仿制藥一致性評價6. 一致性評價現(xiàn)場檢查

1、一致性評價-現(xiàn)場檢查食品藥品審核查驗中心2016年6月目錄content一、現(xiàn)場核查的目的二、現(xiàn)場核查工作流程三、現(xiàn)場核查要點(diǎn)與結(jié)果判定目錄content一、現(xiàn)場核查的目的二、現(xiàn)場核查工作流程三、現(xiàn)場核查要點(diǎn)與結(jié)果判定現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查是對申報資料中聲明的研究、試驗、產(chǎn)等活動以及活動產(chǎn)的相關(guān)數(shù)據(jù)、記錄、產(chǎn)品等進(jìn)實地確證，并對其真實性、致性、法規(guī)符合性等作出科學(xué)判斷的過程。為致性評價提供技術(shù)撐。分為常規(guī)檢查和有因檢查現(xiàn)場檢查產(chǎn)現(xiàn)場檢查：通過對藥品批量產(chǎn)過程進(jìn)實地確證，核實申報資料的真實性、致性和GMP產(chǎn)過程的 符合性。臨床實驗數(shù)據(jù)核查：對物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究數(shù)據(jù)的真實性、規(guī)范性和

2、完整性進(jìn)核查。目錄content一、現(xiàn)場核查的目的二、現(xiàn)場核查工作流程三、現(xiàn)場核查要點(diǎn)與結(jié)果判定仿制藥質(zhì)量和療效致性評價作程序研制現(xiàn)場核查、產(chǎn)現(xiàn)場檢查123臨床試驗數(shù)據(jù)核查有因核查1.1 /研制 產(chǎn)現(xiàn)場檢查（國產(chǎn)仿制藥）國產(chǎn)仿制藥產(chǎn)企業(yè)完成致性評價研究作后，向企業(yè)所在地省級品藥品監(jiān)督管理部提交和申報有關(guān)資料。未改變處藝的，提交包括產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請等資料；改變處藝的，參照藥品注冊補(bǔ)充申請的要求，申報藥品補(bǔ)充申請表、產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請和研究資料。1.1 /研制 產(chǎn)現(xiàn)場檢查（國產(chǎn)仿制藥）省級品藥品監(jiān)督管理部對申報資料形式審查后，按照現(xiàn)藥品注冊管理辦法要求組織研制現(xiàn)場核查和產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)產(chǎn)的三批樣

3、品連同申報資料（套，復(fù)印件）送國家總局仿制藥質(zhì)量致性評價辦公室指定的藥品檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)復(fù)核檢驗。1.1 /研制 產(chǎn)現(xiàn)場檢查（國產(chǎn)仿制藥）各省級品藥品監(jiān)督管理部將形式審查意、研制現(xiàn)場核查報告、產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告、境內(nèi)臨床研究核查報告、復(fù)核檢驗結(jié)果及申報資料進(jìn)匯總初審，并將初審意和相關(guān)資料送交致性評價辦公室。1.2 /研制 產(chǎn)現(xiàn)場檢查（進(jìn)仿制藥）已在中國上市的進(jìn)仿制藥品按照要求，向國家品藥品監(jiān)督管理總局政事項受理服務(wù)和投訴舉報中提交和申報致性評價有關(guān)資料。1.2 /研制 產(chǎn)現(xiàn)場檢查（進(jìn)仿制藥）受理中負(fù)責(zé)進(jìn)仿制藥品的致性評價資料的接收和補(bǔ)充申請資料的受理，并對申報資料進(jìn)形式審查。受理中對申報資料形式審查后，

4、將申報資料送核查中，由核查中組織對進(jìn)仿制藥品境外研制現(xiàn)場和境外產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)抽查；將申報資料送致性評價辦公室指定的藥品檢驗機(jī)構(gòu)，并通知企業(yè)送三批樣品指定的藥品檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)復(fù)核檢驗。2.臨床實驗數(shù)據(jù)核查對申請?zhí)峤坏膰鴥?nèi)仿制藥品的臨床研究數(shù)據(jù)，由省級品藥品監(jiān)督管理部進(jìn)核查，核查中進(jìn)抽查；對申請?zhí)峤坏倪M(jìn)仿制藥品的國內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)，由核查中進(jìn)核查；對申請?zhí)峤坏倪M(jìn)仿制藥品的國外臨床研究數(shù)據(jù)，由核查中進(jìn)抽查。3.有因核查致性評價辦公室可根據(jù)致性評價技術(shù)評審過程中發(fā)現(xiàn)的問題，通知核查中開展有因核查。目錄content一、現(xiàn)場核查的目的二、現(xiàn)場核查工作流程三、現(xiàn)場核查要點(diǎn)與結(jié)果判定（）產(chǎn)現(xiàn)場核查1、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

5、系統(tǒng)。OOS產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧（包括、偏差、變更）分析法的建與驗證藥物溶出度儀確認(rèn)溶出曲線考察的探索與實驗，溶出曲線相似性評價，（原始數(shù)據(jù)應(yīng)全部保留）穩(wěn)定性考察情況關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究數(shù)據(jù)（）產(chǎn)現(xiàn)場核查 2、致性。關(guān)注申報資料與實際產(chǎn)過程中原輔料及內(nèi)包裝材料的來源、成品處與產(chǎn)藝、產(chǎn)批量的致性。（）產(chǎn)現(xiàn)場核查 3、數(shù)據(jù)可靠性。關(guān)注申報資料中數(shù)據(jù)的真實性與可靠性，申報數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的致性，原始數(shù)據(jù)的可追溯性，包括原始數(shù)據(jù)是否可歸屬、是否及時記錄、是否清晰可讀取、是否準(zhǔn)確。關(guān)注為保證數(shù)據(jù)真實、可靠、可追溯所采取的措施與管理法，是否采取了有效的措施防數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等，例如，計算機(jī)化系統(tǒng)戶的分級管理與

6、權(quán)限設(shè)置、審計追蹤系統(tǒng)等。（）產(chǎn)現(xiàn)場核查 4、物料系統(tǒng)。主要圍繞物料的采購、接收、貯存、檢驗、放、發(fā)放、使、退庫、銷毀全流程的數(shù)據(jù)可靠性進(jìn)檢查，包括但不限于現(xiàn)場賬物平衡情況、標(biāo)識致性、物料產(chǎn)使的賬物平衡情況、供應(yīng)商管理、取樣、檢驗及放管理。參制劑的來源及原始證明性材料。（）產(chǎn)現(xiàn)場核查 5、產(chǎn)系統(tǒng)。檢查主要圍繞產(chǎn)過程中防污染與交叉污染措施的有效性、產(chǎn)藝處與注冊件致性、近期的批產(chǎn)記錄及相關(guān)的物料發(fā)放記錄等。關(guān)注產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、設(shè)施是否符合品種的要求，產(chǎn)能是否與品種批量產(chǎn)相匹配及相關(guān)的藝驗證情況。涉及處與藝變更的，應(yīng)關(guān)注產(chǎn)藝的再研發(fā)過程與驗證情況。（）產(chǎn)現(xiàn)場核查產(chǎn)現(xiàn)場核查結(jié)果判定原則為： 1、研制情況

7、、產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證，以及對研制及產(chǎn)過程中原始記錄進(jìn)審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與申報資料致的，核查“ ”結(jié)論判定為 通過 ； 2、發(fā)現(xiàn)真實性問題或與申報資料不致的，核“”查結(jié)論判定為 不通過 。（）臨床實驗數(shù)據(jù)核查 1、數(shù)據(jù)致性。關(guān)注申報資料的總結(jié)報告與實際臨床試驗過程、物樣本檢測過程、臨床試驗的分析計算數(shù)據(jù)和結(jié)果的致性。（）臨床實驗數(shù)據(jù)核查 2、合規(guī)性。以各在臨床試驗項中職責(zé)落實為重點(diǎn)，主要核查臨床試驗單位承擔(dān)藥物臨床試驗的條件與合規(guī)性，倫理審查記錄的原始性及完整性，臨床試驗合同經(jīng)費(fèi)必須覆蓋臨床試/CRO驗所有開，申辦者 合同研究組織（ ）按GCP照藥物臨床試驗管理規(guī)范（ ）原則、案及合

8、同承擔(dān)相應(yīng)職責(zé)的件和記錄，委托其他部或單位進(jìn)的研究、檢測等作的委托證明材料。（）臨床實驗數(shù)據(jù)核查 3、臨床試驗部分。以研究數(shù)據(jù)的真實完整性為/重點(diǎn)，主要核查受試者的篩選 組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性，知情同意書的簽署與試驗過程的真實完整性，臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化CRF驗等數(shù)據(jù)可溯源， 中違背案和嚴(yán)重不良SAE事件（ ）例數(shù)等關(guān)鍵數(shù)據(jù)的記錄，試驗藥品的管理過程與記錄，臨床試驗的物樣本采集、保存、運(yùn)送與交接記錄。（）臨床實驗數(shù)據(jù)核查 4、物樣本檢測部分。以檢測數(shù)據(jù)的真實完整性為重點(diǎn)，主要核查是否具備與試驗項相適應(yīng)實驗室檢測設(shè)備與條件，物樣本檢測實驗過程記錄的真實完整性，物樣本的管理軌跡可溯源，分析測試圖譜可溯源，核查并記錄影Cmax AUC BE、 等 評價數(shù)據(jù)動積分，復(fù)測響物樣本應(yīng)有復(fù)測數(shù)量、復(fù)測原因、采數(shù)據(jù)的說明，物等效性的分析計算數(shù)據(jù)及結(jié)果在相應(yīng)的軟件上可重現(xiàn)。（）臨床實驗數(shù)據(jù)核查臨床試驗數(shù)