照亮胰島素背光面

1、低血糖-胰島素治療的“背光面”上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海市內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心上海市內(nèi)分泌代謝研究所寧光內(nèi)容引子：低血糖作為一個(gè)臨床事件的重要性被低估低血糖的背景知識低血糖事件的防治策略從低血糖事件看基礎(chǔ)胰島素來得時(shí)的優(yōu)勢結(jié)語從2007年ADA Banting獎(jiǎng)Sherwin教授的大會發(fā)言說起：照亮胰島素的“背光面” Joslin糖尿病中心創(chuàng)始人、ADA成立后的第一屆Banting科學(xué)成就獎(jiǎng)獲得者、Joslin糖尿病學(xué)的冠名著者Dr. Elliot Joslin 1922年在評價(jià)胰島素時(shí)指出：“一種作用強(qiáng)大的藥物，存在好、壞兩面” 85年后的今天，盡管人類在胰島素治療上取得了巨大的

2、進(jìn)展，然而，這種“強(qiáng)有效” 藥物仍然存在著一個(gè)“背光”面低血糖反應(yīng)。 關(guān)注胰島素不為人知的另一面Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007 許多患者對低血糖的恐慌遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了對長期慢性并發(fā)癥的懼怕，這樣就動搖了患者及其家庭、甚至醫(yī)生對胰島素強(qiáng)化治療的信心Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007 低血糖的重要性被低估病人反應(yīng)強(qiáng)烈使用胰島素的障礙 肥胖病人體重增加患者認(rèn)為注射胰島素說明疾病

3、加重 - 末路醫(yī)生認(rèn)為胰島素僅是針對某些特殊人群對順應(yīng)性差的病人是一種“威脅”多次注射老年患者影響生活按時(shí)進(jìn)餐順應(yīng)性“控制良好”醫(yī)生不愿換藥OAD的選擇增多胰島素增敏劑注射患者恐懼注射寧愿選擇OAD低血糖的危險(xiǎn)在胰島素泵應(yīng)用之初的研究證實(shí)住院患者胰島素泵平均血糖及血糖波動均降低，并且由于模擬人體生理性胰島素分泌，因此未增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)然而，患者出院后“陰影”出現(xiàn)了雖然胰島素泵極大的改善了血糖控制，但患者出現(xiàn)頻繁的低血糖，令人吃驚的是，患者完全沒有意識到Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 200

4、7 未感知低血糖1925年，Dr. Frederick 在其Banting獎(jiǎng)演講中就已經(jīng)明確指出： 血糖較高的糖尿病患者出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)的血糖閾值偏高 血糖控制好的糖尿病患者出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)的血糖閾值偏低Frederick G,banting,nobel lecture.1925未感知低血糖并非新現(xiàn)象內(nèi)容引子：低血糖作為一個(gè)臨床事件的重要性被低估低血糖的背景知識低血糖事件的防治策略從低血糖事件看基礎(chǔ)胰島素來得時(shí)的優(yōu)勢結(jié)語低血糖：生化指標(biāo)正常人：血糖2.5-3.0mmol/L糖尿病患者：血糖3.9mmol/L1 或 2.8mmol/L低血糖癥：生化指標(biāo) +臨床表現(xiàn)多數(shù)患者屬于此類 血糖2.8mm

5、ol/L（50mg/l）,同時(shí)有臨床癥狀和體征低血糖反應(yīng)：臨床名詞 易發(fā)生于血糖迅速下降時(shí) 指患者有與低血糖相應(yīng)的臨床癥狀及體征,血糖多 2.8 mmol/L,亦可不低低血糖的相關(guān)定義1.ADA低血糖工作組2005年報(bào)告低血糖的發(fā)生率1型糖尿?。―CCT研究）強(qiáng)化治療組有癥狀低血糖事件的發(fā)生率高達(dá)10次/周強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿?。║KPDS）臨床研究中使用胰島素治療實(shí)現(xiàn)良好血糖控制的患者低血糖的發(fā)生率高達(dá)7080新診斷T2DM、BMI2227kg/m2的患者中，接受胰島素治療組每年嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率為2.3Mohammad S

6、aleh, et al. Clin. Diabetes, 2001; 19(4): 161-7. Briscoe, V. J., Davis, S. N. Clin. Diabetes, 2006; 24(3): 115-21.胰島素使用不當(dāng)或過量口服降糖藥使用不當(dāng)或過量食物攝入不足，或沒有及時(shí)減少降糖藥量過量運(yùn)動(時(shí)間過長、突然)情緒不穩(wěn)或驟變過量飲酒，尤其是空腹飲酒腎功能減退，導(dǎo)致對胰島素和降糖藥清除率降低糖尿病妊娠婦女在分娩結(jié)束后，及在進(jìn)行哺乳時(shí)腎上腺、甲狀腺或垂體功能衰竭發(fā)生低血糖的常見原因低血糖的生理、病理生理表現(xiàn)正常人對葡萄糖的輕微下降很敏感Zammitt and Frier. D

7、iabetes Care, 2005, 28(12): 2948-6105.0抑制內(nèi)源性胰島素分泌4.6mmo/L拮抗激素分泌胰高血糖素腎上腺素3.8mmo/L出現(xiàn)低血糖癥狀自主神經(jīng)癥狀3.2-2.8mmol/L神經(jīng)生理功能異常喚醒障礙3.0-2.4mmol/L認(rèn)知功能異常: 不能完成復(fù)雜任務(wù)2.8mmol/ L腦電圖開始發(fā)生變化2.0mmol/ L嚴(yán)重的低血糖患者發(fā)生意識障礙、驚厥及昏迷 9 Hrs.Type 1 on 70/30 Regimen2型糖尿病患者的夜間未感知低血糖3:006:009:0012:0015:0018:0021:0005.611.116.7時(shí)間血糖（mmol/dL)時(shí)

8、間（mmol/L)20069112006-9-122006-9-132006-9-142006-9-15平均值7.55.26.35.55.9最小最大值2.2-15.02.2-12.42.2-13.32.2-13.82.2-15.0標(biāo)準(zhǔn)差3.62.53.03.03.0臨床特征：男性 4例，女性3例，年齡5912歲，BMI 24.92.0 kg/m2，HbA1c 6.730.28 % 10%（7例）患者共發(fā)生10次低血糖事件，持續(xù)時(shí)間為45（35 205）min其中80 %（8次）發(fā)生在夜間，40 %（4次）低血糖事件中血糖2.8 mmol/ L14時(shí)間0246810120:004:008:001

9、2:0016:0020:00血糖 (mmol/L)新診斷2型糖尿病患者的未感知低血糖 DCCT所有低血糖事件中:一半都是在患者睡眠中發(fā)生的，且均未察另一半在清醒狀態(tài)，但仍有一半患者未察覺研究發(fā)現(xiàn):未感知低血糖與夜間自主神經(jīng)的興奮性降低有關(guān)！“睡眠”與未感知低血糖所以睡眠時(shí)更容易發(fā)生未感知低血糖！T2DM：夜間未感知低血糖（CGMS）3:006:009:0012:0015:0018:0021:0005.611.116.7血糖（mmol/dL)22.2研究發(fā)現(xiàn)：已有葡萄糖調(diào)節(jié)障礙，和交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)反應(yīng)缺陷的情況下，大量運(yùn)動有可能促進(jìn)HAAF患者發(fā)生未感知低血糖！運(yùn)動可以增加胰島素敏感性，減少

10、血去甲腎上腺素、腎上腺素和胰高糖素水平，增加發(fā)生低血糖危險(xiǎn)！所以運(yùn)動更容易發(fā)生未感知低血糖！“運(yùn)動”與未感知低血糖-5,00,05,010,015,020,012:004:008:0012:004:008:00 PM12:00 AM3,2 mmol/l運(yùn)動T2DM：運(yùn)動后未感知低血糖女性在持續(xù)空腹后血糖下降程度較男性更低低血糖鉗夾試驗(yàn)時(shí)，女性血中去甲腎上腺素水平較低以上這些變化有可能與性激素有關(guān)所以女性對未感知低血糖的反應(yīng)較低！“性別”與未感知低血糖T1DMT2DMSH發(fā)生率6倍3.53.02.52.01.51.00.50SH發(fā)生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件/病人/年

11、事件/病人/年有感知的低血糖無癥狀的低血糖有感知的低血糖無癥狀的低血糖1.Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al. Diabetic Med 20；1016-1012,2003未感知低血糖增加了嚴(yán)重低血糖(SH)的發(fā)生危險(xiǎn)2.830.480.222.151型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖1心血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)其它：眼睛、腎臟社會活動（學(xué)習(xí)、就業(yè)等）低血糖的危害1.Mohammad Saleh, et al. Clin. Diabetes, 2001; 19(4): 161-7. 以色列14670例冠

12、心病患者的8年死亡率隨訪研究Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 11:135143.低血糖患者各種死亡率均偏高*P0.02 *P6h 永久性腦損害低血糖導(dǎo)致神經(jīng)缺糖性損害廖二元 內(nèi)分泌學(xué) 2001:1639Driesen N, et al. Neurosci Res. 2006血糖正常 低血糖聽覺興奮視覺興奮輕-中度低血糖降低大腦視覺和聽覺皮層局部活性Abi-Saab W, et al. J Cerebral Blood Flow Metab 2002大

13、腦中血糖水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于循環(huán)中血糖水平 血清 腦 血清 腦 基線 低血糖血糖mg/dL255075100255075100低血糖顯著減少玻璃體中的葡萄糖水平，加劇缺血視網(wǎng)膜的損傷嚴(yán)重低血糖可出現(xiàn)眼壓突然下降，引起動脈破裂、出血低血糖對眼的影響急性低血糖減少約22的腎血流降低19的腎小球?yàn)V過率，加劇腎臟損害低血糖的程度和危險(xiǎn)因素的多少還影響慢性腎功能衰竭患者死亡率低血糖對腎臟的影響內(nèi)容引子：低血糖作為一個(gè)臨床事件的重要性被低估低血糖的背景知識低血糖事件的防治策略從低血糖事件看基礎(chǔ)胰島素來得時(shí)的優(yōu)勢結(jié)語低血糖的治療口服葡萄糖(20-30g)口服蔗糖進(jìn)食物患者有意識靜脈輸注葡萄糖(如30-50ml 50

14、%葡萄糖)1mg 胰高糖素肌注或者皮 下注射患者無意識障礙每15-20分鐘檢查一次血糖水平確定低血糖恢復(fù)情況靜脈注射5%或者10%的葡萄糖，加用糖皮質(zhì)激素未見恢復(fù)了解發(fā)生低血糖的原因?qū)颊邔?shí)施糖尿病教育建議患者注意經(jīng)常進(jìn)行血糖監(jiān) 測，以避免低血糖再次發(fā)生低血糖恢復(fù)膠質(zhì)的口服葡萄糖通常對緩解低血糖無效如果短期重復(fù)使用胰高糖素有可能使之失效磺脲類降糖藥物引起低血糖時(shí)，小心使用胰高血糖素磺脲類降糖藥物引起的低血糖持續(xù)時(shí)間較長注意避免發(fā)生低血糖達(dá)23周，再次發(fā)生低血糖將出現(xiàn)明顯的低血糖癥狀，腎上腺素對低血糖刺激的反應(yīng)亦得到恢復(fù)。 HAAF患者的治療方案未察覺低血糖可得到糾正減少低血糖事件的策略經(jīng)常監(jiān)測

15、血糖水平，必要時(shí)可進(jìn)行持續(xù)血糖監(jiān)測加強(qiáng)患者教育，如建議避免餐間吃零食等Mohammad Saleh, et al. Clin. Diabetes, 2001; 19(4): 161-7. 使用符合生理性胰島素分泌模式的胰島素替代方案生理性的胰島素分泌胰島素 (mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00時(shí) 間正常游離胰島素 (平均)進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌基礎(chǔ)餐時(shí)胰島素McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. I

16、nsulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.時(shí)間(h)餐時(shí)餐時(shí)餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素需求餐時(shí)胰島素需求01020304050024681012141618202224胰島素水 平(mU/L)Normal SubjectsMean levels with 95% CL80400Insulin (mU/L)08.0013.0016.0019.00 h進(jìn)餐時(shí)間Glucose (mmol/L)84262400040008001200h

17、r020404.06.08.0Insulin (mU/l)Glucose (mmol/l) 依據(jù)維持正常血糖所需短暫、定時(shí)、定量的調(diào)節(jié)完善的分泌胰島素生理性的胰島素分泌模式及與血糖的關(guān)系內(nèi)容引子：低血糖作為一個(gè)臨床事件的重要性被低估低血糖的背景知識低血糖事件的防治策略從低血糖事件看基礎(chǔ)胰島素來得時(shí)的優(yōu)勢結(jié)語理想的基礎(chǔ)胰島素是能模擬正常的胰腺基礎(chǔ)胰島素分泌24小時(shí)持續(xù)作用作用于平緩，高峰不明顯重復(fù)性和可預(yù)測性好夜間低血糖發(fā)生率低方便，每天只給藥一次Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.時(shí)間（小時(shí)）4.03.02.01.00 0 4 8 12 16

18、 20 24mg/kg/minNPH胰島素皮下注射平穩(wěn)無峰作用24小時(shí)來得時(shí)來得時(shí)與NPH作用時(shí)間的對比 來得時(shí) 理想的選擇不同胰島素的藥效動力學(xué)Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.時(shí)間（小時(shí)）特慢效胰島素鋅懸液4.03.02.01.0024201612840 0 4 8 12 16 20 24mg/kg/minmmol/kg/minNPH胰島素皮下注射1型糖尿病n20來得時(shí)胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素治療方案：來得時(shí)和預(yù)混70/30AspartLuzio S , et al, Diabetologia. 2006 Jun;49(6):1163

19、-8 400300200100004812162024同等血糖鉗夾研究70/30 Aspart來得時(shí)與優(yōu)化OAD治療方案相比， LantusOAD 更好達(dá)標(biāo)，而不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)INSIGHT 研究：達(dá)標(biāo)率更高P=0.032P=0.0006H. C. Gerstein, J.-F. Yale, S. B. Harris,et al.2006 Diabetes UK. Diabetic Medicine17.510.10.05.010.015.020.0來得時(shí)+OAD強(qiáng)化OADHbA1c6.5%43.727.10.010.020.030.040.050.0來得時(shí)+ OAD強(qiáng)化OADHbA1c7.0

20、%H. C. Gerstein, J.-F. Yale, S. B. Harris,et al.2006 Diabetes UK. Diabetic MedicineINSIGHT 研究：不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)48.542.20.020.040.060.080.0100.0來得時(shí)+OAD強(qiáng)化OAD低血糖發(fā)生百分率%與NPH為基礎(chǔ)的治療方案相比， 來得時(shí)為基礎(chǔ)的治療方案達(dá)標(biāo)率更高，低血糖更少Diabetes Care 28:254259, 2005與一天兩次NPH相比，來得時(shí)OAD達(dá)標(biāo)率更高P0.01P0.01-1.64-1.31-2-1.5-1-0.50來得時(shí)+OADNPHHbA1c降低（%）28.

21、645.500.010.020.030.040.050.0來得時(shí)+ OADNPHHbA1c7.0%且無低血糖比例(%)Diabetes Care 28:254259, 2005與一天兩次NPH相比，來得時(shí)OAD低血糖更少P0.014.079.87035810來得時(shí)+ OAD低血糖事件/人年NPH+25%26.7%2025303533.2%患者 (%)NPHP0.05來得時(shí)“安全達(dá)標(biāo)” ：即終點(diǎn)時(shí)的HbA1C7%，且沒有證實(shí)的夜間低血糖。n=756Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.與NPHOAD相比，來得時(shí)OAD使更多患者“安全達(dá)標(biāo)

22、”來得時(shí)各種低血糖的發(fā)生顯著低于NPH來得時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降約21% - 48% Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.與NPHOAD相比，來得時(shí)OAD低血糖發(fā)生率更低 P 低血糖種類來得時(shí)NPH 值來得時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降% * 各種癥狀性低血糖 13.9 17.7 0.02 21 得到證實(shí)的癥狀性低血糖 (PG 72 mg/dL 4 mmol/L) 9.2 12.9 0.005 29 得到證實(shí)的癥狀性低血糖 (PG 56 mg/dL 3.1 mmol/L) 3.0 5.1 0.003 41 各種夜間癥狀性低血糖 4.0 6.9 0.00

23、1 42 得到證實(shí)的夜間癥狀性低血糖 (PG 72 mg/dL 4 mmol/L) 3.1 5.5 0.001 43 得到證實(shí)的夜間癥狀性低血糖 (PG 56 mg/dL 3.1 mmol/L) 1.3 2.5 0.002 48 與NPH+ Lispro相比，來得時(shí)+ Lispro使更多患者FBG達(dá)標(biāo)29.627.10102030來得時(shí)組NPH組FBG6個(gè)月只用OAD睡前1次來得時(shí)或NPH睡前1次來得時(shí)或NPH1天1次或2次睡前1次來得時(shí)或NPH睡前1次來得時(shí)或NPH OADs正規(guī)人體胰島素 OAD（格列美脲） OADsDiabetes Care 28:950955, 2005來得時(shí)治療低血糖

24、發(fā)生率更低 0.1545 25.4 22.8 血糖 3.1 mmol/l 0.2553 42.9 40.1 血糖 4.0 mmol/l 0.4642 51.7 49.6 非夜間低血糖事件 29 0.0001 23.1 16.3 血糖 3.1 mmol/l29 0.0001 33.9 23.9 血糖 4.0 mmol/l 26 0.0001 38.2 28.4 夜間低血糖事件 19 0.0002 37.0 29.9 血糖 3.1 mmol/l14 0.0004 53.3 46.0 血糖 4.0 mmol/l11 0.0006 61.2 54.2 所有事件 來得時(shí)組低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降百分比（）P 值N

25、PH(% 患者比例) 來得時(shí) (% 患者比例) 癥狀性低血糖的類型 Diabetes Care 28:950955, 2005低血糖癥狀性低血糖的類型來得時(shí) (% 患者比例) NPH(% 患者比例) P 值來得時(shí)組低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降百分比（）所有事件1.4 2.6 0.0442 46 血糖 4.0 mmol/l1.1 2.0 0.1089 血糖 3.1 mmol/l0.9 1.5 0.1735 夜間低血糖事件 0.7 1.7 0.0231 59 血糖 4.0 mmol/l0.6 1.5 0.0416 60 血糖 3.1 mmol/l0.5 1.3 0.0461 62 非夜間低血糖事件 0.8 0.

26、9 0.7296 血糖 4.0 mmol/l0.6 0.6 0.9042 血糖 3.1 mmol/l0.4 0.3 0.4669 達(dá)HbA1c7.0%時(shí)Diabetes Care 28:950955, 200539490.010.020.030.040.050.0來得時(shí)NPH夜間低血糖（%）P0.05達(dá)HbA1c7.0%時(shí)Diabetes Care 28:950955, 200551015202530000：00-01：5912：00-13：5914：00-15：5916：00-17：5918：00-19：5920：00-21：5906：00-07：5908：00-09：5910：00-11：

27、5902：00-03：5904：00-05：59來得時(shí)NPH發(fā)生低血糖的患者比例（%）時(shí)間LEAD 研究(Lantus Evaluation in Asian Diabetics )24周、開放、對照、隨機(jī)、多國家、多中心的IIIb期臨床研究觀察來得時(shí)(每晚睡前一次)加用亞莫利(格列美脲)與NPH(每晚睡前一次)加用亞莫利在440位口服降糖藥(OADs)代謝控制不佳的2型糖尿病病人中的療效和安全性的中國人民解放軍總院（潘長玉、陸菊明）北京大學(xué)第一醫(yī)院（高妍、郭曉蕙）上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金醫(yī)院（陳家倫、寧光）中山大學(xué)第二醫(yī)院（傅祖植、程樺） 研究設(shè)計(jì)中國患者(n=123) 隨機(jī)分為:起始劑量計(jì)算: 0.15 IU/kg/day, 每3天增加 2 IU胰島素劑量調(diào)整的目標(biāo): FBG 120 mg/dl 睡前NPH 胰島素 + 早餐時(shí)服格列美脲 (3 mg)睡前來得時(shí) + 早餐時(shí)服格列美脲 (3 mg)篩選期 4周到3周0周 (基線)24周 (終點(diǎn))劑量調(diào)整、治療期2 days多中心