腓骨肌萎縮癥診療指南

1、腓骨肌萎縮癥診療指南概述腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）是一組遺傳性周圍神經(jīng)病。目前已發(fā)現(xiàn)的致病基因達(dá)60余種。其主要特點(diǎn)為慢性進(jìn)行性、長(zhǎng)度依賴的運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)病，最常見表現(xiàn)為下肢起病的、緩慢進(jìn)展的肢體遠(yuǎn)端肌肉萎縮，無力和感覺缺失。根據(jù)上肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度主要分為髓鞘型和軸索型。根據(jù)遺傳方式、臨床表現(xiàn)以及電生理，CMT主要亞型包括CMT1-4以及CMTX。此外還有CMT5-7、dHMN（遠(yuǎn)端型遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病）、HNPP（遺傳壓迫易感周圍神經(jīng)?。Ｔ诿總€(gè)亞型中，不同字母代表不同基因突變（如CMT1A，CMT1B）。病因和流行病學(xué)CMT為一組由不同基

2、因突變導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病。這些基因編碼的蛋白表達(dá)于周圍神經(jīng)的髓鞘或軸索，突變導(dǎo)致周圍神經(jīng)髓鞘形成缺陷或軸索功能異常。CMT的總體發(fā)病率約為40/100 000，發(fā)病率在人種間無明顯差別。遺傳方式分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳等。常見的突變基因包括PMP22，MPZ，GJB1，MFN2。常見的亞型為CMT1，CMT2，CMTX。CMT1為常染色體顯性遺傳的脫髓鞘性CMT，其中CMT1A為最常見的CMT亞型（占4050），其突變基因?yàn)镻MP22；CMT1B占CMT1的35，其突變基因?yàn)镸PZ。X連鎖隱性遺傳的CMTX1為第2常見的CMT亞型（占10），其突變基因?yàn)镚JB1。C

3、MT2為軸索性CMT，其中常見的突變基因包括MFN2（占CMT2的20）、MPZ（占CMT2的5）、NEFL和GDAP1等。CMT4為常染色體隱性遺傳的脫髓鞘性CMT，其最常見的突變基因?yàn)镚DAP1。PMP22重復(fù)、GJB1突變、PMP22缺失、MPZ突變、MFN2突變這5種亞型占所有CMT的92。臨床表現(xiàn)CMT的主要臨床表現(xiàn)為下肢遠(yuǎn)端為主，并逐漸向近端發(fā)展的肢體肌肉萎縮、無力及感覺喪失。常見臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)能力不如同齡人，跑步困難，易扭腳，足下垂，小腿腓腸肌萎縮形似“鶴腿”；查體可發(fā)現(xiàn)弓形足、錘狀趾，遠(yuǎn)端肢體為主的無力萎縮，深感覺減退。患者通常20歲前起病，緩慢進(jìn)展，疾病后期可能嚴(yán)重影響活動(dòng)，

4、但很少導(dǎo)致完全殘疾，也不影響正常壽命。但有些特殊類型可能起病早且嚴(yán)重：如Dejerine-Sottas綜合征患者嬰兒期起病，導(dǎo)致低張力的軟嬰、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯等。少數(shù)CMT可有周圍神經(jīng)病以外的其他表現(xiàn)：CMTX1型可有卒中樣發(fā)作伴MRI白質(zhì)可逆性病變；CMT5型伴錐體束征；CMT6型伴視神經(jīng)萎縮；CMT7型伴色素性視網(wǎng)膜炎。輔助檢查1.電生理檢查 電生理檢查對(duì)于區(qū)分脫髓鞘性和軸索性神經(jīng)病十分重要，同時(shí)可以檢測(cè)是否有臨床下的感覺神經(jīng)受累，有助于CMT的分型；此外，節(jié)段性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)在脫髓鞘型CMT與CIDP的鑒別中也有重要作用。均勻的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢（上肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度38m/s）提示脫髓鞘型

5、CMT（CMT1以及CMT4），而神經(jīng)傳導(dǎo)速度正?；蜉p度減慢（正中或尺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度38m/s）、伴有復(fù)合肌肉動(dòng)作電位及感覺動(dòng)作電位波幅降低提示CMT2。當(dāng)上肢的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度位于2545m/s的中間值時(shí)，需要警惕CMTX1。脫髓鞘型CMT的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度通常均勻減慢，若出現(xiàn)明顯的波形離散、傳導(dǎo)阻滯通常提示CIDP可能性大。但在MPZ基因突變的CMT1B中，偶爾會(huì)出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯；CMTX1中，有時(shí)可有不對(duì)稱的傳導(dǎo)速度減慢，可有明顯的波形離散甚至傳導(dǎo)阻滯。2.遺傳學(xué)檢查 基因檢測(cè)對(duì)于CMT的診斷和分型十分重要。鑒于PMP22、MPZ、GJB1及MFN2基因突變?cè)贑MT中占90以上，故可以根據(jù)

6、患者的臨床和電生理特征選擇可能相關(guān)的基因進(jìn)行一代測(cè)序檢測(cè)。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的普及，對(duì)于常染色體顯性的脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，可首先采用MLPA技術(shù)進(jìn)行PMP22基因重復(fù)突變的檢測(cè)，如果陰性再選擇高通量測(cè)序方法對(duì)更多相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)。3.神經(jīng)病理檢查 隨著基因檢測(cè)方法應(yīng)用，絕大多數(shù)疑診病例無需進(jìn)行神經(jīng)活檢。但當(dāng)臨床及肌電圖不典型時(shí)，可通過神經(jīng)活檢來協(xié)助鑒別診斷。診斷CMT的診斷依靠臨床表現(xiàn)和體格檢查、電生理檢查及基因檢測(cè)。對(duì)于緩慢進(jìn)展的肢體遠(yuǎn)端肌肉無力萎縮、弓形足、伴或不伴有輕度感覺異常，電生理提示感覺運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病的患者，無論有無陽性家族史，需考慮到遺傳性周圍神經(jīng)病，特別是CMT?；驒z測(cè)是確

7、診CMT及進(jìn)行分型的核心手段。鑒別診斷1.CMT主要需要與一些累及周圍神經(jīng)的其他遺傳性疾病相鑒別，如Krabbe腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、線粒體病、遺傳性痙攣性截癱和遺傳性共濟(jì)失調(diào)等。它們除具有周圍神經(jīng)病以外，還有神經(jīng)系統(tǒng)其他部位和非神經(jīng)組織器官受累的表現(xiàn)，而CMT較少有周圍神經(jīng)以外的其他系統(tǒng)受累。另一些以周圍神經(jīng)受累為主的遺傳性病，如遠(yuǎn)端遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。╠HMN）、Refsum病、家族性淀粉樣變性、巨軸索神經(jīng)病和遺傳性壓迫易感周圍神經(jīng)病等，需要在臨床和電生理檢查基礎(chǔ)上，選擇必要的生化檢驗(yàn)、神經(jīng)活檢病理和基因檢測(cè)來加以鑒別。此外，還需要與遠(yuǎn)端型肌病和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征（如脊肌萎縮

8、癥）相鑒別，肌電圖及必要的肌肉活檢病理及基因檢測(cè)有助于鑒別診斷。2.CMT需要與獲得性周圍神經(jīng)病相鑒別，如CIDP（慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根周圍神經(jīng)?。?、副蛋白血癥相關(guān)周圍神經(jīng)病，軸索性如中毒、代謝相關(guān)周圍神經(jīng)病和多灶運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病等。CMT通常在青少年或幼年起病，起病年齡晚需警惕獲得性周圍神經(jīng)病。CMT多起病隱匿、數(shù)年內(nèi)緩慢加重，而獲得性周圍神經(jīng)病多病程較短。查體發(fā)現(xiàn)弓形足、錘狀趾、鶴腿癥狀提示CMT可能性大。脫髓鞘型CMT的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度通常均勻減慢，若出現(xiàn)明顯的波形離散、傳導(dǎo)阻滯，通常提示CIDP可能性大。CMT的腦脊液蛋白可輕度升高，但若明顯升高（如1g/L）則需考慮CIDP等獲得性周

9、圍神經(jīng)病可能。治療目前，CMT的治療主要是支持治療，沒有改善疾病的特異性藥物。適當(dāng)?shù)闹С种委熌軌蝻@著改善患者的生活質(zhì)量。1.康復(fù)治療 規(guī)范的康復(fù)治療能夠延緩疾病造成的功能障礙如關(guān)節(jié)畸形等，維持更好的生活功能和姿態(tài)。支具鞋等可改善行走步態(tài)。2.外科矯形治療 對(duì)于嚴(yán)重的骨骼畸形，特別如高足弓、錘狀趾畸形，手術(shù)矯形可能有益。3.盡量避免使用可能加重CMT的藥物 如長(zhǎng)春新堿、胺碘酮、硼替佐米、鉑類、氨苯砜、來氟米特、呋喃妥因、甲硝唑、司他夫定、他克莫司、沙利度胺、扎西他濱等。4.遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷 CMT類型眾多，基因確診后建議遺傳咨詢，明確病因及家系成員風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于嚴(yán)重致殘的類型，在家屬充分知情、征求

10、意見后，可考慮再次生育時(shí)進(jìn)行產(chǎn)前診斷。診療流程（圖17-1）圖17-1 腓骨肌萎縮癥（CMT）診療流程縮寫：HSN.遺傳性感覺自主神經(jīng)?。籉AP.家族性淀粉樣變性周圍神經(jīng)??；MCV.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度；HMN.遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病參考文獻(xiàn)Pareyson D, Marchesi C. Diagnosis, natural history, and management of Charcot-Marie-Tooth disease. Lancet Neurol, 2009,8:654-667.Rossor AM, Polke JM, Houlden H, Reilly MM. Clinical implications of genetic advances in Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Rev