新藥的研發(fā)-藥學(xué)四班第五組

1、 新藥研發(fā)Contents 1. 認(rèn)識(shí)幾個(gè)概念2. 新藥的分類 3.新藥研發(fā)與注冊過程 4. 研發(fā)成功的例子,新藥的分類新藥的分類 由于新藥管理的品種范疇差別很大，藥品創(chuàng)新程度和研發(fā)難度不同，獲得注冊藥品的市場效應(yīng)的不同，若按照同一模式進(jìn)行研究和審批不合適。為了保證新藥質(zhì)量，同時(shí)又能提高新藥研制的投入產(chǎn)出效率，我國采用對(duì)新藥進(jìn)行分類審批管理的辦法。首先對(duì)新藥進(jìn)行分類，然后對(duì)各類新藥申請(qǐng)注冊時(shí)應(yīng)提交的研究資料分門別類做出規(guī)定。, 什么是新藥?1. 新藥（New Drugs): 未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。 對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)，但改變

2、劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書（靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外）。, 2. 新藥研發(fā) 新藥研發(fā)是指新藥從實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)到上市應(yīng)用的整個(gè)過程，是一項(xiàng)綜合利用各項(xiàng)科學(xué)和高新技術(shù)的系統(tǒng)工程。3. 新藥注冊 依法定程序，藥品注冊的相關(guān)部門對(duì)擬上市銷售的新藥的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并做出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或進(jìn)口藥品決定的審批過程。,Contents2. 新藥的分類,新藥分類一 中藥、天然藥物 1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的

3、藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑（中藥復(fù)方制劑；天然藥物復(fù)方制劑；中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。） 7. 未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑,新藥分類二. 化學(xué)藥品 1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加

4、國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。,新藥分類2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 ,新藥分類 三. 治療用生物制品 未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。單克隆抗體?；蛑委?、體細(xì)胞治療及其制品。變

5、態(tài)反應(yīng)原制品。由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品等。,新藥分類 四. 預(yù)防用生物制品 未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗。DNA疫苗。已上市銷售疫苗變更新的佐劑。由非純化或全細(xì)胞疫苗改為純化或者組份疫苗。采用未經(jīng)國內(nèi)批準(zhǔn)的菌素種生產(chǎn)的疫苗。已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的疫苗。采用國內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗等。,Contents 3.新藥研發(fā)與注冊過程,圖示 新藥研發(fā)的主要階段臨床前研究 ：藥物研究動(dòng)物毒理藥理學(xué)研究臨床研究臨床試驗(yàn):共四期生產(chǎn)及上市后研

6、究 ,包括生物利用度研究，生產(chǎn)上市的新藥研究和上市后的研究,新藥臨床前研究新藥臨床前研究的目的意義是確定一個(gè)新的化合物是否具備進(jìn)入臨床試驗(yàn)的條件（在藥效、毒性及作為一個(gè)藥物所需的各種理化性質(zhì)方面能達(dá)到要求）。新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)，提供新藥對(duì)人體健康危害程度的科學(xué)依據(jù)，降低臨床試驗(yàn)研究安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)。,新藥臨床前研究新藥臨床前研究的內(nèi)容包括藥物合成工藝、提取 方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、 制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等。新發(fā)現(xiàn)中藥材還應(yīng)包括來源、生態(tài)環(huán)境、栽培(養(yǎng)殖)技術(shù)、采收處理、加工炮制等研究。,圖

7、示 新藥研發(fā)的主要階段臨床前研究 ：藥物研究動(dòng)物毒理藥理學(xué)研究臨床研究臨床試驗(yàn):共四期生產(chǎn)及上市后研究 ,包括生物利用度研究，生產(chǎn)上市的新藥研究和上市后的研究,臨床各期要求TEXTTEXTIV期 考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等。 2000例I期 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 2030例圖示II期 治療作用初步評(píng)價(jià)階段。初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量的方案確定提供依據(jù)。 100例期 治療作用確證階

8、段。進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，為藥物注冊申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 300例,圖示 新藥研發(fā)的主要階段臨床前研究 ：藥物研究動(dòng)物毒理藥理學(xué)研究臨床研究臨床試驗(yàn):共四期生產(chǎn)及上市后研究 ,包括生物利用度研究，生產(chǎn)上市的新藥研究和上市后的研究,生產(chǎn)、上市后研究包括生物利用度研究，生產(chǎn)上市的新藥研究和上市后的研究。對(duì)上市后藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)，可以克服藥品上市前 研究存在試驗(yàn)病例數(shù)少、研究時(shí)間短等局限，能夠 繼續(xù)發(fā)現(xiàn)藥品遲發(fā)的不良反應(yīng)、相互作用等問題，增加患者用藥安全。專家認(rèn)為，加強(qiáng)藥品上市后再評(píng)價(jià)，是取得藥品充分、真實(shí)臨床信息的有效途徑，應(yīng)以安全性、有效性、

9、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)三種不同目的為切入點(diǎn)，對(duì)藥品上市后進(jìn)行再評(píng)價(jià)。,新藥注冊的申報(bào)與審批新藥注冊的申報(bào)與審批 新藥注冊申報(bào)與審批，分為臨床研究申報(bào)審批、新藥證書審批和生產(chǎn)上市申報(bào)審批。藥品注冊管理辦法在新藥的申報(bào)與審批程序上強(qiáng)調(diào)了公開、公正的原則；在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上強(qiáng)調(diào)可控性和可操作性；藥品審批與推行GMP、GLP、GCP結(jié)合起來，逐步與國際接軌。新藥申報(bào)與審批的流程圖如下：, 提交申請(qǐng)及申報(bào)資料 省級(jí)藥監(jiān)局形式審查，受理國家食品藥品監(jiān)督管理局審查技術(shù)審查，符合要求發(fā)給藥物臨床研究批件臨床研究臨床資料及其他變更和補(bǔ)充資料DA形式審查，現(xiàn)場考察，藥物所注冊檢查SFDA技術(shù)審查，藥檢所樣驗(yàn)，藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核符合標(biāo)準(zhǔn)，

10、發(fā)新藥證書申請(qǐng)人持藥品生產(chǎn)許可證且具備生產(chǎn)條件，同時(shí)發(fā)藥品批準(zhǔn)批號(hào),新藥申報(bào)資料項(xiàng)目綜述資料藥學(xué)研究資料 藥理毒理研究資料 臨床試驗(yàn)資料,研發(fā)歷程合成篩選藥理質(zhì)量控制藥代動(dòng)力學(xué)毒理期臨床制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)，上市期臨床期臨床臨床前研究臨床研究新藥審評(píng)生產(chǎn)審批,Contents4. 研發(fā)成功的例子,參一膠囊人參皂甙Rg3是一種四環(huán)三萜皂苷。Rg3參一膠囊是從人參中提取的有效單體，純度高達(dá)95%，是目前國內(nèi)唯一被SFDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的腫瘤新生血管抑制劑。 ,臨床前研究完成工業(yè)化提取藥學(xué)試驗(yàn)：1995年6月開始，完成了理化性質(zhì)、制劑工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)及藥品檢驗(yàn)等研究藥效學(xué)預(yù)試驗(yàn)：8月中旬，兩家進(jìn)行

11、藥效學(xué)試驗(yàn)的單位同時(shí)報(bào)出Rg3對(duì)肺轉(zhuǎn)移抑制率均超過60%，藥效試驗(yàn)達(dá)到預(yù)期值。試驗(yàn)采用國際公認(rèn)的移植腫瘤轉(zhuǎn)移藥理模型，對(duì)當(dāng)時(shí)國內(nèi)所有的20多種腫瘤瘤株細(xì)胞進(jìn)行藥效篩選，每次實(shí)驗(yàn)要用140多只小鼠，先后共使用了8000多只小鼠。實(shí)驗(yàn)證明：Rg3對(duì)人體腫瘤肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移抑制率達(dá)到71-81%，對(duì)人體胃癌和腸癌的延長生命率達(dá)到60-72%。 ,毒理試驗(yàn)：1995年9月起進(jìn)行急性毒性、長期毒性和特殊毒性試驗(yàn)。3個(gè)月的長期毒性試驗(yàn)中，對(duì)大白鼠和BegleI犬的24種臟器器官和組織進(jìn)行了組織解剖，證明Rg3無明顯毒性。在特殊毒性試驗(yàn)中，進(jìn)一步證明Rg3無致畸性、致突變性和無生殖毒性等。 人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)

12、試驗(yàn)：為了證明Rg3的代謝規(guī)律，富力加入了三十幾個(gè)自愿受試者的行列。服藥前兩天，每人吃同樣的食品。試驗(yàn)當(dāng)天，每人抽血12次，每次抽取6毫升。經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，Rg3口服吸收良好，給藥15分鐘后可查出血藥吸收峰，1-1.5小時(shí)藥物吸收達(dá)到高峰。,鑒于Rg3及參一膠囊符合衛(wèi)生部中藥新藥保密品種的有關(guān)規(guī)定，即“制劑的制備工藝先進(jìn)，在治療疑難病癥方面有突破性苗頭”，新藥申請(qǐng)直接報(bào)衛(wèi)生部。1997年6月24日一次性通過臨床前研究資料答辯。8月19日獲得藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)研究批件，順利進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。 ,臨床試驗(yàn)參一膠囊首次在國內(nèi)遵循GCP原則設(shè)計(jì)進(jìn)行的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究。期臨床試驗(yàn),對(duì)21例健康自愿受試者進(jìn)行人體

13、最大耐受劑量試驗(yàn),證明參一膠囊有效劑量為小劑量無毒范圍,其中、大劑量毒副作用也很小,耐受程度高,臨床應(yīng)用安全。期臨床試驗(yàn) ,對(duì)484例臨床腫瘤患者進(jìn)行觀察。通過比較觀察 ,在化療方案中加入?yún)⒁荒z囊,對(duì)復(fù)治的中、晚期肺癌的有效率為33.3%,而單純化療組有效率為12.9%;同時(shí)還證明參一膠囊能明顯改善上述腫瘤患者的臨床癥狀,有效率達(dá)86%以上。此外,對(duì)200余名腫瘤患者的自愿單獨(dú)取藥者進(jìn)行觀察,臨床抗轉(zhuǎn)移有效率6070%。,期臨床試驗(yàn)取得了較明顯的療效,這為最后通過參一膠囊試生產(chǎn)答辯提供了充分證據(jù)。期臨床實(shí)驗(yàn)，對(duì)2008例的大樣本研究結(jié)果顯示：“參一膠囊”對(duì)于肺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴癌、白血病等多種腫瘤均有治療效果,同時(shí)具有改善臨床癥狀,提高生活質(zhì)量的作用。期臨床對(duì)“參一膠囊”的安全性也作了嚴(yán)格的