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1、Word文檔 GMP驗證中潔凈廠房驗證(HAVC)空調(diào)驗證 GMP驗證中干凈廠房驗證(HAVC)空調(diào)驗證 1.什么是干凈空調(diào)系統(tǒng)呢? HVAC采暖、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)是一個能夠通過掌握溫度、相對濕度、空氣運(yùn)動于空氣質(zhì)量(包括新奇空氣、氣體微粒和氣體)來調(diào)整環(huán)境的系統(tǒng)的總稱??諝鈨艋到y(tǒng)能夠降低或上升溫度、削減或增加空氣濕度和水分、降低空氣中顆粒煙塵污染物的含量。 2.HVAC系統(tǒng)構(gòu)成和工作原理 3.干凈空調(diào)系統(tǒng)的主要功能如下 3.1 維持干凈室的溫度; 3.2 維持干凈室于相鄰環(huán)境的正壓和負(fù)壓要求,有效防止交叉污染; 3.3 將HVAC系統(tǒng)對空調(diào)空間所造成的空氣污染降低到zui低程度; 3.4 滿
2、意室內(nèi)通風(fēng)要求,并為保持室內(nèi)正壓供應(yīng)補(bǔ)風(fēng); 3.5 通過加濕或除濕處理,保持室內(nèi)相對濕度; 3.6 如有要求,可供應(yīng)維持干凈室干凈度分級和段面風(fēng)速所需要的空氣流量。 4.無隔板過濾器(空氣過濾器) 4.1初效過濾器 效率zui低,成本也zui低,用于預(yù)過濾,捕集外部空氣中常常消失的較大的顆粒,也用于以延遲中效過濾器的使用時間。 4.2中效過濾器 過濾器成本相對較高,一般用于yi級下游,用于捕集較小顆粒物的微粒,用于愛護(hù)分管及高效過濾器。 4.3 高效過濾器 設(shè)置在排風(fēng)口,具有過濾效率高、阻力低、容塵量大等特點(diǎn)。 5.干凈室環(huán)境組成 6.HAVC系統(tǒng)驗證-URS 7.廠房布局驗證 確認(rèn)房間的布局
3、是否符合URS要求。 8.空調(diào)系統(tǒng)功能劃分確認(rèn) 確認(rèn)各空調(diào)系統(tǒng)的劃分符合URS要求。 9.換氣次數(shù)設(shè)計確認(rèn) 確認(rèn)各房間的換氣次數(shù)是否符合URS要求 10.干凈室人員數(shù)量掌握 10.1國家GMP規(guī)范中提出的“干凈室(區(qū))內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格掌握。”的規(guī)定,其最終目的是愛護(hù)干凈環(huán)境的空氣質(zhì)量,防止過多的進(jìn)入人員會帶來的空氣質(zhì)量及環(huán)境的污染,從而造成對產(chǎn)品的污染和交叉污染,特殊是在干凈區(qū)(室)內(nèi),因此提出限制人員的規(guī)定要求; 10.2GMP規(guī)范中僅有“干凈室(區(qū))與非干凈室(區(qū))”的分別,而對“干凈區(qū)(室)”僅進(jìn)行了“空氣干凈度”的劃分:并同時對“干凈區(qū)(室)在生產(chǎn)過程中的管理”提出了諸如:工藝流程、設(shè)
4、備、生產(chǎn)操作、干凈衣物、器具清潔洗消等方面的管理規(guī)定; 10.3但為了加強(qiáng)管理,進(jìn)出干凈區(qū)(室)內(nèi)的人員數(shù)量可以這樣計算管理:根據(jù)醫(yī)藥工業(yè)干凈廠房設(shè)計規(guī)范的要求:保證室內(nèi)每人每小時的新奇空氣量不小于40m。依據(jù)不同的空氣干凈度和工作人員數(shù)量,醫(yī)藥工業(yè)干凈廠房內(nèi)人員凈化用室面積,一般可按干凈區(qū)設(shè)計人數(shù)平均每人46計算。人數(shù)=生產(chǎn)區(qū)域人數(shù)+QA+取樣人數(shù)+生產(chǎn)或質(zhì)量部門監(jiān)管人數(shù)+藥監(jiān)局檢查人數(shù) 通過驗證,檢測干凈區(qū)(室)內(nèi)不同干凈級別處的空氣干凈度質(zhì)量,以確定干凈區(qū)系統(tǒng)內(nèi)允許的最大人員數(shù)量是多少。 11.壓差設(shè)計確認(rèn) 確認(rèn)各房間的壓差符合URS要求,不同級別干凈間之間的壓差應(yīng)不大于10Pa。 12
5、.溫濕度設(shè)計確認(rèn) 確認(rèn)各房間的溫濕度符合URS要求,溫度應(yīng)掌握在18-26,相對濕度應(yīng)掌握在45%RH-65%RH。 13.照度設(shè)計確認(rèn) 確認(rèn)各房間的照度符合要求,主要工作室的照度應(yīng)大于300Lux。 14.氣流流型確認(rèn) 干凈室氣流形式可以分為單向流或非單向流兩種。假如綜合利用兩種氣流,通常叫做混合氣流。 15.空調(diào)自凈時間如何測試:將環(huán)境污染到靜態(tài)的100倍,是開著空調(diào)還是先關(guān)閉空調(diào),等到了100倍再開?開著空調(diào)人為污染最高才不到10倍,怎么解? 100:1是自凈方法,對于濃度達(dá)不到的可用恢復(fù)率檢測方法,詳細(xì)換算公式可以參考ISO14644-3或者GB/T25915-3。 16.空調(diào)回風(fēng),送
6、風(fēng)選擇一個監(jiān)控溫濕度,用哪個好? 空調(diào)系統(tǒng)掌握溫濕度可以分兩個層面理解,一是通過送風(fēng)供應(yīng)房間溫濕度,在此層面上,送回風(fēng)監(jiān)測都可以。二是平衡,或者去除房間的產(chǎn)熱產(chǎn)濕,在此層面上,回風(fēng)更科學(xué)。所以優(yōu)選回風(fēng)監(jiān)控,更有代表性。 17.yi級和er級干凈區(qū):溫度2024,相對濕度45%RH60%RH;C級和D級干凈區(qū):溫度1826,相對濕度45%RH65%RH;為什么會有這樣的溫濕度要求差異? 當(dāng)藥品生產(chǎn)無特別要求時,干凈室的溫度范圍可掌握在1826,相對濕度掌握在45%RH65%RH。由于無菌操作核心區(qū)對微生物要求較高,對該區(qū)域的操作人員的服裝穿著有特別要求,通常進(jìn)入該區(qū)域的操作人員會穿著兩層干凈服,
7、因此該區(qū)域的溫濕度要求相對嚴(yán)格一些可按如下數(shù)值設(shè)計。 18.yi級干凈區(qū)GMP規(guī)定微生物1,空調(diào)系統(tǒng)PQ測試的時候,發(fā)覺有個別培育皿長菌,有人認(rèn)為多點(diǎn)計算平均值,結(jié)果合格就可以放行。也有人認(rèn)為,長菌就是不合格。該怎么處理呢? 個人對于平均值的理解如下: 每個測試樣品的取樣量或測試時間和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不全都,如GMP規(guī)定沉降菌的單位為“cfu/皿*4小時”,但實際僅放置了0.5小時,檢測結(jié)果應(yīng)使用平均值的計算方法折合到標(biāo)準(zhǔn)單位。每點(diǎn)連續(xù)取多個樣品,以平均值作為該點(diǎn)微生物負(fù)荷水平;每個區(qū)域,多個測試結(jié)果取平均值,作為該區(qū)域微生物負(fù)荷水平;標(biāo)準(zhǔn)定義為“1”,可以另類理解是定義為“0”,“1”代表著未檢出,
8、是基于當(dāng)前的檢測條件而言。不使用“0”,是考慮了檢測的不確定性。對于微生物檢測結(jié)果的判定,應(yīng)每點(diǎn)單獨(dú)判定,“1”就意味著只要有微生物檢出,就算是超標(biāo),就應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查分析。對于微生物負(fù)荷水平的平均值,一般不用于判定是否合格,主要用于統(tǒng)計分析,如:干凈區(qū)微生物負(fù)荷分析、微生物負(fù)荷趨勢分析報告等。假如把“1”理解為可以多點(diǎn)或多個測試數(shù)據(jù)取平均值(小數(shù)),平均值1即判定合格,這種判定方法是不妥的。 19.空調(diào)系統(tǒng)是不能清潔的,日常維護(hù)怎么做? 維護(hù)工作有許多,簡潔列舉,供參考:初效、中效應(yīng)定期清洗或更換,高效過濾器的泄漏率定期測試或評估是否堵塞,必要時更換。定期檢查空調(diào)機(jī)組的其它機(jī)械部分如:風(fēng)機(jī)潤滑,
9、風(fēng)機(jī)皮帶磨損更換(或皮帶張力調(diào)整),表冷器、蒸汽盤管內(nèi)外部的定期清洗等??照{(diào)系統(tǒng)風(fēng)量、壓差等參數(shù)在監(jiān)測過程中發(fā)覺偏移,需要糾偏調(diào)整。空調(diào)系統(tǒng)相關(guān)的儀表,定期校準(zhǔn)。 20. C/D級干凈區(qū)的壓差梯度設(shè)計和調(diào)試均為10Pa,但有波動,間或會低于10Pa(zui低8Pa),質(zhì)量部認(rèn)為壓差和GMP規(guī)定不符,需要重新調(diào)整,但工程部認(rèn)為這個差值很小,消失時間也不多,不會影響產(chǎn)品質(zhì)量,不需要調(diào)整,該怎么去管理? CFDA GMP規(guī)定,不同干凈區(qū)壓差應(yīng)10Pa;EU GMP和FDA GMP規(guī)定,干凈區(qū)對外壓差應(yīng)維持1015Pa(推舉值);從GMP規(guī)定來說,壓差低于10Pa屬于偏差,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行處理,質(zhì)量部的看法沒
10、錯。從這個問題的源頭來說,設(shè)計院設(shè)計壓差是10Pa,沒有考慮壓差的波動狀況。質(zhì)量部和工程部應(yīng)當(dāng)溝通確定一個范圍如132Pa。在這個基礎(chǔ)上去管理了。 21.懸浮粒子 21.1取樣點(diǎn)數(shù)量 在GMP附錄1提出懸浮粒子測試方法可參照ISO14644-1。取樣點(diǎn)最小數(shù)量(NL)可以依據(jù)ISO14644-1中“表A.1-有關(guān)干凈室區(qū)域的取樣點(diǎn)”進(jìn)行設(shè)計。假如干凈室面積小于2m2,可以選定額外的取樣點(diǎn),同時考慮GB/T16292-2021的要求,每個干凈室取樣點(diǎn)最小數(shù)量一般設(shè)計為不少于2個。 21.2取樣位置 人員是對環(huán)境產(chǎn)生活性和非活性微粒的重要因素,通常選擇門口(人員流淌較大)、操作臺面四周(生產(chǎn)活動多
11、)、回風(fēng)口四周(粒子濃度較大區(qū)域)、距回風(fēng)口最遠(yuǎn)角(簡單形成氣流死角)等位置,同時應(yīng)考慮選擇的取樣位置不能干擾干凈環(huán)境或增加產(chǎn)品污染的風(fēng)險。 21.3取樣量 可由公式Vs=(20/Cn )1000確定。 公式中:VS代表取樣點(diǎn)的單次;zui低取樣量,用升(L)表示;Cn代表相關(guān)等級規(guī)定的最大被考慮粒徑之等級限值(每立方米的粒子數(shù)量);20代表粒子濃度處于該等級限值時,可被檢測到的粒子數(shù)。 22.浮游菌 22.1取樣點(diǎn)數(shù)量 參考懸浮粒子要求。 22.2取樣位置 除參照“動態(tài)”懸浮粒子取樣位置確定要求外,同時應(yīng)考慮微生物污染極有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響及最有可能表現(xiàn)出實際生產(chǎn)過程中微生物集中最嚴(yán)
12、峻的位置或者有助于污染擴(kuò)散的區(qū)域。 22.3取樣量 參考“靜態(tài)”浮游菌測試要求,浮游菌測試方法請參考GB/T 16293-2021。 23.沉降菌 23.1取樣點(diǎn)數(shù)量 參考“動態(tài)”懸浮粒子取樣點(diǎn)數(shù)要求。 23.2取樣位置 參考“動態(tài)”浮游菌取樣位置選擇要求。 23.3最少培育皿數(shù) 參考“靜態(tài)”沉降菌測試要求。 23.4每個取樣點(diǎn)一般采樣一次,同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計數(shù),每個位置的沉降碟累計暴露時間為4小時,沉降菌測試發(fā)法請參考GB/T 16294-2021。 24.表面微生物 24.1取樣點(diǎn)數(shù)量 依據(jù)表面微生物取樣位置評估結(jié)果確定。 24.2取樣位置 通??紤]每個生產(chǎn)環(huán)境與產(chǎn)品的接觸程度,很可能給產(chǎn)品帶來生物負(fù)荷的位置,包括最難接近或最難清潔、滅菌或消毒位置,設(shè)備表面,儲存容器,傳送帶,人員手套及墻壁、地面、門把手、椅子、測試儀器、傳遞窗、掌握面版等位置;同時應(yīng)考慮選擇的取樣位置不能干擾干凈環(huán)境或增加產(chǎn)品污染的風(fēng)險。 25.安裝確認(rèn)(IQ) 26.運(yùn)行功能確認(rèn)(OQ) 27.性能確認(rèn)(PQ) 公司背景介紹: 華譜澤恒是專注于為生物制藥行業(yè)供應(yīng)試驗室儀器計量校準(zhǔn)、GMP驗證服務(wù)/
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