晚期肝癌系統(tǒng)治療的現(xiàn)狀與進展

1、中國是肝癌的重災(zāi)區(qū)！肝癌：世界常見，中國高發(fā)Global Cancer Statistics, 2012發(fā)病位居第6位，死亡高居第2位。2017年10月5日，JAMA腫瘤學(xué)發(fā)表了全球疾病負(fù)擔(dān)研究肝癌協(xié)作組的一項研究，報道了2015年全球疾病負(fù)擔(dān)研究中關(guān)于1990年至2015年全球195個國家或地區(qū)的原發(fā)性肝癌發(fā)病、死亡和健康生命損失年數(shù)的結(jié)果；26年間，肝癌（新發(fā)）病例增加了75；2015年，全球范圍內(nèi)，肝癌新發(fā)約85.4萬，死亡達81.0萬。1、JAMA Oncol, 2017.中國的發(fā)病率、死亡率有降低，但絕對人數(shù)仍在增加！國家癌癥中心：2018全國最新癌癥報告2018年2月，國家癌癥中心

2、發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù) ，肝癌發(fā)病位居第4位，死亡高居第2位。預(yù)計2015年，肝癌新發(fā)病例可達46.6萬，死亡42.2萬。 北美n= 2326 歐洲n=3673中國大陸n=8683中國臺灣n=1587 韓國n=1227 日本n=534平均年齡(SD)62(11)65(11)52(12)61(12)57(10)69(9)HCC發(fā)病相關(guān)因素, n (%)n=2243n=3466n=8538n=1580n=1172n=446HBV522(23)362(10)6575(77)987(63)884(75)64(14)HCV876(39)1590(46)255(3)489(31)112(10)2

3、84(64)ALD471(21)1290(37)416(5)66(4)110(9)59(13)NASH275(12)334(10)53(1)84(5)68(6)9(2)BCLC 分期, n(%)n=1588*n=2261*n=6501*n=1461n=1152n=4330107(7)84(4)192(3)213(15)82(7)107(25)A474(30)582(26)1973(30)810(55)290(25)206(48)B157(10)253(11)591(9)176(12)149(13)62(14)C673(42)1158(51)3606(55)250(17)605(53)53(12

4、)D177(11)184(8)139(2)12(1)26(2)5(1)Park JW, et al., Liver Int. 2015*中國大陸患者具有顯著的特征，包括發(fā)病年齡小，HBV感染多和BCLC分期晚等。原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2017年版：肝癌的臨床分期與治療路線圖/yzygj/研究藥物OS (m)TTP(m) RR(%)DCR(%)Oriental 研究（亞太人群）索拉非尼6.52.83.335安慰劑4.21.41.316SHARP 研究（歐美人群）索拉非尼10.75.5243安慰劑7.92.8132EACH研究（亞太地區(qū)）FOLFOX4方案6.42.98.252阿霉素4.91.72.7

5、32現(xiàn)有內(nèi)科治療的水平：療效有限，亟待突破Cheng AL et al. Lancet Oncology 2009;Llovet et al. NEJM 2008; Qin et al. JCO 2013.多數(shù)靶向新藥在II期研究往往獲得較好的數(shù)據(jù)，可進入III期研究后卻紛紛以失敗告終。一線治療中，試驗組的mOS為5.8-13.7個月；二線治療研究中，mOS為6.6-12.7個月。Ikeda M, et al. Jpn J Clin Oncol. 2017 Dec 15. 索拉非尼之后, HCC靶向新藥研究紛紛失敗系統(tǒng)治療的主要進展瑞戈非尼多靶點、多激酶抑制劑：VEGFR1-3， TIE-2、

6、RAF-1、BRAF、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和 FGFR抗血管生成作用1-3抑制主要血管生成受體：VEGFR-1, -2, 和-3; TIE-2; PDGFR; 以及FGFR-1 和-2 (通過激酶抑制)抗免疫抑制作用4,5通過抑制CSFR-1，一種在巨噬細胞分化中起重要作用的受體，破壞腫瘤免疫抗增殖作用1,3,5強效阻斷多種蛋白激酶，包括在細胞增殖中起重要作用的KIT、RAF和RET等抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用1,6抑制VEGFR-2和-3等在內(nèi)皮細胞增殖和遷移中發(fā)揮重要作用的介質(zhì)。阻斷被認(rèn)為在腫瘤相關(guān)成纖維細胞誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用的PDGFR瑞戈非尼瑞戈非尼 160 mg p

7、o 每日1次給藥3周/停藥1周 (4周為一周期)(n=379) 安慰劑(n=194)N=573R2:1索拉非尼治療期間有記錄在案影像學(xué)進展的HCC患者 (N=573)耐受索拉非尼治療 (在治療的最后28天內(nèi)有20天劑量400 mg/d)分層因素如下：地理區(qū)域 (亞洲 vs ROW)大血管侵犯肝外轉(zhuǎn)移ECOG PS (0 vs 1)AFP (400 ng/mL vs 400 ng/mL) AFP, 甲胎蛋白; BSC, 最佳支持療法; ECOG PS, 東部腫瘤合作組體力狀況評分; ROW, 世界其他地區(qū)Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):

8、56-66. RESORCE（NCT01774344）：研究設(shè)計納入來自北美洲、南美洲、歐洲、澳大利亞和亞洲地區(qū)21 個國家的152 個中心中國大陸及臺灣地區(qū): 共有32 家中心參加了研究，共入組了156例HCC患者（137+19例）所有患者均接受最佳支持治療治療直到患者出現(xiàn)疾病進展、死亡或不能耐受的毒性反應(yīng)瑞戈非尼(n=379)安慰劑(n=194)12 個月45 (40-51)29 (22-37)18 個月 30% (25-36)15%(9-22)24 個月21% (15-26)11%(5-17)30 個月16%(10-22)9%(3-15)存活率, % (95% CI)2瑞戈非尼(n=37

9、9)安慰劑(n=194)中位 OS10.6個月(9.1, 12.1)7.8個月(6.3, 8.8)HR: 0.63 (95% CI, 0.50-0.79); P0.0001死亡風(fēng)險降低 37% 瑞戈非尼 (n=379)安慰劑 (n=194)隨機化后時間(月)存活率(%)Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66. 瑞戈非尼首個被證實二線OS顯著獲益主要終點：OS亞組風(fēng)險比 (95% CI)n/事件風(fēng)險比 (95% CI)年齡組： 65歲315/2530.64 (0.50, 0.83) 65歲259/2060.68 (0.51, 0.9

10、0)男性504/4050.63 (0.51, 0.77)女性69/540.79 (0.45, 1.38)地理區(qū)域：亞洲216/1770.62 (0.45, 0.84) 世界其他地區(qū)357/2820.66 (0.51, 0.84)ECOG評分: 0377/2870.60 (0.47, 0.76)1196/1720.72 (0.52, 0.99)AFP: 400 ng/mL324/2520.64 (0.49, 0.86)400 ng/mL249/2070.65 (0.50, 0.92)Child-Pugh評分: A5362/2720.60 (0.47, 0.78)A6199/1770.70 (0.

11、52, 0.95)肝外擴散 (EHS): 否161/1290.89 (0.62, 1.30) 是412/3300.57 (0.46, 0.72)大血管侵犯 (MVI): 否409/3150.63 (0.50, 0.79)是164/1440.66 (0.46, 0.98)乙型肝炎: 否357/2910.71 (0.56, 0.90) 是216/1680.55 (0.40, 0.76)丙型肝炎: 否454/3590.60 (0.48, 0.74) 是119/1000.85 (0.56, 1.29)酒精攝入: 否428/3390.59 (0.47, 0.74) 是145/1200.78 (0.54,

12、 1.12)瑞戈非尼更好0.01.01.50.5安慰劑 更好*2017年1月23日AFP, 甲胎蛋白; CI, 置信區(qū)間; ECOG PS, 東部腫瘤合作組體力狀況評分; OS, 總生存期Bruix J, et al. Presented at the ESMO 2017; Barcelona, Spain.RESORCE在預(yù)設(shè)亞組中觀察到一致的OS獲益OS在預(yù)設(shè)的各個亞組中觀察到一致的獲益瑞戈非尼(n=379)安慰劑(n=194)中位PFS3.1個月(2.8, 4.2) 1.5個月(1.4, 1.6)HR: 0.46 (95% CI, 0.37-0.56); P0.0001疾病進展或死亡風(fēng)險

13、降低 54% 瑞戈非尼 (n=379)安慰劑 (n=194)PFS率 (%)隨機化后時間(月)mRECIST瑞戈非尼 n = 379安慰劑 n = 194最佳總緩解* 完全緩解 (CR)1% (2; 1-2)0 部分緩解 (PR)10% (38; 7-14)4% (8; 2-8) 疾病穩(wěn)定54% (206; 49-59)32% (62; 26-39) 非CR/非PD1%(1; 0-2)0 PD23% (86; 19-27)56% (108; 48-63) 不可評估5% (19; 3-8)4% (8; 2-8) 未評估7% (27; 5-10)4% (8; 2-8)臨床進展23% (86; 19

14、-27)21% (40;15-27)客觀緩解(CR + PR)*11% (40) 4% (8) 疾病控制*65% (247) 36% (70) RESORCE中位PFS增加一倍次要終點：PFS一線索拉非尼進展序貫二線瑞戈非尼*瑞戈非尼治療患者死亡總生存(OS) 瑞戈非尼:10.6個月開始索拉非尼治療瑞戈非尼治療必須在索拉非尼進展后10周內(nèi)開始患者在接受索拉非尼治療的最后20天或28天里接受索拉非尼的劑量應(yīng)400mg/天，Child-Plugh A，ECOG：0或1在序貫瑞戈非尼治療的患者中從開始索拉非尼治療到患者死亡總生存期達26個月RESORCE探索性研究：序貫治療全程OS達26個月Finn

15、 RS, et al. 2017 ASCO-GI Abstract 344.RESORCE探索性分析研究證實N-S序貫mOS達26個月治療中的不良事件與藥物相關(guān)的不良事件瑞戈非尼 n=374安慰劑n=193瑞戈非尼n=374安慰劑n=193任意級別 3級 4級任意級別 3級 4級任意級別 3級 4級任意級別 3級 4級HFSR53%13%NA8%1%NA52%13%NA7%1%NA疲勞41%9%NA32%5%NA30%6%NA19%2%NA高血壓31%15%1%6%5%023%13%1%5%3%0膽紅素升高29%10%1%18%8%3%19%6%1%4%2%0AST 升高25%10%1%20%

16、10%2%13%4%1%8%5%1%腹水16%4%016%6%02%1%01%1%0貧血16%4%1%11%5%1%6%1%1%1%1%0低磷酸鹽血癥10%8%1%2%2%06%4%1%1%1%0脂肪酶增加7%5%2%3%2%05%4%1%2%1%0AST，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; HFSR，手足皮膚反應(yīng); NA，不適用（NCI-CTCAE v4.03） RESORCE 研究結(jié)果：不良反應(yīng)RESORCE研究結(jié)論RESORCE研究達到了主要終點，表明瑞戈非尼對于前期索拉非尼治療進展后的HCC患者的OS改善有顯著的統(tǒng)計學(xué)和臨床意義患者的死亡風(fēng)險降低了37% (HR 0.63; 95% CI 0.500

17、.79 P0.0001)mOS 10.6個月 vs7.8個月 在預(yù)先定義的亞組都有生存獲益瑞戈非尼組的PFS和TTP都有顯著的改善，且在預(yù)先設(shè)定的亞組也有獲益不良事件是可控的，且與已知的安全性一致2017年4月27日，美國FDA批準(zhǔn)瑞戈非尼新增適應(yīng)癥：用于治療索拉非尼經(jīng)治的HCC患者；2017年12 月12 日，CFDA也批準(zhǔn)了同一適應(yīng)癥。REFLECT 研究：侖伐替尼對比索拉非尼用于一線治療不可切除肝癌的期臨床研究種酪氨酸激酶的高選擇受體VEGFR1-3, FGFR1-4, KIT, RET and PDGFRs。REFLECT研究：隨機、陽性藥對照、開放性、非劣效的全球多中心期臨床研究分層

18、因素:地區(qū)（亞太地區(qū)與西方國家）門靜脈入侵和/或肝外擴散（是或否）ECOG-PS（0 或 1分）體重（60kg或60kg）侖伐替尼（N =478）12mg（體重60kg）或8mg（體重60kg）QD索拉非尼（n = 476）400mg BID不可切除的肝癌患者（N = 954）未接受過任何全身化療BCLC B或C期根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)至少有一處靶樣器官Child-Pugh評分 A級ECOG-PS 0或1分良好的組織功能排除50肝占位，明顯膽管浸潤，門靜脈主干有浸潤的患者隨機1:1主要目的：總生存期次要目的： - 研究者采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價PFS, TTP, ORR - 生活質(zhì)量：歐洲癌

19、癥研究和治療組織的QLQ-C30及肝細胞癌特異性QLQ-HCC18 - 安全性和耐受性 - 藥代動力學(xué)和藥代動力學(xué)/ 藥效評估生存期隨訪19患者特征-1類別亞組總?cè)巳褐袊箨懪_灣香港侖伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)侖伐替尼(N=144)索拉非尼(N=144)平均年齡（歲）61.361.255.657.2性別, n (%)男性405 (85)401 (84)127 (88)117 (81)女性73 (15)75 (16)17 (12)27 (19)地域, n (%)西方157 (33)157 (33)00亞太321 (67)319 (67)144 (100)144 (100)體重(k

20、g) 60, n (%)153 (32)146 (31)54 (38)52 (36) 60, n (%)325 (68)330 (69)90 (63)92 (64)ECOG PS, n (%)0304 (64)301 (63)64 (44)66 (46)1174 (36)175 (37)80 (56)78 (54)MVI和/或EHS,n (%)是329 (69)336 (71)95 (66)92 (64)否149 (31)140 (29)49 (34)52 (36)Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)，n (%)A475 (99)471 (99)144 (100)144 (100)B3 (1)5 (1

21、)00BCLC分期,n (%)B: 中期104 (22)92 (19)21 (15)24 (17)C: 晚期374 (78)384 (81)123 (85)120 (83)患者特征-2類別亞組總?cè)巳褐袊箨懪_灣香港侖伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)侖伐替尼(N=144)索拉非尼(N=144)每例患者累及的疾病部位, n (%)1207 (43)207 (44)66 (46)70 (49)2167 (35)183 (38)52 (36)50 (35)3103 (22)86 (18)26 (18)24 (17)慢性肝病的病因, n (%)乙肝251 (53)228 (48)119 (83

22、)112 (78)丙肝91 (19)126 (27)8 (6)10 (7)酒精性肝炎36 (8)21 (4)01 (1)其它38 (8)32 (7)4 (3)5 (4)未知62 (13)69 (15)13 (9)16 (11)基線AFP水平(ng/mL), n (%)200 ng/mL255 (53)286 (60)65 (45)86 (60)200 ng/mL222 (46)187 (39)79 (55)58 (40)基線AFP水平中位數(shù)(ng/mL)133.171.2267.172.7同時進行全身抗病毒治療（乙肝或丙肝）的患者數(shù), n (%)163 (34)149 (31)69 (48)6

23、4 (44)注：AFP甲胎蛋白主要研究終點：OS總?cè)巳褐袊鴣喗M次要研究終點：PFS總?cè)巳褐袊鴣喗M次要終點：TTP總?cè)巳褐袊鴣喗M基于mRECIST客觀緩解率分析: 總?cè)巳号c中國亞組人群CR, 完全緩解; NE, 沒有評估; ORR, 客觀緩解率; PD, 疾病進展; PR, 部分緩解; SD, 疾病穩(wěn)定; DCR, 疾病控制率. ORR 包括 CR + PR, 評價參考改良的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn); 持續(xù)性的 SD 為疾病穩(wěn)定超過23周; DCR 包括CR + PR + SD ，*p值沒有經(jīng)多種測試校正總?cè)巳褐袊箨?臺灣+香港侖伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)侖伐替尼 (N=144)索拉

24、非尼(N=144) ORR, n (%) 115 (24.1) 44 (9.2) 31 (21.5) 12 (8.3)95% CI20.2-27.96.6-11.814.8-28.23.8-12.8Odds Ratio (95% CI)3.13 (2.15-4.56)p0.000013.17 (1.54-6.53)*p=0.00137CR 6 (1.3) 2 (0.4)1 (0.7)0PR 109 (22.8) 42 (8.8)30 (20.8)12 (8.3)SD 245 (51.3) 244 (51.3)81 (56.3)70 (48.6)Durable SD 166 (34.7) 139

25、 (29.2)64 (44.4)43 (29.9)PD 72 (15.1) 147 (30.9)22 (15.3)51 (35.4)Unknown/NE 46 (9.6) 41 (8.6)10 (6.9)11 (7.6)DCR360 (75.3)288 (60.5)112 (77.8)82 (56.9)95% CI71.4-79.256.1-64.971.0-84.648.9-65.0Odds Ratio (95% CI)2.02 (1.52, 2.68)p0.000012.70 (1.60, 4.57) p=0.00018試驗給藥: 總?cè)巳号c中國亞組人群總?cè)虢M患者中國大陸+臺灣+香港侖伐替尼

26、(N = 476)索拉非尼(N = 475)侖伐替尼(N = 144)索拉非尼(N = 144)中位治療時間(月)5.73.78.33.6平均劑量強度8mg/day12mg/day8mg/day12mg/day7.0 mg10.5 mg663.8 mg7.5 mg11.0 mg720.4 mg計劃的起始劑量平均百分比87.7 %87.5 %83.0 %93.7 %91.7 %90.1 %治療期間不良事件概述: 總?cè)巳号c中國亞組人群總?cè)虢M患者中國大陸+臺灣+香港侖伐替尼(N = 476)n (%)索拉非尼(N = 475)n (%)侖伐替尼(N = 144)n (%)索拉非尼(N = 144)n

27、 (%)治療期間不良事件 (TEAEs)所有TEAEs470 (99)472 (99)139 (97)144 (100)治療相關(guān)的TEAEs447 (94)452 (95)130 (90)135 (94) 所有3級不良事件357 (75)316 (67)90 (63)90 (63) 治療相關(guān)3級TEAEs270 (57)231 (49)64 (44)59 (41)所有嚴(yán)重不良事件205 (43)144 (30)47 (33)32 (22)治療相關(guān)嚴(yán)重TEAEs84 (18)48 (10)17 (12)12 (8)劑量調(diào)整治療相關(guān)TEAEs導(dǎo)致的劑量減少176 (37)181 (38)31 (2

28、2)33 (23)治療相關(guān)TEAEs導(dǎo)致的劑量減少或給藥暫停252 (53)236 (50)52 (36)49 (34) 治療相關(guān)TEAEs導(dǎo)致的停藥42 (9)34 (7)7 (5)7 (5)發(fā)生頻率較高的TEAEs(總?cè)巳褐谐霈F(xiàn)比例15%): 總?cè)巳号c中國亞組人群不良事件, %總?cè)虢M患者中國大陸+臺灣+香港侖伐替尼 (n = 476)索拉非尼 (n = 475)侖伐替尼 (n = 144)索拉非尼 (n = 144)所有 3級所有3級所有 3級所有 3級高血壓4223301440223015腹瀉394464322424食欲下降345271223190體重減輕318223326241疲勞30

29、4254282201手足綜合征2735211241497蛋白尿25611223691言語障礙24112015040惡心2011418181血小板減少1861232810173腹痛172183121132甲狀腺功能減退160 20 11010嘔吐161816172便秘161110 6180天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高1451782482610皮疹100 161130140脫發(fā)30 (N/A)250 (N/A)4 0 (N/A)230 (N/A)N/A, 不適用REFLECT研究結(jié)論在主要終點OS上，侖伐替尼療效非劣于索拉非尼（13.6月 vs.12.3月)；在PFS、TTP和RR均取得了具有統(tǒng)計學(xué)意義與臨

30、床意義的顯著改善。在安全性方面，侖伐替尼與索拉非尼均與之前的報道結(jié)果一致。對于中國亞組患者（大陸、臺灣、香港），觀察到更加顯著的療效：侖伐替尼組mOS 15.0月，索拉非尼組 10.2月 (HR: 0.73; 95%CI, 0.55-0.96)；侖伐替尼相對于索拉非尼，PFS、TTP和RR具有臨床意義的顯著改善；研究結(jié)果表明，侖伐替尼將是全球特別是中國大陸、臺灣和香港晚期HCC患者可選擇的一個新的治療藥物。2018-03-23，衛(wèi)材（Eisai）與默沙東（MSD）宣布其新藥LENVIMA（lenvatinib mesylate）在日本獲批，用于不可切除的肝細胞癌的治療。卡博替尼 Cabozan

31、tinib小分子多激酶抑制劑：VEGFR2、c-Met、RET、Kit、Flt-1/3/4、Tie2、AXLFDA已經(jīng)批準(zhǔn)用于甲狀腺髓樣癌、腎癌二線卡博替尼治療晚期肝癌的II期研究入組41例患者，12周的RR是5%（2例PR），DCR 66%，中位PFS在索拉非尼未治（n=19）和索拉非尼經(jīng)治（n=22）的患者中分別為4.2個月和5.5個月，所有患者的中位OS是11.5個月?？ú┨婺?0 mg BID 安慰劑接受過包括索拉非尼在內(nèi)不超過兩種系統(tǒng)治療的晚期HCC患者ECOG 0-1分肝功能Child A級N= 720R2:1全球19個國家的100多 個中心主要終點OS，次要終點ORR、PFS所有

32、患者均接受最佳支持治療治療直到患者出現(xiàn)疾病進展、死亡或不能耐受的毒性反應(yīng)患者基線特征：兩組均衡一致既往治療情況：30%除索拉非尼外接受過其他系統(tǒng)治療OS和PFS既往僅接受過索拉非尼治療患者的OS和PFS不良反應(yīng)和耐受性主要的不良反應(yīng)是手足皮膚反應(yīng)和高血壓，乏力，腹瀉；62%的患者需要劑量下調(diào)，16%患者因AE停止治療CELESTIAL研究結(jié)論卡博替尼顯著改善既往系統(tǒng)治療進展后的晚期肝癌患者的OS；PFS和RR、DCR也較安慰劑組明顯延長和提高；安全性好，因治療相關(guān)不良反應(yīng)而引起的停藥的比率較低；卡博替尼為此類肝癌患者提供了一個新的治療選擇。雷莫蘆單抗（Ramucirumab）Ramucirum

33、ab是一種可與人VEGFR-2以高親和力結(jié)合的全人源IgG1單克隆抗體。已獲得FDA批準(zhǔn)，用于晚期胃癌或GEJ腺癌、非小細胞肺癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。REACH：Ramucirumab二線治療晚期HCC的 III期研究直到疾病進展患者人群由于疾病進展或毒性/不耐受，患者停止索拉非尼治療Child-Pugh A級ECOG PS 0/1無腦轉(zhuǎn)移分層：地理區(qū)域肝病病因Ramucirumab 8mg/kg，每兩周一次+最佳支持治療（BSC）安慰劑，每兩周一次+BSCN = 565篩選隨機分組每6周評估腫瘤生存期隨訪安全性隨訪主要研究終點：OSAndrew X Zhu, et al. Lancet Onco

34、l, 2015.43REACH：按亞組劃分的總生存期森林圖OS：基線甲胎蛋白 或 400 ng/mLRamucirumab(N=119)安慰劑(N=131)中位值，月(95% CI)7.8 (5.8, 9.3)4.2 (3.7, 4.8)HR (95% CI)0.674 (0.508, 0.895)P-值 (對數(shù)秩)0.0059Ramucirumab (N=160)安慰劑 (N=150)中位值，月(95% CI)10.1 (8.7, 12.3)11.8 (9.9, 13.1)HR (95% CI)1.093 (0.836, 1.428)P-值 (對數(shù)秩)0.5059AFP 400 ng/mL

35、AFP 400 ng/mLREACH-2研究分層因素：ECOG PS大血管侵犯Ramucirumab8 mg/kg，每2周一次 安慰劑每2周一次2:1隨機分組主要終點OS次要終點PFS、TTP、ORR（RECIST 1.1）驗證性研究，是在既往索拉非尼治療不耐受或治療后進展的晚期HCC患者中，基線AFP 400 ng/mL，比較Ramucirumab與安慰劑的OS2018-04-04，禮來宣布REACH-2研究達到主要終點肝癌系統(tǒng)化療發(fā)展歷程1940s1950-1970s1970-1980s2000s1980-1990s1943年，氮芥用于治療淋巴瘤，MTX治療ALL，揭開了現(xiàn)代腫瘤化療序幕5

36、0年代CTX，5-Fu合成成功，開創(chuàng)腫瘤化療第二個里程碑60年代，開始聯(lián)合化療ADM、DDP應(yīng)用于臨床，使化療從姑息性向根治性目標(biāo)邁進，化療方案日趨完善現(xiàn)代化療的啟動和發(fā)展進入21世紀(jì)，化療不良反應(yīng)和耐藥性，引起學(xué)術(shù)界對于化療療效和必要性爭議90年代 紫杉類和吉西他濱、奧沙利鉑等化療藥物等應(yīng)用于臨床，進一步提高臨床療效20世50年代起，化療開始用于肝癌治療，5-Fu是第一個用于肝癌化療的藥物20世70年代起，ADM成為約定俗成的肝癌化療用藥70年代末ADM+5-FU 聯(lián)合方案應(yīng)用于肝癌治療20世80年代起，開始含鉑化療方案用于肝癌系統(tǒng)化療的研究2010年，EACH研究等，證實FOLFOX方案系

37、統(tǒng)化療可給患者帶來生存獲益奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療成為中國晚期HCC的重要選擇首次證明系統(tǒng)化療可以為中國晚期HCC患者帶來客觀療效及生存獲益。為進一步開展針對中國和亞太地區(qū)HCC的臨床研究提供經(jīng)驗、依據(jù)和希望。價格低廉，醫(yī)保報銷，大多數(shù)患者能夠承擔(dān) 2013.3.12 CFDA批準(zhǔn)了治療肝癌的新適應(yīng)證原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）推薦用于治療晚期HCCPROOF研究：上市后IV期臨床研究腫瘤免疫治療：帶來希望應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應(yīng)細胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，并應(yīng)用免疫細胞和效應(yīng)分子輸注宿主體內(nèi)，協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。過去：緩

38、解癥狀，改善生活質(zhì)量，延長生存時間；現(xiàn)在和將來：向著“治愈”邁進？Super-Survivor Anti-CTLA-4CD19-CAR-TAnti-PD-1HCC的免疫治療干擾素CIK，TIL，CAR-T，NK基于RNA、多肽、蛋白質(zhì)或DC細胞Anti-CTLA4 mAbsAnti-PD1 mAbs Anti-LAG3 mAbsAnti-GPC3 mAbsoncolytic virusJX-594 52Nivolumab Nivolumab是一個全人源化 IgG4抗PD-1單克隆抗體，選擇性阻斷PD-1和PD-L1/PD-L2聯(lián)接，恢復(fù)T細胞針對腫瘤細胞的的免疫活性。Checkmate040研

39、究設(shè)計主要研究終點：安全性和耐受性（ESC）ORR（EXP）*次要研究終點：ORR（ESC）*疾病控制率至緩解時間緩解持續(xù)時間總生存期其它：生物標(biāo)志物評估ESC，劑量爬坡；EXP，劑量擴展；*使用RECIST v1.1基線特征患者未用索拉非尼組（ESC+EXP）N=80已用索拉非尼組ESC N=37已用索拉非尼組EXP N=145年齡，均值（范圍）65(20-83)58(22-79)63(19-81)男，n（%）68(85)27(73)112(77)種族 白人 亞洲人 黑人/其它46(58)28(35)6(8)20(54)16(43)1(3)67(46)75(52)3(2)BCLC分期，n(%

40、) B C7(9)72(90)3(8)33(89)14(10)129(89)肝外轉(zhuǎn)移，n(%)49(61)26(70)103(71)侵犯血管，n(%)27(34)14(38)41(28)HCC病因?qū)W，n（%） HCV感染 HBV感染 未感染25(31)8（10）47（59）5（14）15（41）17（46）30（21）43（30）72（50）Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)，n（%） 5 6 658（73）20（25）2（3）34（92）3（8）097（67）46（32）2（1）AFP400ug/L，n（%）27（34）12（32）55（38）腫瘤細胞的PD-L1表達，n(%) 1% 1% 無法確

41、定11(14)56(70)13(16)9(24)26(70)2(5)25（17）102（70）18（12）自HCC診斷至開始用nivolumab的時間，中位(范圍)，年0.8（0.1-10.3）1.8（0.4-11.8）2.2（0.0-24.6）55所有患者（262例）：RR 16.8%（19.8%）,DCR 54.9%（62.6%） 索拉非尼未治的患者中位OS：28.6月索拉非尼經(jīng)治的患者中位OS：15.0月（ESC）和15.6月（EXP）亞洲索拉非尼經(jīng)治的患者中位OS：14.9月觀察到的腫瘤緩解與病因?qū)W狀況和PD-L1表達均不相關(guān)Nivolumab的總體安全性與在其它類型的腫瘤中一樣，沒有

42、發(fā)現(xiàn)新的安全問題3-4級的不良反應(yīng)發(fā)生率30%患者, n (%)未感染者(n = 113)HCV感染(n = 50)HBV感染(n = 51)所有隊列擴展階段(N = 214)任何等級3/4級任何等級3/4級任何等級3/4級任何等級3/4級任何治療相關(guān)性AE (TRAE)84 (74) 22 (19) 40 (80) 15 (30) 35 (69) 3 (6) 159 (74)40 (19)TRAEs ( 5%)疲乏34 (30) 2 (2) 8 (16) 1 (2) 7 (14) 049 (23) 3 (1) 瘙癢18 (16)014 (28)1 (2) 13 (25) 0 45 (21)

43、1 (1)皮疹16 (14)2 (2)9 (18)08 (16)033 (15)2 (1)腹瀉19 (17)2 (2)5 (10)03 (6) 1 (2) 27 (13) 3 (1)惡心10 (9)06 (12) 01 (2)017 (8) 0口干9 (8)02 (4)02 (4) 013 (6)0食欲下降6 (5)02 (4) 1 (2)3 (6) 011 (5) 1 (1) 實驗室 TRAEs ( 5%)AST 升高9 (8)4 (4)6 (12)5 (10) 1 (2) 016 (7)9 (4) ALT 升高7 (6)2 (2)7 (14) 3 (6)3 (6) 017 (8) 5 (2

44、)劑量爬坡階段48例患者, n (%)任何等級3/4級任何治療相關(guān)性AE (TRAE)40 (83)12 (25)TRAEs ( 10%患者)瘙癢9 (19) 0皮疹11 (23) 0腹瀉5 (10)0食欲下降5 (10) 0實驗室 TRAEs ( 10% 患者)AST 升高10 (21) 5 (10)ALT 升高7 (15)3 (6) 脂肪酶升高10 (21) 6 (13)淀粉酶升高9 (19)2 (4)通過延長的隨訪期證明，在未用和已用索拉非尼的患者中，無論何種病因，Nivolumab均表現(xiàn)出有臨床意義的有效性早期：56%（未用索拉非尼）和64%（索拉非尼經(jīng)治）的緩解發(fā)生在前3個月持續(xù)：中

45、位緩解持續(xù)時間（DORs）為17個月（未用索拉非尼）和19個月（索拉非尼經(jīng)治）長期生存：18個月的生存率在未用索拉非尼的患者達57%，索拉非尼經(jīng)治的患者為44%Nivolumab所有患者中的安全譜，與在其它類型腫瘤中所觀察到的一致沒有觀察到新的安全問題CheckMate 040 劑量爬坡 & 隊列擴展59美國FDA批準(zhǔn)Nivolumab 二線治療HCC2017年5月24日，美國FDA授予BMS的Nivo (Opdivo)申請優(yōu)先審批資格； 9月23日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)其二線治療肝細胞癌的適應(yīng)癥。/web-exclusives/fda-approves-nivolumab-for-hepatoce

46、llular-carcinomaNivolumab對比索拉非尼一線治療晚期HCC的III期臨床研究：CheckMate-459分層：病因，血管侵襲和或肝外轉(zhuǎn)移、區(qū)域晚期HCC未接受過系統(tǒng)治療Nivolumab 240mg IV 30min Q2W索拉非尼 400mg PO BID不可耐受毒性或疾病進展隨訪主要終點： OS、TTP(RECIST v1.1)次要終點：ORR、 PFS 、PD-L1表達入組標(biāo)準(zhǔn)： 組織確認(rèn)HCC HCC不適合手術(shù)和或局部治療 外科和或局部治療后進行性疾病對于肝癌局部治療后進展的患者，局部治療必須在篩選之前4周完成 Child-Pugh A ECOG 0 - 1 無感

47、染HCC組，HBV-HCC組 or HCV-HCC組 21國家地區(qū)/125家中心/ct2/show/NCT01658878?term=NCT01658878&rank=1PembrolizumabFDA已批準(zhǔn)用于：轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌，結(jié)直腸癌；高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(dMMR) 晚期實體瘤。2L HCC患者ECOG PS 0-1C-P A 級R2:1Pem 200mg 安慰劑 Q3W+BSC影像評估Q6W隨訪(安全性 /生存期)治療停止疾病進展不可接受的AE并發(fā)疾病撤銷知情

48、同意治療依從性不佳完成35次治療分層既往治療(索拉非尼 vs. 化療)大血管侵犯: (是 vs.否)病因?qū)W (HBV vs. 其它 (HCV, 非感染)患者分配80%來自中國; 20%來自其它亞洲國家MK3475 - Keynote 394：Pembrolizumab 聯(lián)合最佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療作為二線治療用于既往接受過全身治療的亞洲晚期肝細胞癌受試者的隨機、雙盲、III 期研究Tremelimumab細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）是T細胞活化的關(guān)鍵抑制因子1 阻斷T細胞上的CTLA-4受體 增強和延長天然T細胞活化 全長人IgG2抗體，半衰期為22天 至今已開展了

49、31項臨床試驗2002年，首次臨床試驗入選開始 注冊項目專注于黑色素瘤已有超過1200名患者入選臨床研究，證明其可控的安全性特征Pardoll DM, et al. Nature Rev Cancer. 2012;12:252-264.隨機、開放性，多中心的 I/II期分層研究Stage 1未感染 病毒者 HCV患者Stage 2HBV患者 RP2DDurvalumab20 mg/kg Q4W +Tremelimumab1 mg/kg Q4WDurvalumab20 mg/kg Q4WTremelimumab10 mg/kg Q4W x 7,then every 3 mos*入組人群：未經(jīng)免疫

50、治療，索拉非尼治療失?。ㄊ《x為：進展、不耐受或拒絕）的不可切除HCC患者主要研究終點：AEs, SAEs, DLTs次要研究終點：ORR, DoR, OS, PD-L1 表達Abou-Alfa G, et al. ASCO 2016. Abstract TPS3103.ClinicalT. NCT02519348.評估不可行手術(shù)切除的HCC受試者接受MEDI4736與Tremelimumab單藥和聯(lián)合治療的安全性、耐受性和臨床活性國產(chǎn)PD-1單抗JS001003SHR1210IBI308BGB-A317SHR-1210 HCC：開放、雙臂、II期SHR-1210 3mg/kg IV Q2W

51、SHR-1210 3mg/kg IV Q3W1:1R主要入組標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)的晚期HCC患者既往至少經(jīng)過一個系統(tǒng)性治療Child-Pugh A或B (7)至少有一個可測量病灶ECOG 0-1(N=220)直到疾病進展、不可耐受的毒性反應(yīng)、或撤回知情主要終點:ORR6個月OS率任一終點達到啟動III期免疫治療已進入2.0時代：精確，聯(lián)合，多樣化Nat Rev Drug Discov. 2016 Apr;15(4):235-47.例如：溶瘤病毒聯(lián)合PD-1單抗，CTLA-4單抗聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗不同免疫治療的互相聯(lián)合 APM = antigen processing machinery; TAA = tumor-associated antigen.Adapted from Hodge JW, Semin Oncol 2012; 39: 323; Drake CG, Ann Oncol 2012; 23 Suppl 8: viii41; Mnard et al, Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1579; Hannani et al, Cancer J 2