2022醫(yī)學(xué)課件創(chuàng)新藥研發(fā)的流程

1、1新藥的研發(fā)流程第一頁，共十七頁。2第二頁，共十七頁。31、新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)2、臨床前研究3、研究新藥申請IND，即申請臨床試驗4、臨床試驗+臨床前研究5、新藥申請NDA6、上市及監(jiān)測6 Steps第三頁，共十七頁。41、新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)提取植物：長春花長春堿、長春新堿 太平洋紅豆杉樹紫杉醇動物：胰島素、激素、天花疫苗有機(jī)合成分子設(shè)計 合成 體外活性篩選 特異性疾病動物模型篩選分子改造頭孢菌素：從第一代開展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。 第四頁，共十七頁。52、臨床前研究2.1 化學(xué)合成 提供足夠量的化合物(藥物)作為臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備，每一步必

2、須進(jìn)行質(zhì)量控制和驗證。2.2 生物學(xué)特性藥理學(xué)藥物代謝毒理學(xué)2.3 處方前研究物化性質(zhì)最初的處方設(shè)計第五頁，共十七頁。62.2 生物學(xué)特性目的： 判斷一個化合物是否具有適當(dāng)?shù)钠桨残院妥銐虻挠行裕怪^續(xù)成為一個有前景的新藥，必須獲得有關(guān)如何吸收、在體內(nèi)的整個分布、積蓄、代謝和排泄的情況以及如作用于機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官。范圍： 普通生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家等參與共同完成。第六頁，共十七頁。7生物學(xué)特性藥理學(xué)評價化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機(jī)理。體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)離體動物組織試驗整體動物試驗嚙

3、齒動物和非嚙齒動物第七頁，共十七頁。8生物學(xué)特性藥物代謝ADME方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點(diǎn)及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑第八頁，共十七頁。9生物學(xué)特性毒理學(xué)1急性毒性研究單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究最少為2個星期給藥、3個或更多劑

4、量水平和2個物種。慢性毒性研究用于人體一周或以上的藥物，必須要有90180天的動物試驗說明其平安性；假設(shè)是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長的動物試驗。第九頁，共十七頁。10生物學(xué)特性毒理學(xué)2致癌性研究當(dāng)一個化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗時才進(jìn)行。生殖研究包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導(dǎo)研究測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。第十頁，共十七頁。112.3 處方前研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定最初處方 I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗的處方

5、通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請的處方。第十一頁，共十七頁。123、新藥研究申請Investigational New Drug Application, IND)遞交申請臨床研究方案FDA審核第十二頁，共十七頁。134、臨床試驗臨床試驗的分期平均20個候選藥物中的1個最終被批準(zhǔn)上市參考：FDA consumer，1987；21：12病例數(shù)時間目的成功完成比例（%）I期臨床20100幾個月安全性為主45II期臨床幾百幾個月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百幾千14年安全性、有效性和劑量510第十三

6、頁，共十七頁。14臨床前研究的繼續(xù)補(bǔ)充長期動物毒性產(chǎn)品處方(在II期臨床試驗期間作最后的制劑處方優(yōu)化生產(chǎn)和控制包裝和標(biāo)簽設(shè)計第十四頁，共十七頁。155、新藥申請NDA 在臨床前和臨床研究完成以后,可以提交新藥申請(NDA)以求獲準(zhǔn)上市新產(chǎn)品。接受FDA審核工廠檢查FDA決定第十五頁，共十七頁。166、上市及監(jiān)測IV期臨床研究和上市后監(jiān)測理解藥物的作用機(jī)理和范圍；研究藥物可能的新的治療作用；說明需要補(bǔ)充的劑量規(guī)格上市后的藥物副作用Adverse drug reaction, ADR)報告發(fā)現(xiàn)并在15個工作日內(nèi)報告FDA年度報告第十六頁，共十七頁。內(nèi)容總結(jié)1。3、研究新藥申請IND，即申請臨床試驗。頭孢菌素：從第一代開展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。致癌性研究當(dāng)一個化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗時才進(jìn)行。基因毒性或誘導(dǎo)研究測定試驗化合物是