胰島素抵抗與認知功能損害關(guān)系的神經(jīng)生化機制

1、胰島素抵抗與認知功能損害關(guān)系的神經(jīng)生化機制【關(guān)鍵詞】胰島素抵抗;認知損害;神經(jīng)生化胰島素抵抗(IR)已被認為是認知損害的重要危險因素，但其引起認知損害確實切機制尚不明確。提醒IR如何促進認知損害形成，及其確切的神經(jīng)生化、分子遺傳機制對于認知功能損害的防治極其重要。本文就近年來國內(nèi)外關(guān)于這方面的主要研究情況作一綜述。1IR與阿爾茨海默病(AD)病理改變及認知功能損害1.1胰島素及其信號轉(zhuǎn)導道通路異常近年來，有研究者把以腦內(nèi)胰島素信號通路障礙、IR為主要特點的散發(fā)性癡呆稱為3型糖尿膊1，2。3型糖尿病主要為腦內(nèi)胰島素功能障礙，伴有不同程度的外周IR。研究說明，在應用胰島素滴注維持空腹血糖程度的“鉗

2、夾試驗中，老年人對胰島素的需要量比青年人高1.8倍，而葡萄糖攝取量比青年人少40%，提示胰島細胞功能隨增齡而不斷下降，IR隨增齡而增加。老年人長期高血糖和高胰島素血癥，可進一步加劇腦內(nèi)胰島素信號轉(zhuǎn)導障礙3，4。由于與認知功能相關(guān)的構(gòu)造如海馬、內(nèi)嗅區(qū)、大腦皮層不僅存在高密度的胰島素受體，而且能產(chǎn)生部分胰島素，故出現(xiàn)胰島素信號轉(zhuǎn)導障礙就必然出現(xiàn)認知功能障礙。向大鼠腦室內(nèi)注入小劑量鏈脲佐菌素(STZ)，使胰島素受體脫敏，可出現(xiàn)學習、記憶和認知行為的明顯缺陷，及能量代謝、膜磷脂成分、膽堿能和兒茶酚胺能功能異常5，這些變化與早期AD非常相似。由此可以認為，胰島素及其信號轉(zhuǎn)導通路與認知功能親密相關(guān)。2IR

3、與血管性癡呆(VD)認知損害IR是老年缺血腦卒中患者認知功能下降的重要危險因素。在此其中，IR通過影響血管因素從而導致認知損害是其重要的作用處徑。詳細有以下幾個方面。2.1醛糖復原酶活性增高，山梨醇通路激活糖尿病及IR時醛糖復原酶(AR)活性明顯增強，可超過正常4倍以上，使山梨醇通路激活。由于山梨醇脫氫酶(SDH)的活性并不增強，使得過多的山梨醇在體內(nèi)長期積聚。由此引起細胞內(nèi)高滲與水腫狀態(tài)，繼而直接損害細胞構(gòu)造與功能，破壞胞內(nèi)蛋白質(zhì)成分及酶系統(tǒng)，使內(nèi)環(huán)境及代謝平衡遭到破壞，導致不可逆的病理損害和功能紊亂。神經(jīng)組織內(nèi)積聚后可導致肌醇的大量喪失，因此肌醇的喪失會導致神經(jīng)功能損害及認知障礙。2.3自

4、由基產(chǎn)生過多與去除障礙糖尿病及IR影響著自由基的形成。自由基對學習記憶的損害主要在于對細胞膜上不飽和脂肪酸的破壞和過氧化以及丙二醛(DA)產(chǎn)生所致。DA是自由基對生物細胞膜損傷后的主要代謝產(chǎn)物，與交鏈蛋白質(zhì)、脂類、核酸和糖類，引起生物膜變性和破壞。2.5高胰島素血癥促進血管損傷IR可導致高胰島素血癥。兩者是糖尿病大血管并發(fā)癥的重要危險因素。胰島素可增加腎遠曲小管對鈉水的重吸收，引起血容量增多，并興奮交感神經(jīng)活性，使小動脈對內(nèi)源性升壓物質(zhì)如兒茶酚胺的敏感性加強，加上小動脈內(nèi)游離鈣增加，使得外周阻力增高，從而導致血壓升高。胰島素還能刺沖動脈平滑肌細胞增殖，并促使脂質(zhì)在平滑肌細胞及成纖維細胞中沉積。

5、胰島素還可以促進肝臟合成極低密度脂蛋白(VLDL)，且VLDL去除率減慢，由此導致高甘油三酯血癥。可見IR能促進各種危險因素共同作用，進而導致血管損傷及血管性認知損害。2.6血腦屏障的轉(zhuǎn)運功能糖尿病及IR時，由于慢性高血糖的毒性作用(腦微血管的數(shù)目減少、基底膜增厚等)，血腦屏障(BBB)的屏障作用和轉(zhuǎn)運功能會發(fā)生改變。BBB構(gòu)造和功能的改變，影響到腦組織必需營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運，在灌注壓降低或血流不暢時和易引起缺氧性腦損害，從而影響認知功能。腦組織中胰島素轉(zhuǎn)運的增加，可能對正常的腦功能產(chǎn)生負面的影響。因此，糖尿病及IR時，BBB的轉(zhuǎn)運功能障礙是影響認知損害的重要原因。3IR與混合性癡呆認知損害認知衰

6、退的兩個主要的進展形式為：經(jīng)典的階梯狀進展，它可能來自于進一步腦卒中發(fā)生;一種均質(zhì)的衰退，它可能依靠神經(jīng)變性機制的參與。二者互相促進導致癡呆的發(fā)生。目前傳統(tǒng)的VD和AD的分界限已逐漸模糊，實際上，越來越多的人認為純粹的VD和純粹的AD僅僅是兩種極端情況，而同時具有兩種癡呆的病人稱混合性癡呆才是主要的臨床類型。缺血因素和神經(jīng)變性機制可能互為因果，最終引起認知衰退。糖尿病IR時，大腦小血管內(nèi)皮功能和血小板凝集功能障礙加重，導致血管內(nèi)皮增殖和血漿黏稠度增加，從而出現(xiàn)缺血性腦血管損害23。同時，糖尿病IR時腦血管的通透性明顯增加，但是腦血流量和腦血管外表積明顯減少24。因此，糖尿病IR可導致腦血管損害

7、進而引起認知功能下降。另外，在變性性癡呆中，又有血管性認知損害的成分。推測，一方面IR主要涉及無氧酵解(代謝選擇特異性)，高糖厭氧代謝引致嚴重的細胞內(nèi)乳酸中毒、能量代謝紊亂惡性循環(huán)，導致神經(jīng)細胞壞死及功能障礙，從而引起腦內(nèi)能量代謝障礙，誘發(fā)一系列級聯(lián)樣病理障礙過程，并隨之產(chǎn)生淀粉樣前體蛋白的衍生和Tau蛋白的高度磷酸化，構(gòu)成AD的病理級聯(lián)反響的起源;另一方面IR引起血管病的風險因素增加，可加速動脈硬化、淀粉樣血管病的產(chǎn)生，并由此可使臨床下的AD加速變?yōu)榕R床型AD。4問題與展望由上述資料可以看出，IR與認知功能損害的關(guān)系是顯而易見的。但是，是IR引起認知功能的損害，還是認知損害繼發(fā)IR，二者之間確切的生化及分子機制仍然不明朗。許多環(huán)節(jié)還需要進一步深化研究予以證實。從臨床角度，可以支持IR與認知功能損害之間關(guān)系的可靠研究資料仍然缺乏。機制研究方面，某些觀點仍然不甚明了甚至存在不一致。筆者認為，今后的研究可考慮在IR和癡呆的交互模型根底上進展機制的探究。要著重搞清楚高胰島素血癥及正常狀態(tài)下，胰島素對認知功能的影響作用有何不同，胰島素在中樞的生物效能與認知損害的關(guān)