碳青霉烯類抗生素研究進展及臨床應用培訓教學課件

1、碳青霉烯類抗生素研究進展&臨床應用：碳青霉烯的發(fā)展概況針劑口服：碳青霉烯差異大于相似臨床療效安全性效價比：碳青霉烯首選臨床 適應癥碳青酶烯的發(fā)展史Thienamycin硫霉素 （1976發(fā)現(xiàn)、天然碳青酶烯），由Streptomyces cattleya鏈霉菌產(chǎn)生硫霉素的化學結構 Imipenem 亞胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美羅培南(1984) 1994Ertapenem (1989) 2002Biapenem, Panipenem（帕尼培南） (Japan)E-10

2、10,Doripenem,BMS-181139碳青霉烯的發(fā)展史（靜脈給藥）目前中國已上市的碳青霉烯類（Inject) 抗生素Painon三種碳青霉烯的化學結構TienemMepemCarbenin泰能(亞胺培南/西司他丁)：廣譜抗菌活性泰能(亞胺培南/西司他丁)抗菌譜實際上包括了大多數(shù)臨床意義的病原菌，包括了革蘭氏陰性需氧菌，革蘭氏陽性需氧菌、厭氧菌。1. Data on file, MSD不包括1：嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、芳香黃桿菌天然耐藥一些洋蔥伯克霍爾德菌 屎腸球菌甲氧西林耐藥的金葡菌 (MRSA)MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureu

3、s當前研究動向 碳青霉烯抗生素現(xiàn)存問題主要有 半衰期短排泄速度快，半衰期都在1h左右， 重癥需tid或qid，使用不方便。被碳青霉烯霉水解對嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥在綠膿和脆弱類桿菌中也偶見報道對MRSA無抗菌活性 抗生素 對不同 - 內(nèi)酰胺酶的敏感性對照 Effect on Susceptibility of Different -LactamasesTEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S R/S S RAztreonum S R R

4、R/SCarbapenem S S S R Ampicillin 氨芐西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代頭孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯當前主要研究動向是在保持對DHP-1（腎脫氫肽酶）的基礎上，改善性能：增強抗綠膿桿菌活性：DX-8739，BO-2502抗綠膿桿菌作用比亞胺培南強4-6倍，增強抗MRSA活性：BO-3482抗MRSA活性與萬古霉素相同，F(xiàn) R-21818抗MRSA活性強，J-111225與L-695256對MRSA的MIC90分別達4與2g.mL-1。當前研究動向改善體內(nèi)動態(tài)，延長半衰期：如BO-2727

5、(1.2h)，BO-2502(1.5h)，R-115685(2.3h), L-749345(5h)等。改善安全性如Doripenem,FR-21818 等中樞神經(jīng)毒性較低發(fā)展口服品種：CS-834，DZ-2640，L-084，sanfetrinem hexetil(GV-118819)等均為酯型前體藥，口服吸收良好，在體內(nèi)迅速水解成原藥而發(fā)揮抗菌作用。當前研究動向：碳青霉烯的發(fā)展概況針劑口服：碳青霉烯差異大于相似臨床療效安全性效價比：碳青霉烯首選臨床適 應癥中國9所教學醫(yī)院收集33945株臨床分離株作者組長單位: 上海復旦大學附屬華山醫(yī)院 汪 復 張嬰元發(fā)表雜志: 中國抗感染與化療雜志. 20

6、08 2006年中國CHINET微生物學資料 汪復. 中國抗感染與化療雜志. 2008；8(1)：1-9.大腸埃希菌的ESBLs檢出率為51.7研究設計：中國9所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2006年1月1日至12月31日共收集33945株臨床分離株，其中革蘭陽性菌10749株，革蘭陰性菌23062株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標準(CLSI 2006版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。耐藥率(%)2006年中國CHINET6072株大腸埃希菌對常用抗菌藥的耐藥率肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率45.2汪復. 中國抗感染與化療雜志. 2008；8(1)：1-9.研究設計

7、：中國9所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2006年1月1日至12月31日共收集33945株臨床分離株，其中革蘭陽性菌10749株，革蘭陰性菌23062株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標準(CLSI 2006版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。耐藥率(%)2006年中國CHINET3272株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥的耐藥率2006年中國CHINET 2968株不動桿菌屬對常用抗菌藥的敏感率 美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦亞胺培南哌拉西林/三唑巴坦頭孢吡肟環(huán)丙沙星敏感率(%)汪復. 中國抗感染與化療雜志. 2008；8(1)：1-9.研究設計：中國9所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥

8、監(jiān)測網(wǎng)，2006年1月1日至12月31日共收集33945株臨床分離株，其中革蘭陽性菌10749株，革蘭陰性菌23062株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標準(CLSI 2006版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。2006年中國CHINET 4752株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥的敏感率 美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦亞胺培南哌拉西林/三唑巴坦頭孢吡肟環(huán)丙沙星敏感率(%)汪復. 中國抗感染與化療雜志. 2008；8(1)：1-9.研究設計：中國9所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2006年1月1日至12月31日共收集33945株臨床分離株，其中革蘭陽性菌10749株，革蘭陰性菌23062

9、株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標準(CLSI 2006版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。MYSTIC全球數(shù)據(jù)顯示,不動桿菌屬對美羅培南的耐藥率呈顯著上升趨勢3025201510505.9% 耐藥率(%)8.1% 19.1% 21.5% 23.1% 14.5% 18.6% 28.6% 1998年1999年2000年2001年2002年2003年2004年2005年Perez F, Hujer AM, Hujer KM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(10):3471-84. 銅綠假單胞菌的問題院內(nèi)獲得性肺炎呼吸機相關性肺

10、炎的首位病因引起的菌血癥死亡率70%所有廣譜抗菌素對其耐藥已升高至2037%碳青霉烯耐綠膿的主要機制 Resistance mechanisms to carbapenemsLoss of porin （蛋白孔道的丟失） D2Efflux pumps （外排泵） MexAB-OprM Intrinsic carbapenemases （碳氫霉烯酶） L1 The permeablity coefficient of carbapenemsin P.aeruginosa is considered to be the valuewhich would be influenced by defic

11、iency of the porin protein ,OprD, or oveproduction MexAB-OprM efflux pump proteins.碳青霉烯在綠膿桿菌的滲透速度與膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出機制過度表達有緊密相關性J Infect Chemother (1999) 5: 168-170 Antibiotic Mol wta Permeability coefficient Pz No. of (10-6 cm/s)b at 50 M experimentsC分子量滲透系數(shù)實驗編號亞胺培南 299 2.33 + 0.33 4帕尼培南 339

12、0.81 + 0.20 3美羅培南 384 0.85 + 0.21 3Biapenem 350 2.03 + 0.45 3頭孢他啶 547 0.40 + 0.10 3實驗證明：抗生素的滲透綠膿外膜速度 IMP=BIPMMEPM=PAPMCAZ亞胺培南的滲透速度帕尼培南=美羅培南J Infect Chemother (1999) 5: 168-170膜孔蛋白(OprD) 丟失： （亞胺培南和美羅培南）膜孔蛋白:位于G-菌細胞壁上，通常轉(zhuǎn)運堿性氨基酸碳青霉烯類藥物應用此通道進入細菌體內(nèi)膜孔蛋白缺失導致碳青霉烯類抗生素耐藥Adapted with permission from Livermore

13、DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亞胺培南和美羅培南由此進入美羅培南被泵出細胞外，但亞胺培南不受影響主動泵出系統(tǒng)流出通道(OprM)外膜胞漿周圍間隙連接脂蛋白(Mex A)胞漿膜流出泵系統(tǒng) (Mex B)膜孔蛋白美羅培南被泵出細胞外，但亞胺培南不受影響對銅綠假單胞菌建議治療方案聯(lián)合用藥泰能與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率降至7泰能與環(huán)丙沙星聯(lián)用，耐藥率降至1019942001年中國重癥監(jiān)護病房非發(fā)酵糖細菌的耐藥變遷 中華醫(yī)學雜志 2003，83，5；385340亞胺培南與美羅培南給藥劑量PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime abov

14、e MICCmax / MICAUC / MICAUCBC血漿濃度1 g 30 分鐘靜滴mg/ LAntimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No. 1 pages 105-109亞胺培南 vs 美羅培南亞胺培南 vs 美羅培南1 g 30 分鐘靜滴 mg/ L0100ImipenemMeropenem96.1 mg/ Lh70.5 mg/L h+ 36.3%ImipenemP .05AUCReference : Antimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No 1

15、p. 105 - 109給藥3h后清除率 亞胺培南 = 38.8%*美羅培南 = 51.9%*給藥后3h，體內(nèi)存留更多的亞胺培南。 亞胺培南 vs 美羅培南Antimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No. 1 pages 105-109亞胺培南 vs 美羅培南 美羅培南 1g/q8h 相當于3g/d亞胺培南 0.5g/q6h, 相當于2g/d1g藥物30min內(nèi)靜滴，亞胺培南與美羅培南的藥-時曲線下面積（AUC）有統(tǒng)計學差異（P MIC)*引起醫(yī)院內(nèi)血行性感染的指標病原菌株中排除腸球菌對于殺菌效果反應的目標達成率 (70% tM

16、IC)泰能(亞胺培南/西司他丁)0.5g q6h 99.1%泰能(亞胺培南/西司他丁)1g q8h 98.0%美羅培南 1g q8h 87.6%哌拉西林/他唑巴坦 4,5 g q8h 61.4%Maglio D et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032一項5000個病人的藥代動力學資料分析顯示，泰能(亞胺培南/西司他丁) 0.5g q6h和1g q8h殺菌效果的目標達成率均高于1g q8h美羅培南臨床療效和細菌清除率相似退熱時間：亞胺培南明顯快于美羅培南 退熱時間 用藥時間：亞胺培南較美羅培南短療 程臨床研究顯示：泰能(亞胺培南/西司他丁)相同劑量下(1g)比美

17、羅培南的藥-時曲線下面積(AUC)高出36.3% 泰能(亞胺培南/西司他丁)對銅綠假單胞菌的TMIC值與美羅培南相似 泰能(亞胺培南/西司他丁)對不動桿菌的TMIC值高于美羅培南 泰能(亞胺培南/西司他丁) 0.5g q6h和1g q8h殺菌效果的目標達成率均高于1g q8h美羅培南與美羅培南、頭孢他定相比，亞胺培南對大腸桿菌PBP2親和力較強，因而內(nèi)毒素釋放最低。退熱時間：亞胺培南明顯快于美羅培南。用藥時間：亞胺培南較美羅培南短小 結 安 全 性亞胺培南 vs 美羅培南耐受性綜合文獻資料Zhanel et alHou et al. Shah et al. Zanetti et al. Nor

18、rby Richerson et al.另有以下6位作者對Tienam vs Meropenem的耐受性進行了比較, 其結論說明兩者的安全性基本上相似。 資料備索亞胺培南 vs 美羅培南 使用碳青酶稀類抗生素導致抽搐、癲癇發(fā)作的原因是由于此類抗生素能夠與氨基丁酸(GAGB)受體相互作用。這些神經(jīng)毒性與亞胺培南透過血腦屏障的程度有關。 由使用泰能導致的抽搐、癲癇發(fā)作，大多發(fā)生在應用泰能劑量不當或選擇適應癥不當。 如： 超過推薦劑量； 相對于腎功能狀況或體重而言，應用劑量過大； 病人在接受泰能治療前已經(jīng)存在CNS疾病耐受性關于神經(jīng)毒性的文獻資料亞胺培南 vs 美羅培南Meropenem的神經(jīng)毒性相

19、對較少，可用于CNS感染。Norrby總結了文獻報道中使用Tienam和Meropenem導致抽搐，驚厥的發(fā)生率： Tienam 0.4% ， Meropenem 0.5% 。 但是另有文獻綜述報道使泰能導致抽搐，驚厥的發(fā)生率為：8%。這些抽搐，驚厥的發(fā)生都與以下因素有關：超過推薦劑量、病人是患CNS感染的老年人、腫瘤患者及既往有癲癇發(fā)作史的病人。耐受性關于神經(jīng)毒性的文獻資料價格和推薦劑量泰能 202元/0.5g 0.5g q8h 0.5g q6h 808元美平 228元/0.5g 0.5g q8h 1g q8h 1368元克倍寧 215元/0.5g 0.5g q12h 1g q12h 860元價格 中度 重度 每日費用：碳青霉烯的發(fā)展概況針劑口服：碳青霉烯差異大于相似臨床療效安全性效價比：碳青霉烯首選臨床 適應癥 1.抵抗力嚴重低下，合并感染。 例如：老年或衰弱病人、化療后白細胞缺乏、白血病粒細胞缺乏、重大創(chuàng)傷或大手術后、嚴重燒傷、應用免疫抑制劑、糖尿病等。2. 開始即病情嚴重，藥敏結果尚未出來，根據(jù)常識、 經(jīng)驗和文獻資料判斷極可能合并厭氧菌混合感染時 如（下呼吸道