藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓 05-角膜塑形用硬性透氣接觸鏡臨床試驗技術審評要求

1、角膜塑形用硬性透氣接觸鏡臨床試驗技術審評要求CMDE.審評三部 盧紅主要內容1前言23法規(guī)依據、標準、指導原則臨床試驗前 言眼部解剖圖2002年角膜塑形鏡的風波，許多青少年因佩戴角膜塑形鏡引起角膜感染甚至失明，各大媒體都有報道，315晚會的曝光。管理類別：角膜塑形用硬性透氣接觸鏡是高風險三類的醫(yī)療器械產品什么是角膜塑形用硬性透氣接觸鏡 是一種特殊的透氣性硬性接觸鏡 中央區(qū)域設計與角膜正常曲率更平坦，反幾何設計角膜上皮層變薄，角膜表面平坦化，矯正近視 夜間戴鏡，日間可以維持正常視力 不改變正常角膜的結構，是可逆的 如果停止配戴，角膜恢復原狀塑形鏡常見構造基弧（BC）反轉?。≧C）定位?。ˋC、A

2、C）周?。≒C）各弧作用BC使角膜上皮層的前面平坦化RC使BC和AC順利的連接，淚液水庫AC保持鏡片的中心定位PC防止鏡片緊貼，能更容易摘下鏡片BCRCACPC基本原理角膜上皮再分布造成的角膜形狀變化角膜斷面基弧部分在角膜上皮配戴角膜塑形鏡后的局部變化（家兔眼連續(xù)配戴1個月）反轉弧部分定義：采用角膜塑形術方法來改變角膜的形態(tài)，從而矯正眼屈光不正為目的的硬性透氣接觸鏡。鏡片主要材料：含有氟和硅的甲基丙烯酸甲酯法規(guī)依據、標準、指導原則法規(guī)醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例(國務院令第650號)國務院關于修改醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例的決定（國務院令第680號）醫(yī)療器械注冊管理辦法（總局令第4號）關于公布醫(yī)療器械注冊申

3、報資料要求和批準證明文件格式的公告（總局公告2014年第43號）醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范（總局令第25號）醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則（總局通告2015年第14號）法規(guī)醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定（總局令第6號）關于實施醫(yī)療器械注冊管理辦法和體外診斷試劑注冊管理辦法有關事項的通知（食藥監(jiān)械管2014144號）關于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關問題的通知（食藥監(jiān)械管2015247號）關于征求醫(yī)療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法（征求意見稿）意見的函（食藥監(jiān)械管便函201742號）指導原則 角膜塑形用硬性透氣接觸鏡上市前臨床試驗指導原則 角膜塑形鏡用硬性透氣接觸鏡說明書編寫指導原

4、則 角膜接觸鏡類產品注冊申報資料基本要求 醫(yī)療器械貨架有效期驗證指導原則國家/行業(yè)標準 GB/T11417眼科光學 接觸鏡系列標準 YY 0477-2004 角膜塑形用硬性透氣接觸鏡 GB191922003隱形眼鏡護理液衛(wèi)生要求 YY 0719眼科光學 接觸鏡護理產品系列標準臨 床 試 驗基本原則按照醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范的相關要求設計、實施、監(jiān)查、記錄、總結臨床試驗結果，并保證臨床試驗過程規(guī)范，結果真實、科學、可靠和可追溯。臨床試驗前準備臨床試驗前，申辦者應當完成試驗用醫(yī)療器械的臨床前研究，包括產品設計（結構組成、工作原理和作用機理、預期用途以及適用范圍、適用的技術要求）和質量檢驗、動

5、物試驗以及風險分析等，且結果應當能夠支持該項臨床試驗。質量檢驗結果包括自檢報告和具有資質的檢驗機構出具的一年內的產品注冊檢驗合格報告。參與臨床試驗機構的數量和資質醫(yī)療機構驗配角膜塑形鏡的執(zhí)業(yè)管理提出的要求衛(wèi)生部關于加強醫(yī)療機構驗配角膜塑形鏡管理的通知臨床試驗前準備關于征求醫(yī)療器械醫(yī)療器械臨床試驗機構資質認定管理辦法（征求意見稿）臨床試驗機構條件和備案管理辦法（征求意見稿）意見的函（食藥監(jiān)械管便函201742號）VS重大變化臨床試驗前準備醫(yī)療器械臨床試驗機構應當具備開展醫(yī)療器械臨床試驗相應的專業(yè)技術水平、組織管理能力、倫理審查能力等以下條件：（一）具有醫(yī)療機構執(zhí)業(yè)資格；（二）具有二級甲等以上資質

6、；（三）承擔需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械臨床試驗的，應為三級甲等醫(yī)療機構；（四）具有醫(yī)療器械臨床試驗管理部門，配備適宜的管理人員、辦公條件，并具有對醫(yī)療器械臨床試驗的組織管理和質量控制能力；臨床試驗前準備醫(yī)療器械臨床試驗機構應當具備開展醫(yī)療器械臨床試驗相應的專業(yè)技術水平、組織管理能力、倫理審查能力等以下條件：（五）具有符合醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范要求的倫理委員會；（六）具有醫(yī)療器械臨床試驗管理制度和標準操作規(guī)程；（七）具有與辦理備案專業(yè)相關醫(yī)療器械相適應的診療科目和能夠承擔醫(yī)療器械臨床試驗的人員；臨床試驗前準備醫(yī)療器械臨床試驗機構應當具備開展醫(yī)療器械臨床試驗相應的專業(yè)技術水平、組織管

7、理能力、倫理審查能力等以下條件：（八）醫(yī)療器械臨床試驗主要研究者應當具有高級職稱，參加過3個以上醫(yī)療器械臨床試驗，辦理備案專業(yè)應與醫(yī)療機構執(zhí)業(yè)許可診療科目一致；（九）已開展相關醫(yī)療業(yè)務，能夠滿足醫(yī)療器械臨床試驗所需的受試人群要求等；（十）具有防范和處理醫(yī)療器械臨床試驗中突發(fā)事件和嚴重不良事件的應急機制和處置能力；（十一）國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生和計劃生育委員會規(guī)定的其他條件。征求意見稿收集到的主要意見及與報批稿的差異1.隨訪時間征求意見稿收集到的主要意見及與報批稿的差異2.臨床試驗受試者的入選標準征求意見稿：近視程度，例如， 4.00D或更低。其中，如企業(yè)申報的產品擬適用于0.00D

8、6.00D受試者，應在完成前述100對的基礎上于試驗組補充增加4.00D屈光度6.00D受試者至少30例，并分為年齡13歲、13歲年齡18歲、年齡18歲共3組，研究對象應在3組間均衡分布，每組不小于8例。報批稿：近視度數為4.00D或更低征求意見稿收集到的主要意見及與報批稿的差異3.樣本量征求意見稿收集到的主要意見及與報批稿的差異4.征求意見稿中主要評價指標：30天的產品有效率。有效定義：當裸眼視力及屈光度均達到如下臨床評價要求時為“有效”:1.裸眼視力：近視度4.00D，視力應大于等于0.8；4.00D 近視度6.00D，視力提高應大于等于2行（LogMAR視力表）。2.屈光度：近視度4.0

9、0D，殘余屈光度應小于0.50D；4.00D 近視度6.00D，屈光度（等效球鏡）應下降至少70%。征求意見稿收集到的主要意見及與報批稿的差異5.征求意見稿中：目前，角膜塑形鏡隨機對照試驗為與對照產品進行的1:1的不少于100對（200個受試者）的臨床試驗（要求受試者雙眼均入組觀察）。角膜塑形用硬性透氣接觸鏡指導原則適用范圍：適用于采用塑形方法暫時改變角膜形態(tài)，達到暫時性矯正屈光不正為預期目的的硬性透氣接觸鏡產品的臨床試驗。臨床試驗方案1.臨床試驗目的及注意事項2.臨床試驗設計3.臨床試驗樣本量4.臨床試驗隨訪時間5.臨床試驗受試者的入選標準及退出標準6.臨床試驗的有效性指標7.臨床試驗的安全

10、性指標8.統(tǒng)計分析方法9.臨床試驗報告和統(tǒng)計分析報告CMDE1.臨床試驗目的及注意事項目的：評價申報產品是否具有預期的安全性和有效性。注意事項:選擇何種視力表好？2.臨床試驗設計前瞻隨機對照臨床試驗機構數量對照組的選擇3.臨床試驗樣本量主要評價指標：30天的產品有效率。有效定義：當裸眼視力及屈光度均達到如下臨床評價要求時為“有效”:1.裸眼視力 2.殘余屈光度3.臨床試驗樣本量根據對照用角膜塑形鏡的相應指標的循證醫(yī)學相關資料做出檢驗假設并計算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關，同時還應考慮預計排除及臨床失

11、訪的病例數。3.臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學要求，并且完成所有訪視的受試者不應少于指導原則中規(guī)定的最低樣本量。4.臨床試驗隨訪時間目前，角膜塑形鏡的臨床試驗隨訪時間至少為12個月。同時，應當科學設置訪視時間點（至少應包含戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個月、6個月、9個月、12個月）。5.臨床試驗受試者的入選標準及退出標準近視度數為4.00D或更低。角膜曲率計及角膜地形圖；柱鏡度,順規(guī)散光應低于1.75D，逆規(guī)散光應低于1.00D；年齡（應為實足年齡）。 應分為年齡13歲13歲年齡18歲年齡18歲共3組研究對象應在3組間均衡分布，年齡13歲、13歲年齡18

12、歲組每組不小于30例。5.臨床試驗受試者的入選標準及退出標準治療前屈光度應穩(wěn)定；無角膜屈光手術病史；眼球尤其是角膜應健康；全身狀況健康；未使用影響眼球及角膜的藥物；女性未妊娠，且近期無妊娠計劃。5.臨床試驗受試者的入選標準及退出標準制定受試者退出標準，統(tǒng)計受試者退出人數及原因。6.臨床試驗的有效性指標裸眼視力屈光度角膜地形圖7. 臨床試驗的安全性指標癥狀、體征、并發(fā)癥、不良事件等角膜曲率計及角膜地形圖角膜厚度及角膜內皮細胞參數最佳矯正視力7. 臨床試驗的安全性指標柱鏡度眼內壓角膜塑形鏡的配適狀態(tài)記錄鏡片的破損率、劃痕、蛋白沉淀等情況8.統(tǒng)計方法數據的完整性受試者納入統(tǒng)計分析情況主要療效指標分析

13、結果數據的剔除或偏倚數據的處理8.統(tǒng)計方法數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）和符合方案集（Per Protocol Set, PPS），研究方案中應明確各分析集的定義。主要評價指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行，以評價結果的穩(wěn)定性。全分析集中脫落病例，其主要評價指標缺失值的填補方法應在方案中予以事先說明，并于研究結束后進行靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果穩(wěn)定性的影響。8.統(tǒng)計方法臨床試驗數據的分析應采用國內外公認的經典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值等，界值的確定應有依據

14、。對于主要評價指標，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%置信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為主要評價指標的評價依據。9.臨床試驗報告和統(tǒng)計分析報告臨床試驗報告臨床試驗牽頭單位根據基于所有入選受試者的總的統(tǒng)計分析報告，出具臨床試驗報告。各臨床試驗單位出具臨床試驗小結。各臨床試驗單位不需要單獨出具分中心統(tǒng)計報告。臨床試驗報告內容包括：試驗目的、試驗假設、主要評價指標、評價方法、對照品、入選/排除標準、樣本量及計算依據、受試者資料、試驗質量控制措施、數據管理及質控措施、試驗結果、伴隨治療、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗結論、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意見等。9.臨床試驗報告和統(tǒng)計分析報告

15、臨床試驗報告注意問題：（1）一致性（2）隨訪情況、統(tǒng)計分析的病例、失訪病例（3）原始數據（4）不良事件9.臨床試驗報告和統(tǒng)計分析報告統(tǒng)計分析報告應將所有中心的數據合并在一起進行統(tǒng)計分析，并出具總的統(tǒng)計分析報告。應對隨機對照部分和單組部分數據分別進行統(tǒng)計分析，并出具相應的統(tǒng)計分析報告。為了保證受試者的安全性和數據的完整性，建議采用中央注冊或中央隨機系統(tǒng)分配治療。應對所有入選的受試者進行數據管理和質量控制，遇有不清楚的問題時，應通過臨床試驗的監(jiān)查員與原始記錄核對。9.臨床試驗報告和統(tǒng)計分析報告統(tǒng)計分析報告應至少包括如下四部分內容：（1）臨床試驗完成情況描述（2）基線描述（3）療效/效果評價（4）安全性評價時注