dá)到 33.0%，CR 達(dá)到 12.0%，3 級的治療相關(guān)性不良事件（TRAEs）發(fā)生率為 27.0%。初步看來有效性優(yōu)于 PD-1 單抗單藥和聯(lián)用方案，不良反應(yīng)略低于聯(lián)用方案高于 PD-1 單抗。圖表

42、 26：康方生物 AK104 結(jié)構(gòu)示意圖資料來源：康方生物官網(wǎng)，除已獲批的晚期宮頸癌適應(yīng)癥，康方生物仍在繼續(xù)推進(jìn) AK104 在一線宮頸癌和一線胃腺癌等其他適應(yīng)癥。目前 AK104 加含鉑化療聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的 III 期臨床研究已經(jīng)入組完成，卡度尼利聯(lián)合化療一線治療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的 III 期關(guān)鍵性注冊性臨床研究、卡度尼利聯(lián)合同步放化療治療局晚期宮頸癌的注冊性/III 期臨床研究以及卡度尼利針對高復(fù)發(fā)風(fēng)險肝細(xì)胞癌根治術(shù)后輔助治療的期臨床研究正在開展中。圖表 27：康方生物 AK104 臨床進(jìn)展資料來源：康方生物官網(wǎng)，AK112：康方生物臨床進(jìn)展

43、較快的另一款雙抗，靶點為 PD-1VEGF?？捣缴镆栽诮衲甑?2022 ASCO年會上以壁報討論形式發(fā)布了 AK112 聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的 II 期臨床研究數(shù)據(jù) 。根據(jù)所展示的結(jié)果來看，AK112 相較于 PD-1 單抗聯(lián)合化療+/-抗血管生成藥物療法，展現(xiàn)了更具優(yōu)勢的安全性和耐受性。其中，在一線治療 EGFR/ALK 野生型 NSCLC 的實驗中，3-5 級 TRAE 為 24.1%，其中鱗癌組的 ORR 達(dá)到 77.8%。針對 EGFR 突變耐藥的 NSCLC ，根據(jù) ORIENT-31 數(shù)據(jù)，信迪利單抗聯(lián)合IBI305（貝伐珠單抗類似物）聯(lián)合含鉑雙藥化療的 ORR 為 43

44、.9%，中位 PFS 為 6.9 個月，而康方生物的 AK112的 ORR 達(dá)到 68.4%，中位 PFS 達(dá)到 8.2 個月，有了明顯提高。康寧杰瑞CRIB 平臺康寧杰瑞創(chuàng)建了一種基于 Fc 的非對稱雙特異性抗體研發(fā)平臺，即電荷排斥誘導(dǎo)雙特異性（Charge Repulsion Improved Bispecific，CRIB）平臺，可有效解決雙特異性抗體研發(fā)的化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）問題。利用該平臺研發(fā)的抗體與天然抗體形狀和分子大小相同，結(jié)構(gòu)相近。圖表 28：康寧杰瑞 CRIB 平臺技術(shù)原理資料來源：Alphamabonc，KN046：KN046 是康寧杰瑞自主研發(fā)的 PD-L1CTLA

45、-4 雙特異性抗體，其創(chuàng)新設(shè)計包括：采用機(jī)制不同的 CTLA-4 與 PD-L1 單域抗體融合組成，可靶向富集于 PD-L1 高表達(dá)的腫瘤微環(huán)境及清除抑制腫瘤免疫的 Treg。圖表 29：KN046 作用示意圖資料來源：康寧杰瑞官網(wǎng)，KN046 在澳大利亞和中國已開展覆蓋非小細(xì)胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌等 10 余種腫瘤的近 20 項不同階段臨床試驗，試驗結(jié)果顯示出良好的安全性和有效性。美國 FDA基于在澳大利亞和中國取得的臨床試驗結(jié)果，批準(zhǔn) KN046 在美國直接進(jìn)入期臨床試驗。目前 KN046的四項注冊臨床試驗正在進(jìn)行中。圖表 30：康寧杰瑞 KN046 適應(yīng)癥進(jìn)展

46、資料來源：康寧杰瑞官網(wǎng)，KN026 是康寧杰瑞開發(fā)的一款針對 HER2 雙表位的雙抗。石藥集團(tuán)全資附屬子公司上海津曼特生物科技在 2021 年 8 月就 KN026 和康寧杰瑞簽訂了在中國內(nèi)地的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)協(xié)議，總交易金額為 10億元人民幣，具體細(xì)節(jié)為 1.5 億元人民幣的首付款和最高可達(dá) 8.5 億元人民幣的里程碑付款，以及兩位數(shù)的分層銷售提成。交易時，KN026 處于 I/II 期臨床研究期。和鉑醫(yī)藥HBICE 技術(shù)和鉑醫(yī)藥開發(fā)的 HBICE 分子是基于橋聯(lián)細(xì)胞原理開發(fā)的非對稱雙抗技術(shù)，其特征是一端識別免疫細(xì)胞上的 CD3 或 4-1BB 分子，另一端識別腫瘤相關(guān)抗原?；?HBICE

47、 開發(fā)的 CD3CLDN18.2 臨床前雙抗 HBM7022，采用了“2+1”價設(shè)計，有兩個 CLDN18.2 識別區(qū)，其研發(fā)權(quán)益在 2022 年 4 月授權(quán)給阿斯利康，獲得了高達(dá) 2500 萬美元的首付款和 3.25 億美元的后續(xù)里程碑付款和特權(quán)使用費(fèi)。此前，和鉑醫(yī)藥與華蘭基因在 2020 年 9 月達(dá)成了一系列合作中，華蘭基因向和鉑醫(yī)藥支付六千萬元首付款和銷售分成，合作項目中就包括了一個 HBICE 的雙抗項目。除了上述提到的外部授權(quán)，和鉑醫(yī)藥也在獨(dú)立推進(jìn)自家管線的產(chǎn)品，基于該平臺開發(fā)的還有 BCMACD3 雙抗 HBM7020，B7H44-1BB 雙抗 HBM7008。其中 HBM700

48、8 已在中國獲批臨床。圖表 31：HBM7022 結(jié)構(gòu)示意圖資料來源：搜狐網(wǎng)，中國生物制藥Fcab 平臺中國生物制藥全資附屬公司司invoX Pharma 于今年6 月22 日與納斯達(dá)克上市公司F-star 簽訂合并協(xié)議，以總價 1.61 億美元收購 F-star 所有發(fā)行在外的普通股。此次收購獲得的，還有 F-star 的雙抗技術(shù)平臺 Fcab，F(xiàn)cab 是構(gòu)建全長四價對稱雙抗的一類技術(shù)。除此之外，中國生物制藥還獲得了包括 PD-L1Lag-3雙抗 FS118、PD-L1CD137 雙抗 FS222、OX40CD137 雙抗 FS120 在內(nèi)的 3 款臨床期雙抗產(chǎn)品以及其他臨床前產(chǎn)品。協(xié)議簽

49、訂時 FS118 進(jìn)度最快，正在進(jìn)行頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌和彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤的 II 期臨床試驗。圖表 32：FS118 結(jié)構(gòu)功能示意圖F-star 官網(wǎng)，友芝友生物YBODY & CHECKBODY 技術(shù)友芝友生物開發(fā)的 YBODY 技術(shù)屬于非對稱全長雙抗結(jié)構(gòu)設(shè)計。采用 YBODY 結(jié)構(gòu)的抗體一端能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面蛋白，另一端能夠結(jié)合 T 細(xì)胞 CD3 分子，與 CD3 的結(jié)合能夠激活 T 細(xì)胞。YBODY 的 Fc區(qū)采用了 Knob-in-hole 和鹽橋改造技術(shù)，一定程度上解決鏈間錯配問題。CHECKBODY 則是一類四價對稱雙特異性抗體設(shè)計，基于該平臺開發(fā)的 PD-L1TGF-

50、雙抗 Y101D 在 2021 年 5 月獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。憑借雙抗相關(guān)技術(shù)，友芝友在 2018 年 5 月獲得了石藥集團(tuán) 5.14 億元投資，用于合作雙抗相關(guān)藥物以及腫瘤免疫療法等相關(guān)產(chǎn)業(yè)。在這之后，友芝友也是和多家藥企諸如科倫博泰、康哲藥業(yè)達(dá)成相關(guān)合作。友芝友生物目前共有 5 個臨床及多個臨床前管線產(chǎn)品在研，于今年 7 月 2 日完成 2 億元的 C輪融資。圖表 33： YBODY 示意圖圖表 34：基于 CHECKBODY 開發(fā)的 Y101D 示意圖GE Healthcare，資料來源：友芝友官網(wǎng)，岸邁生物FIT-Ig 平臺岸邁生物開發(fā)的 FIT-Ig（Fabs-in-tandem

51、immunoglobulin）平臺，是一類四價對稱性雙特異抗體技術(shù)，不需要額外設(shè)計氨基酸突變，也不包含連接肽鏈及任何非抗體序列的雙特異性抗體技術(shù)。原抗體的 2個 Fab 區(qū)以交叉方向直接串聯(lián)融合，當(dāng)在哺乳動物細(xì)胞中表達(dá)時，構(gòu)建 3 個片段完成正確組裝。由于采用對稱結(jié)構(gòu)，不存在重鏈錯配問題?；谠撈脚_研發(fā)的 EGFRcMET 雙抗 EMB-01 已經(jīng)在中美都進(jìn)入 II 期臨床階段。2016 年 4 月，信達(dá)生物向岸邁生物支付高達(dá) 1.2 美元的預(yù)付款和里程碑付款，岸邁生物還會獲得上市后的銷售提成，根據(jù)協(xié)議，信達(dá)生物將獲得專有的 FIT-Ig 技術(shù)平臺的中國市場使用權(quán)，用來開發(fā)多個雙特異性抗體產(chǎn)品

52、；特瑞思藥業(yè)于 2018 年 4 月向岸邁生物支付包括預(yù)付款在內(nèi)總額高達(dá) 2100 萬美元的里程碑付款，以及后續(xù)產(chǎn)品銷售提成，以獲得邁生物的 FIT-Ig 雙抗項目 FIT012 / TRS008 的中國市場開發(fā)權(quán)益。岸邁生物也于 2021 年 3 月完成 1.2 億美元的 C 輪融資。圖表 35：岸邁生物 FIT-Ig 雙抗平臺資料來源：岸邁生物官網(wǎng)，圖表 36：國內(nèi)雙抗管線一覽表成份詞企業(yè)名稱當(dāng)前項目進(jìn)度當(dāng)前進(jìn)度進(jìn)展時間靶點Emicizumab羅氏制藥已獲文號2018-11-30FIXFXBlinatumomab安進(jìn)制藥已獲文號2020-12-02CD3CD19Cadonilimab康方生

53、物已獲文號2022-06-28PD-1CTLA4Faricimab羅氏制藥上市申請中2022-08-04ANGPT2VEGFAElranatamab輝瑞制藥III 期臨床2022-05-31BCMACD3IBI318信達(dá)生物III 期臨床2020-11-26PD-1PD-L1Epcoritamab艾伯維生物制藥公司III 期臨床2022-07-05CD20CD3Glofitamab羅氏制藥III 期臨床2020-11-27CD20CD3Ivonescimab康方生物III 期臨床2021-11-26PD-1VEGFAZanidatamab百濟(jì)神州有限公司III 期臨床2021-10-29HER

54、2KN046康寧杰瑞III 期臨床2020-07-27CTLA4PD-L1Teclistamab強(qiáng)生制藥III 期臨床2022-05-16BCMACD3Amivantamab強(qiáng)生制藥III 期臨床2020-12-08EGFRMETMosunetuzumab羅氏制藥III 期臨床2021-09-02CD20CD3Anbenitamab康寧杰瑞III 期臨床2022-01-17HER2EMB-06岸邁生物II 期臨床2021-11-17CD3BCMAPM8002普米斯生物II 期臨床2021-01-21PD-L1VEGFM701友芝友生物II 期臨床2021-07-23EPCAMCD3EMB-02

55、岸邁生物II 期臨床2021-08-04PD-1LAG3ES104科望醫(yī)藥II 期臨床2021-11-30DLL4VEGFACM355北京天諾健成醫(yī)藥科技有限公司II 期臨床2021-10-27CD3CD20EMB-01岸邁生物II 期臨床2019-02-19EGFRMETSI-B001四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司II 期臨床2021-08-11EGFRHER3PM1003普米斯生物II 期臨床2021-09-30PD-L14-1BBLBL-024維立志博生物II 期臨床2021-11-24PD-L14-1BBCM350康諾亞生物醫(yī)藥科技（成都）有限公司II 期臨床2022-02-16CD3GPC

56、3MCLA-129貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司II 期臨床2021-05-13EGFRMETHLX301上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司II 期臨床2022-05-30TIGITPD-L1HX-009杭州翰思生物醫(yī)藥有限公司II 期臨床2021-07-12PD-1CD47特泊利單抗再鼎醫(yī)藥（上海）有限公司II 期臨床2020-04-03LAG3PD-1insight 數(shù)據(jù)庫，TQB2930I 期臨床2022-05-16HER2續(xù) 圖表 36：國內(nèi)雙抗管線一覽表成份詞企業(yè)名稱當(dāng)前項目進(jìn)度當(dāng)前進(jìn)度進(jìn)展時間靶點IBC0966盛禾（中國）生物制藥有限公司II 期臨床2021-07-08CD47PD-L1CM336

57、康諾亞生物醫(yī)藥科技（成都）有限公司II 期臨床2022-02-21BCMACD3Odronextamab再鼎醫(yī)藥（上海）有限公司II 期臨床2020-10-10CD3CD206MW3211邁威（上海）生物科技股份有限公司II 期臨床2021-08-24CD47PD-L1INBRX-105科望（蘇州）生物醫(yī)藥科技有限公司II 期臨床2021-04-12PD-L14-1BBTalquetamab楊森制藥II 期臨床2021-11-17CD3GPRC5DZG005蘇州澤璟生物制藥股份有限公司II 期臨床2022-01-07PD-1TIGITGB261嘉和生物藥業(yè)有限公司II 期臨床2022-07-2

58、2CD20CD3GR1801智翔（上海）醫(yī)藥科技有限公司II 期臨床2021-09-18GPM802友芝友生物I 期臨床2018-07-26HER2CD3IBI322信達(dá)生物I 期臨床2020-03-30CD47PD-L1KD6001上?？滇飞镝t(yī)藥技術(shù)股份有限公司I 期臨床2020-08-05CTLA4HER2EX103廣州愛思邁生物醫(yī)藥科技有限公司I 期臨床2021-08-20CD20CD3Q-1802啟愈生物技術(shù)（上海）有限公司I 期臨床2021-04-14PD-L1CLDN-18.2F182112山東新時代藥業(yè)有限公司I 期臨床2021-06-28BCMACD3EX101廣州愛思邁生物

59、醫(yī)藥科技有限公司I 期臨床2021-09-15HER2CD3TJ-CD4B天境生物科技（上海）有限公司I 期臨床2022-03-314-1BBCLDN-18.2BAT7104百奧泰生物制藥股份有限公司正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公I(xiàn) 期臨床2022-02-22PD-L1CD47Y150司友芝友生物I 期臨床2021-05-28CD38CD3SKB337科倫藥業(yè)I 期臨床2021-05-20PD-L1CTLA4SH006南京圣和藥業(yè)股份有限公司I 期臨床2022-07-01PD-L1TIGITSI-B003四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司I 期臨床2020-08-05CTLA4PD-1IBI321信

60、達(dá)生物I 期臨床2021-05-25PD-1TIGITMBS301北京天廣實生物技術(shù)股份有限公司I 期臨床2019-03-25HER2QLF31907齊魯制藥有限公司I 期臨床2021-11-24PD-L14-1BBBC3448無錫智康弘義生物科技有限公司I 期臨床2021-12-23CD3EGFRIBI389信達(dá)生物I 期臨床2021-12-01CLDN-18.2CD3QLS31905齊魯制藥有限公司I 期臨床2021-08-27CLDN-18.2CD3Y101D友芝友生物I 期臨床2021-07-22PD-L1TGFBKN052康寧杰瑞I 期臨床2022-03-31PD-L1OX40SHR