免疫耐受和自身免疫性疾病課件

1、免疫耐受和自身免疫性疾病 免疫耐受（immunologic tolerance）是指機體免疫系統(tǒng)接受某種抗原作用后產(chǎn)生的特異性免疫無應答狀態(tài)。對某種抗原產(chǎn)生耐受的個體，再次接受同一抗原刺激后，不能產(chǎn)生用常規(guī)方法可檢測的特異性體液和/細胞免疫應答，但對其他抗原仍具有正常的免疫應答能力。 免疫耐受（immunologic tolerance）與免疫抑制（immunosuppression）截然不同，前者是指機體對某種抗原的特異性免疫無應答狀態(tài)，而后者是指機體對任何抗原均不反應或反應減弱的非特異性免疫無應答或應答減弱狀態(tài)。 自身抗原或外來抗原均可誘導產(chǎn)生免疫耐受，能誘導免疫耐受的抗原稱為耐受原（to

2、lerangen）。由自身抗原誘導產(chǎn)生的免疫耐受稱為天然耐受（natural tolerance）或自身耐受（self tolerance），由外來抗原誘導產(chǎn)生的免疫耐受稱為獲得性耐受（acquired tolerance）或人工誘導的免疫耐受。第一節(jié) 免疫耐受的發(fā)現(xiàn)和人工誘導一、天然免疫耐受現(xiàn)象Owen二、人工誘導的免疫耐受第二節(jié) 免疫耐受形成的機制一、T細胞中樞耐受的誘導 克隆刪除學說（clonal deletion）二、由免疫忽視誘導的T細胞免疫耐受 一般來說，帶有對胸腺中大量存在的自身抗原具有高親和力受體的T細胞極有可能在胸腺中被清除了。然而，攜帶對自身抗原具有低親和力受體或能識別胸腺

3、中極罕見的自身抗原受體的T細胞被陰性選擇篩選掉的可能性就小些，因而可能逃過中樞免疫耐受的誘導而發(fā)育成熟。幸運的是，我們的免疫系統(tǒng)中防范這種可能性發(fā)生的系統(tǒng)已經(jīng)建立起來了。其中的機制之一就是由免疫忽視引起的免疫耐受。 通常，那些大量存在于原初淋巴細胞被活化時所處的二級淋巴器官內(nèi)的自身抗原同樣也大量存在于T細胞建立耐受的地方胸腺。由于原初T細胞所遵循的運輸模式，導致大多數(shù)能被二級淋巴器官中富集自身抗原激活的T細胞在此之前就已經(jīng)通過接觸胸腺中大量相同的自身抗原而被清除掉了。 相反，攜帶識別胸腺中相對稀少的抗原受體的T細胞能逃脫被清除的命運。然而，這些相同的抗原通常以較低濃度存在于二級淋巴器官中，那里

4、的APC表面所接合的MHC-肽復合物數(shù)量也少得不足以激活T細胞。 因此，盡管在二級淋巴器官中存在有極少量的自身抗原，并且盡管T細胞具有能識別它們的受體，但因為抗原實在少得不足以引起T細胞激活，這些T細胞仍對它們的存在持“漠視或忽視”態(tài)度。三、外周免疫耐受 目前已知，某些組織器官特異性抗原在胸腺內(nèi)不表達，因此識別這些自身抗原的CD4+自身反應性T細胞克隆存在于正常體內(nèi)。但具有該類自身抗原的組織細胞通常不表達共刺激分子，所以不能激活相應自身反應性T細胞克隆，而使之處于克隆無能狀態(tài)。 因此，外周免疫耐受能保護我們免受冒險脫離其正常運輸模式的原初T細胞的威脅。第三節(jié)影響免疫耐受形成的因素Factors

5、 affecting tolerancerole of antigenFactors which affect responseFavor immune responseFavor tolerancePhysical form of antigenRoute of injectionDose of antigenLarge, aggregated, complex molecules, properly processedSubcutaneous or intramuscularOptimal dosesoluble, aggregate-free, simple small molecule

6、s, not processedOral or, sometimes, intravenousVery large or very small dose抗原劑量與免疫耐受Factors affecting tolerancethe role of hostFactors that affect responseFavor immune responseFavor toleranceAge of responding animalDifferentiation state of cells動物種屬和品系Fully differentiated; memory T & B cellsOlder,

7、immuno-logically mature兔、有蹄類和靈長類只在胚胎期較易誘導產(chǎn)生免疫耐受Newborn (mice), immuno-logically immatureRelative undifferentiated B cell with only IgM, T cells in the thymic cortex大鼠和小鼠對免疫耐受誘導敏感，胚胎期和新生期均可誘導產(chǎn)生免疫耐受 同一種屬不同品系動物誘導產(chǎn)生耐受的難易程度也有很大差異。例如，注射0.1mg人丙種球蛋白即可使C57BL/6小鼠產(chǎn)生耐受，但對A/J小鼠則需1mg，而對BALB/C小鼠即使注射10mg也難以使之耐受。 免疫

8、耐受的誘導、維持和破壞與許多臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有關；因此目前人們正在研究通過誘導和維持免疫耐受的方法來防治超敏反應、自身免疫性疾病和器官移植排斥反應，而對某些傳染性疾病和腫瘤等，則可通過解除免疫耐受、激發(fā)免疫應答來促進機體對病原體的清除和對腫瘤的控制。 總之，有關免疫耐受的研究在理論上較好地解釋了免疫系統(tǒng)識別“自身”和“非已”的機制。在醫(yī)學實踐中，可通過誘導免疫耐受形成或終止來防治某些疾病。研究免疫耐受的意義第四節(jié) 自身免疫和自身免疫疾病 自身免疫（autoimmunity）是指機體免疫系統(tǒng)對自身物質(zhì)產(chǎn)生自身抗體或自身致敏淋巴細胞的免疫應答現(xiàn)象。 當自身免疫強度過高時，損傷了自身正常組

9、織結構并引起臨床癥狀時，稱為自身免疫病。010203040506070809050100女性男性自身抗體檢出率生理性自身抗體自身免疫病產(chǎn)生的可能機制自身抗原的形成機體的因素自身抗原的形成隱蔽自身抗原的釋放改變的自身抗原共同抗原引起的交叉反應非特異免疫細胞刺激劑機體免疫調(diào)節(jié)機制紊亂遺傳年齡、性別、內(nèi)分泌的影響機體的因素自身免疫病的特征多數(shù)自身免疫病的病因不清；女性表現(xiàn)出高度易感性；有遺傳傾向；患者體內(nèi)可檢出高效價自身抗體和/或自身反應性T細胞；應用患者血清或淋巴細胞可使疾病被動轉(zhuǎn)移。疾病常有重疊性，患者可出現(xiàn)多種自身免疫病的特征；病情反復發(fā)作和慢性遷延；患者體內(nèi)盡管存在高水平自身抗體，但對外源性

10、抗原的免疫應答降低器官特異性自身免疫病橋本氏甲狀腺炎（Hashimotos thyroiditis）Autoimmune AnemiasGoodpastures SyndromeInsulin-Dependent Diabetes MellitusGravesDiseaseMyasthenia GravisFig. Photomicrographs of (a) normal thyroid gland showing a follicle lined by cuboidal follicular epithelial cells and (b) gland in Hashimotos thy

11、roiditis showing intense lymphocyte infiltration. From Web Path, courtesy of E. C. Klatt, University of Utah.FIGURE Fluorescent anti-IgG staining of a kidney biopsy from a patient with Goodpastures syndrome(古德帕斯丘綜合征;肺出血腎炎綜合征) reveals linear deposits of auto-antibody along the basement membrane. FIGU

12、RE 20-3 Photomicrographs of an islet of Langerhans (a) in pancreas from a normal mouse and (b) one in pancreas from a mouse with a disease resembling insulin-dependent diabetes mellitus. Note the lymphocyte infiltration into the islet (insulitis) in (b). From M. A.Atkinson and N. K. Maclaren, 1990,

13、Sci. Am. 63(1):62.FIGURE 20-5 In myasthenia gravis(重癥肌無力), binding of auto-antibodies to the acetylcholine receptor (right) blocks the normal binding of acetylcholine (burgandy dots) and subsequent muscle activation (left). In addition, the anti-AChR auto-antibody activates complement, which damages the muscle end-plate; the number of acetylcholine receptors declines as the disease progresses. AChR = acetylcholine receptor.系統(tǒng)性自身免疫疾病Systemic Lupus ErythematosusMultiple SclerosisRheumatoid ArthritisS