白血病基因篩查

1、關(guān)于白血病基因篩查第一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月WH0血液腫瘤分類方案（1999年）新分類方案的基本原則是：結(jié)合形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳改變和臨床特征來(lái)鑒定疾病的“真實(shí)本質(zhì)”。提供了疾病分類與治療選擇和預(yù)后判斷的較明確關(guān)聯(lián)性，開(kāi)啟了血液腫瘤靶向性治療和個(gè)性化方案的新時(shí)代。形態(tài)學(xué)免疫學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)第二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月WH0血液腫瘤分類方案（2008年）組織蛋白細(xì)胞基因第三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月基因檢測(cè) 融合基因 基因突變第四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月融合基因的形成第五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Bcr/Abl

2、融合基因第六張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第七張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月fish探針第八張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第九張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月白血病分子診斷的意義精確診斷準(zhǔn)確預(yù)后指導(dǎo)治療科研資料白血病初發(fā)MICM診斷系統(tǒng)診斷異常標(biāo)記殘留監(jiān)測(cè)靶向治療第十張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月分子診斷在白血病診斷中的應(yīng)用提供早期輔助診斷及預(yù)后判斷;對(duì)治療過(guò)程進(jìn)行跟蹤;進(jìn)行白血病治療后的微小殘留檢測(cè).第十一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月白血病常見(jiàn)融合基因CBFB/MYH11AML1/ETOPML/RARaE2A/PBX1M

3、LL/AF4BCR/ABLTEL/AML1SIL/TAL1EVI1HOX11MLL/AF10MLL-AF9MLL/ENLNPM1/ALKNPM/MLF1MLL/ELLMLL/AFXMLL/AF1q MLL/AF1p PLZF/RARaMLL/AF6MLL/MLL（dupMLL）TLS/ERGTEL/PDGFRTEL/ABLSET/CANDEK/CANMLL/AF17E2A/HLFNPM/RARaAML1/MDS1第十二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CBFB/MYH11是Inv(16)(p13q22)形成；是急性髓系白血病(AML)特征性染色體異常，通常見(jiàn)于AML-M4Eo亞型，占總

4、AML患者的10%，其中50發(fā)生在AML-M4Eo中。帶有Inv(16)(p13q22)的病人通常有較好的預(yù)后。該基因陽(yáng)性的病人，可用于療效監(jiān)測(cè)和微小殘留的檢測(cè)。第十三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月AML1/ETOt(8,21)(q22;q22)形成，在1973年首次報(bào)道。AML1/ETO融合基因出現(xiàn)在所有的t(8,21)陽(yáng)性的AML中， 同時(shí)也出現(xiàn)在具有復(fù)雜移位的t(8,21)陰性的AML病例中。 t(8,21)出現(xiàn)在大約7%的AML病例中，在年輕的患者中更為常見(jiàn)。其主要出現(xiàn)在AML-M2這一亞型中，大約有20-40%病例具有t(8,21)。在非常少見(jiàn)的AML-M1，AML-M4

5、和t-AML中也有報(bào)道。t(8,21)異位是一個(gè)較好的標(biāo)志，它的存在使這類病例對(duì)一些藥物有較好的反應(yīng)。因此基于細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的檢測(cè)結(jié)果，可以為病人選擇風(fēng)險(xiǎn)低的較好的治療方案。該基因陽(yáng)性的病人，可用于療效監(jiān)測(cè)和微小殘留的檢測(cè)。第十四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月PML/RARat(15,17)易位形成；是APL的一個(gè)典型標(biāo)志，其易位造成了15號(hào)染色體上的PML基因和17號(hào)染色體上的RARa基因的融合，產(chǎn)生了一個(gè)融合基因PML/RARa。由于PML基因上融合位點(diǎn)的不同，PML/RARa有三種融合型，即:bcr1(55%),bcr2(5%),bcr3(40%)。檢測(cè)PML/RAR

6、a融合基因的存在與否，對(duì)APL的診斷，判斷ATRA的療效和預(yù)后復(fù)發(fā)都非常重要。PML/RARa陽(yáng)性強(qiáng)烈預(yù)示著復(fù)發(fā)的可能，而其持續(xù)性陰性則預(yù)示病人有更長(zhǎng)的生存期。該基因陽(yáng)性的病人，可用于療效監(jiān)測(cè)和微小殘留的檢測(cè)。第十五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月E2A/PBX1t(1:19)導(dǎo)致了19號(hào)染色體上的E2A基因和1號(hào)染色體上的PBX1基因的融合，產(chǎn)生了融合基因E2A/RBX1；5-6%的兒童ALL和3%的成人ALL檢測(cè)到，幾乎全部出現(xiàn)在前B細(xì)胞ALL病例中。攜帶有該易位的病人，其臨床癥狀都比較兇險(xiǎn)。該基因陽(yáng)性的病人，可用于療效監(jiān)測(cè)和微小殘留的檢測(cè)。第十六張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于20

7、22年6月MLL/AF4在50-70%的嬰幼兒ALL和將近5%的小兒和成人ALL病例中有MLL/AF4融合基因。t(4,11)(q21;q23)與前B-ALL(CD79A+,CD19+,CD10-,CD24-)相關(guān)，同時(shí)與粒系分化抗原CD16和CD65以及NG2抗原共表達(dá)。MLL/AF4融合基因在所有t(4;11)移位的病例中存在，也存在于相當(dāng)一部分細(xì)胞遺傳學(xué)沒(méi)有檢測(cè)到t(4;11)移位的病例中。在嬰幼兒ALL中MLL/AF4融合基因被認(rèn)為是預(yù)后不良的標(biāo)志。在成人ALL中也是一個(gè)不良的標(biāo)志，但對(duì)于成人ALL，該融合基因的存在似乎能增強(qiáng)高劑量的Ara-C的療效。該基因陽(yáng)性的病人，可用于療效監(jiān)測(cè)和

8、微小殘留的檢測(cè)。第十七張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月BCR/ABL在超過(guò)95%的CML病人的白血病細(xì)胞中，30%（20-50%）的成人ALL和2-10%的兒童ALL中，以及小于2%的AML（淋巴瘤和骨髓瘤）的病例中有BCR/ABL融合基因。在CML中BCR/ABL融合基因都是p210型的，在CML病例中有55%的b3-a2型，40%的b2-a2型。在5%的病例中b3-a2和b2-a2型由于剪接的不同同時(shí)存在。另外，在非常少的ph+的CML病人中存在一種大的BCR/ABL融合基因e19-a2，即u-bcr,p230型BCR/ABL融合基因。在30-50%的成人ph+的ALL，20-3

9、0%兒童ph+的ALL病例中BCR/ABL融合基因是p210型的。還有60%的ph+的ALL患者的BCR/ABL融合基因是p190型的 。在ALL中，Ph陽(yáng)性和隨之出現(xiàn)的BCR/ABL融合基因是一個(gè)非常不好的標(biāo)志，它影響著病人血相的完全緩解率和可能的生成率。該基因陽(yáng)性的病人，可用格列衛(wèi)進(jìn)行治療，并可進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)和微小殘留的檢測(cè)。第十八張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CML病例中的應(yīng)用 BCR-ABL融合基因檢測(cè)： t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL p210 t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL p230 BCR-ABL融合基因ABL激酶突變檢測(cè)第十九張，P

10、PT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月BCR-ABL融合基因 超過(guò)95%的CML病例中存在BCR-ABL融合基因 P210型 M-bcr（絕大多數(shù)） b3-a2（ 55% ） b2-a2（ 40% ） b3-a2和b2-a2 （ 5% ） b3-a3 （罕見(jiàn)） b2-a3 （罕見(jiàn)）p230型 u-bcr e19-a2（罕見(jiàn)）第二十張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月BCR-ABL融合基因ABL激酶突變檢測(cè) ABL激酶突變會(huì)引起伊馬替尼治療耐藥 T315I 耐藥機(jī)制: T315突變后不能與伊馬替尼形成關(guān)鍵性的氫鍵，可完全阻斷伊馬替尼與ABL激酶區(qū)的結(jié)合,從而耐藥。 P環(huán)的突變(244-255

11、) 耐藥機(jī)制：如 Y253FH、E255KV、Q252H、G250E等通過(guò)改變ABL激酶的空間構(gòu)象，亦可阻礙伊馬替尼與之結(jié)合。第二十一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 A環(huán)突變(381-402) 一般提高用藥量可以降低耐藥程度。 其它突變 對(duì)于耐藥程度較弱的突變，如M244V、G250E、F317L、E355G、F359V及V379I等，通過(guò)提高藥物劑量，可以克服耐藥。第二十二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月TEL/AML1t(12;21)(p13;q22)易位最早在1995年被報(bào)道。隨后的報(bào)道發(fā)現(xiàn)這種普通遺傳學(xué)無(wú)法檢測(cè)的易位，是兒童ALL中最為常見(jiàn)的易位。幾乎25%的小兒

12、ALL有該易位。其主要的陽(yáng)性病人出現(xiàn)在1-12歲之間，其中最多的在2-5歲的這個(gè)年齡段。所有的病例其免疫分型都是前B細(xì)胞ALL。另外，這類病人的另一個(gè)特征是其白細(xì)胞比較低。t (12;21)陽(yáng)性的病人都有較好的預(yù)后，其復(fù)發(fā)的時(shí)間也會(huì)較晚。該基因陽(yáng)性的病人，可用于療效監(jiān)測(cè)和微小殘留的檢測(cè)。第二十三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月SIL/TAL1位于染色體1p32上的TAL1基因可以通過(guò)多種遺傳變異導(dǎo)致在T細(xì)胞中異常表達(dá)。其中最常見(jiàn)的重組方式是TAL1基因上游約90kb的DNA缺失，導(dǎo)致SIL與TAL1融合，這種染色體內(nèi)微缺失全部出現(xiàn)在T-ALL病例中。 SIL/TAL1融合基因與T-A

13、LL的免疫表型密切相關(guān)。 SIL/TAL1融合基因可以在26%的兒童T-ALL病例和16%的成人（主要是年輕成人）T-ALL病例檢測(cè)到。SIL/TAL1融合基因與T-ALL預(yù)后的關(guān)系還不是很清楚。該融合基因可以用于T-ALL的輔助診斷，該融合基因還可以用于療效監(jiān)測(cè)和微小殘留的檢測(cè)。第二十四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月EVI1定位于染色體3q26。在小鼠逆轉(zhuǎn)錄病毒誘發(fā)的急性髓系白血病模型中，EVI1是病毒常見(jiàn)的插入位點(diǎn)。EVI1編碼一個(gè)能結(jié)合DNA的鋅指蛋白，其過(guò)度表達(dá)在髓系惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。與其表達(dá)相關(guān)的還有MDS和CML?，F(xiàn)階段的研究表明EVI1高表達(dá)的患者的預(yù)

14、后不良，但其機(jī)制尚未清晰。第二十五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月HOX11據(jù)細(xì)胞基因?qū)W研究，4-7%的T-ALL中涉及染色體10q24的易位。HOX11正是定位在10q24上，并被t(10;14)(q24;q11)易位以及t(7;10)(q35;q24)易位激活。B-ALL中無(wú)HOX11的發(fā)現(xiàn)。在現(xiàn)階段的文獻(xiàn)報(bào)道中，HOX11高表達(dá)的兒童T-ALL的預(yù)后較陰性者有優(yōu)勢(shì)1。成人中也有相似的論斷2。低表達(dá)的HOX11與陰性者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異3。1、 Expression of HOX11 in childhood T-lineage acute lymphoblastic leukaemi

15、a can occur in the absence of cytogenetic aberration at 10q24: a study from the Childrens Cancer Group (CCG) . UR Kees, NA Heerema et,20032、 Prognostic importance ofTLX1 (HOX11)oncogene expression in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Adolfo AFerrando MD et,20043、 Prognostic and oncog

16、enic relevance ofTLX1/HOX11expression level in T-ALLs. Julie Bergeron et,2007第二十六張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MLL/AF10:MLL/AF10與AML相關(guān)，染色體上表現(xiàn)為t(10;11)(p12;q23)的易位，主要見(jiàn)于AML-M5型患者，兒童多見(jiàn)，80%的患者小于3歲。MLL/AF10陽(yáng)性的患者的預(yù)后差1。1 、AML with 11q23/MLLabnormalities as defined by the WHO classification: incidence, partner chrom

17、osomes, FAB subtype, age distribution, and prognostic impact in an unselected series of 1897 cytogenetically analyzed AML cases. Claudia Schoch, Susanne Schnittger et,2003第二十七張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MLL-AF9:t(9;11)(p22;q23)易位主要發(fā)生在AML中,是AML中t(11q23)最常見(jiàn)的易位形式。MLL-AF9的病人的預(yù)后較差1,2。1、 Microenvironment Determi

18、nes Lineage Fate in a Human Model ofMLL-AF9Leukemia. Junping Wei,Mark Wunderlich et,20082、 The prognostic value of MLL-AF9 detection in patients with t(9;11)(p22;q23)-positive acute myeloid leukemia. Claudia Scholl et,2005第二十八張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MLL/ENL:t(11;19)(q23;p13.3)易位可見(jiàn)于ALL，AML-M4,M5,M1,M2。以

19、小于1歲的嬰兒多見(jiàn)，中位生存期為17.6月。易位導(dǎo)致MLL-ENL融合基因形成。預(yù)后尚無(wú)確切說(shuō)明，與年齡，免疫表型相關(guān)1。1 、Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(11;19)(q23;p13.3) translocation. Rubnitz JE et,1999第二十九張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MLL/ELL: t(11;19)(q23;p13.1)占11q23異常的3.8%，為AML特征性異常，年齡以成人為主。白細(xì)胞 20109/L，F(xiàn)AB分型M4或M5，免疫表型為CD1

20、3CD33，CD14CD15，CD11，HLA-DR表達(dá)陽(yáng)性。易位導(dǎo)致MLL-ELL融合基因形成。預(yù)后不良，2年無(wú)病生存率50%。第三十張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MLL/AFX:t(X;11)(q13;q23)易位僅有體外分子的一些研究研究表明MLL-AFX可以增強(qiáng)造血干細(xì)胞的自我更新并阻止它們成熟1。無(wú)預(yù)后相關(guān)資料。1、 MLL-AFX Requires the Transcriptional Effector Domains of AFX To Transform Myeloid Progenitors and Transdominantly Interfere with

21、Forkhead Protein Function. Chi Wai SoandMichael L. Cleary,2002第三十一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MLL/AF1q:t(1;11)(q21;q23)易位，多發(fā)于AML。關(guān)于MLL/AF1q的預(yù)后說(shuō)法存在爭(zhēng)論2：在一項(xiàng)研究中，高表達(dá)的AF1q是一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因子1；另一項(xiàng)研究表明MLL-AF1q陽(yáng)性的患者預(yù)后良好，是否因?yàn)镸LL-AF1q的形成改變了AF1q的表達(dá)還不得而知2。1 、Elevated expression of the AF1q gene, an MLL fusion partner, is an i

22、ndependent adverse prognostic factor in pediatric acute myeloid leukemia. William Tse et,20042、 Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Brian V et,2009第三十二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MLL/AF1p:t(1;11)(p32;q23)易位，AL

23、L,AML,MDS中均有發(fā)現(xiàn)。中位生存期為15個(gè)月。預(yù)后與性別及分型相關(guān)，女性的中位生存期可達(dá)28個(gè)月，而男性為11個(gè)月。缺乏關(guān)于預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)。第三十三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月PLZF/RARa：t(11;17)(q23;q21)易位，特定的在急性早幼粒白血病或急性非淋巴細(xì)胞白血病M3型中發(fā)現(xiàn)。功能尚不明確。預(yù)后明顯差與有t(15;17)易位的ANLL M3型，其對(duì)ATRA的化療無(wú)反應(yīng)。第三十四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MLL/AF6：t(6;11)(q27;q23)是11q23中常見(jiàn)的易位，長(zhǎng)發(fā)與AML，特別是M4，M5中，在T-ALL中也有發(fā)現(xiàn)。預(yù)后非常

24、差1，幾乎無(wú)緩解，生存期短。1、 Monitoring of minimal residual disease in patients with MLL-AF6-positive acute myeloid leukaemia by reverse transcriptase polymerase chain reaction. Gerlinde Mitterbauer et,2000第三十五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MLL/MLL:11q23的部分串聯(lián)重復(fù)（MLL-PTD），已經(jīng)在10%的正常核型的AML中檢測(cè)出MLL-PTD，可以作為穩(wěn)定的MRD的監(jiān)測(cè)標(biāo)記。預(yù)后差，臨床緩解

25、率低1,2,3。1、 Clinical and biological implications of partial tandem duplication of the MLL gene in acute myeloid leukemia without chromosomal abnormalities at 11q23. H-S Shiah et,20022 、Prognostic Significance of Partial Tandem Duplications of the MLL Gene in Adult Patients 16 to 60 Years Old With Acu

26、te Myeloid Leukemia and Normal Cytogenetics: A Study of the Acute Myeloid Leukemia Study Group Ulm. Konstanze Dohner et,20023、 Risk assessment by monitoring expression levels of partial tandem duplications in the MLL gene in acute myeloid leukemia during therapy. Martin Weisser et,2005第三十六張，PPT共四十九頁(yè)

27、，創(chuàng)作于2022年6月TLS/ERG:t(16;21)(p11;q22)易位多見(jiàn)于年輕患者，F(xiàn)AB各亞型均見(jiàn)。預(yù)后不良1，可能不能達(dá)到完全緩解，一年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高，中位生存期為22個(gè)月。1、 Relapse of Acute Myeloid Leukemia with t(16;21)(p11;q22) Mimicking Autoimmune Pancreatitis after Second Allogeneic Bone Marrow Transplantation.Yuhei Kamada et，2011第三十七張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月TEL/PDGFR:t(5;12)

28、(q33;p13)易位形成的融合基因，與Ras/ERK和STAT5信號(hào)傳導(dǎo)通路相關(guān)，誘導(dǎo)干細(xì)胞的分化1.預(yù)后尚不明確，中位生存期20個(gè)月（n=11）1、 Tel/PDGFR induces stem cell differentiation via the Ras/ERK and STAT5 signaling pathways. EdwinaDobbin et,2008第三十八張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月TEL/ABL:t(9;12)(q34;p13)易位罕見(jiàn)，至2010年只有19例被報(bào)道于CML,AML,ALL中。數(shù)量少，從報(bào)道的病例上看，預(yù)后不良1。1、 Acute leu

29、kemias withETV6/ABL1(TEL/ABL) fusion: Poor prognosis and prenatal origin. Jan Zuna et,2010第三十九張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月SET/CAN:t(9;9)(q34;q34)易位，罕見(jiàn)，作用不明；有文獻(xiàn)報(bào)道稱SET-CAN可以抑制增生，促分化1.1、 Effects of SET and SET-CAN on the differentiation of the human promonocytic cell line U937. AKandilci et,2004第四十張，PPT共四十九頁(yè)，

30、創(chuàng)作于2022年6月DEK/CAN:t(6;9)(p23;q34)易位，由位于9q34的CAN基因與6q23的DEK基因融合，CAN基因是產(chǎn)物核孔復(fù)合物的一部分，能夠運(yùn)送RNA及蛋白質(zhì)穿過(guò)核膜。在AML中占2%，主要為M2型，其次為M4。最初描述是以骨髓中正常嗜堿粒細(xì)胞增多為特征20%患者有既往MDS病史。年輕患者(2030歲)。預(yù)后差1,2。1 、DEK-CANmolecular monitoring of myeloid malignancies could aid therapeutic stratification. LGaron et,20052、 Development of a

31、D-FISH method to detectDEK/CANfusion resulting from t(6;9)(p23;q34) in patients with acute myelogenous leukemia. LGaron et,2005第四十一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MLL/AF17:t(11;17)(q23;q12-21)易位，發(fā)現(xiàn)于AML中。數(shù)據(jù)不足，無(wú)預(yù)后相關(guān)文獻(xiàn)。第四十二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月E2A/HLF:t(17;19)(q22;p13)易位產(chǎn)生E2A/HLF融合基因，發(fā)生在其少數(shù)的ALL病例中。預(yù)后差，對(duì)密集化療無(wú)反應(yīng)，生存期短1,2。1、 Adult Precursor-B Acute Lymphoblastic Leukem