特發(fā)性IPF肺纖維化治療展望

1、關(guān)于特發(fā)性IPF肺纖維化治療展望第一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月正確的治療在于正確的診斷第二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月現(xiàn)今對IPF的共識彌漫性肺疾病(DPLD或ILD) 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎 (IIP)間質(zhì)性肺炎特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性肺纖維化(IPF)UIP/IPF，但是UIP病理表現(xiàn)不限于IPF第三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月DPLD混亂的名稱DPLD 彌漫性間質(zhì)性肺?。ˋTS專家共識）ILD 間質(zhì)性肺?。ǖ?3版希氏內(nèi)科學(xué)2008）DLD 彌漫性肺病（第3版呼吸內(nèi)科學(xué)2008） 疾病侵犯部位： 彌漫，雙側(cè) 異質(zhì)性：多種多樣

2、有別于：氣道病，感染性疾病，腫瘤性病， 血管性疾病.第四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月DPLDDPLD的分類也是眾說紛紜，2000年發(fā)表的歐美專家共識是大多數(shù)人的認(rèn)識一般說來：不是急性， 不是腫瘤，不是一般生物源性感染第五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月DPLDIIP第七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月DPLD間質(zhì)性肺炎IIP第八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月舉例1 藥物相關(guān)-胺碘酮施舉紅等，胺碘酮致肺損傷的臨床病理分析 中華結(jié)核和呼吸雜志 2006，35 ：394 第九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于202

3、2年6月第十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月舉例3 結(jié)節(jié)病第十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 慢性外源性過敏性肺泡炎-HP第十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月DPLD-IIPIPF不等于 NSIP COP DIP RBILD LIP第十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月DPLD-IIPUIP 不等于 特發(fā)性肺纖維化第十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月UIP/IPFCRP 的有機(jī)結(jié)合是正確診斷的必要而正確診斷是正確治療的基礎(chǔ)第十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IPF現(xiàn)狀診斷不足 有之過度診斷 同樣存在不恰當(dāng)?shù)闹委熗瑯咏o患者帶來

4、痛苦第十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IPF診斷共識主要指標(biāo)排除其它已知原因的間質(zhì)性肺疾病異常肺功能結(jié)果HRCT顯象示：雙肺基底部網(wǎng)狀異常改變經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）或支氣管肺泡灌洗液結(jié)果均，無組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)改變支持其它疾病診斷Am Resp Crit Care Med. 2000; 161:646-664第十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IPF診斷共識說明：（1）肺活檢顯示UIP的組織病理學(xué)改變（2）排除其它間質(zhì)性肺病，如藥物所致，環(huán)境接觸，膠原結(jié)締組織病等（3）肺功能異常改變（4）影像學(xué)異常（5）當(dāng)無肺活檢時需有4條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少3條次要標(biāo)準(zhǔn)第十八張，PPT共

5、五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IPF的治療第二十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IPF治療藥物治療 抗炎癥性藥物：皮質(zhì)類固醇，效果不滿意 抗纖維化藥物：目前學(xué)界熱切探索的目標(biāo) N乙酰半胱氨酸（福露詩，易維適.) 其他已曾被臨床應(yīng)用但效果欠佳： INF-gamma,免疫抑制劑，秋水仙堿，雷公藤甙 正在開發(fā)和研究的新途徑和新藥：很多， 如吡非尼酮, 酪氨酸激酶抑制劑.第二十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IPF治療非藥物治療 器官移植-單肺或雙肺移植 胚胎，間充質(zhì)或其他體細(xì)胞移植第二十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月

6、IFIGENIA study“Study of the effectsof high-dose N-acetylcysteine (NAC)in idiopathic pulmonary fibrosis”Idiopathic pulmonary FibrosisInternational GroupExploring NAC I AnnualDemedts et al., NEJM 2005第二十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IFIGENIA hypothesis“Treatment of IPFwith prednisone and azathioprineplus NAC

7、has a better effect on FVC and Dlcothan with prednisone and azathioprineplus placebo”Demedts et al., NEJM 2005第二十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月N-acetylcysteine in IPFVital capacity (% pred.)Months0612-0.1-0.2第二十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月DL,CO (% pred.)MonthsMonths0661212p=0.00300-8Demedts et al., NEJM 2005第二十六張

8、，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月NAC治療IPF安全，副作用不大部分患者維持一定時間的穩(wěn)定未能防止急性加重的發(fā)生明確適應(yīng)癥，探求合宜的劑量提高其療效第二十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療Cat.No. Product Name 1093 Pirfenidone Chemical Name: 5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridinone 第二十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療吡非尼酮是一種口服具有活性的小分子藥物，它能夠抑制膠原的合成，減少多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞的繁殖及其相應(yīng)細(xì)胞因子的興奮

9、作用。主要藥效學(xué)實驗結(jié)果顯示，該藥具有良好的抗肺纖維化作用。我們的實驗室結(jié)果顯示，吡非尼酮可以明顯抑制體外成纖維細(xì)胞的增殖，從而減少膠原纖維的生成。動物急性毒性試驗表明：小鼠灌胃給藥的 LD50為1112.4mg/kg。動物長期毒性研究結(jié)果表明未見明顯毒性反應(yīng)，提示本品使用較為安全第二十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IPF治療由于基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，許多學(xué)者認(rèn)為IPF是肺上皮細(xì)胞受損后，成纖維細(xì)胞過度增生，導(dǎo)致肺內(nèi)膠原過度沉積的結(jié)果。從抑制肺內(nèi)膠原纖維過度生成入手，對IPF進(jìn)行干預(yù)治療。應(yīng)當(dāng)是一條合理的途徑第三十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療臨床研究的

10、背景資料Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label phase II study. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(4 Pt 1):1061-1069.第三十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E

11、, et al. Double blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(9):1040-1047 Selman M, Carlos EG, Adrian S, et al. A Double-blind, Multicenter Study Comparing Pirfenidone and Prednisone for Moderate-to-Severe Pulmonar

12、y Fibrosis. Chest. 2003;124(4):S116. 第三十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療日前日本鹽野義公司已經(jīng)完成了治療IPF的期臨床試驗。 據(jù) 2008年4月美國胸科學(xué)會的學(xué)術(shù)會議介紹：入選的患者隨機(jī)接受吡非尼酮或安慰劑治療，52周后，163例給藥的患者與104例服用安慰劑的患者相比，其肺活量較為穩(wěn)定。吡非尼酮的主要副作用為日光性皮炎和食欲下降。第三十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療幾乎在同期，（2005-2008年）國內(nèi)也在上海睿新基因技術(shù)有限公司支持下開展了：吡非尼酮膠囊治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的a期臨

13、床試驗第三十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IPF治療本試驗管理結(jié)構(gòu)主要研究者：朱元玨教授，徐作軍教授 北京協(xié)和醫(yī)院參加研究人員： 康健教授，李振華教授 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 李惠萍教授 上海市肺科醫(yī)院 陳萍教授 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 代華平教授 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 王思勤教授 河南省人民醫(yī)院管理人員：吳駿，王漪 上海睿星基因技術(shù)有限公司監(jiān)查人員：張嶺，周麗，劉湘麗，張華，馬彥麗，趙瑞，陳學(xué)峰，王曉婷 上海睿星基因技術(shù)有限公司統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人：蘇炳華教授 泰格醫(yī)藥科技有限公司統(tǒng)計分析人員：魏朝暉博士 泰格醫(yī)藥科技有限公司第三十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮

14、-IPF治療監(jiān)查、稽查情況申辦單位先后委派劉湘麗、周麗、張嶺、張華、馬彥麗、趙瑞、陳學(xué)峰、王曉婷監(jiān)查本試驗，從2006年3月至2008年4月，共進(jìn)行了145次現(xiàn)場監(jiān)查第三十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療嚴(yán)格按照GCP新藥臨床試驗要求保證每一位入選患者診斷符合要求嚴(yán)格按照方案隨訪和治療3年多的共同工作，大家均在多方面有了提高：對疾病，對患者，對新藥觀察，對共同合作第三十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療 試驗總體設(shè)計采用隨機(jī)、雙盲、多劑量、安慰劑對照、有基礎(chǔ)治療的多中心研究方法。治療組： 400mg，tid組，24例 600mg，t

15、id組，24例；安慰劑組（零劑量組）：也分為4粒，tid，12例 6粒，tid，12例治療組和安慰劑組的分配比例為2:2:1:1，采用分層隨機(jī)的方法分配病例。觀察時間 1年 第三十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IPF治療-吡非尼酮觀察指標(biāo)療效主要觀察指標(biāo)：肺功能變化(包括動脈血?dú)夥治? 六分鐘步行試驗(6MWT)結(jié)果變化 生存率比較 療效次要觀察指標(biāo)： 試驗期間病人急性加重事件(頻率和 嚴(yán)重程度) 臨床癥狀變化（呼吸困難、咳嗽） 胸部X線/ HRCT所顯示肺間質(zhì)變化情況 生活質(zhì)量變化(St. George醫(yī)院呼吸困難問題調(diào)查問卷) 安全性指標(biāo)：不良事件 生命體征、體格檢查、實驗室

16、檢查第三十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IPF治療本試驗管理結(jié)構(gòu)主要研究者：朱元玨教授，徐作軍教授 北京協(xié)和醫(yī)院參加研究人員： 康健教授，李振華教授 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 李惠萍教授 上海市肺科醫(yī)院 陳萍教授 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 代華平教授 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 王思勤教授 河南省人民醫(yī)院管理人員：吳駿，王漪 上海睿星基因技術(shù)有限公司監(jiān)查人員：張嶺，周麗，劉湘麗，張華，馬彥麗，趙瑞，陳學(xué)峰，王曉婷 上海睿星基因技術(shù)有限公司統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人：蘇炳華教授 泰格醫(yī)藥科技有限公司統(tǒng)計分析人員：魏朝暉博士 泰格醫(yī)藥科技有限公司第四十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IPF治療目

17、的是通過臨床試驗觀察吡非尼酮膠囊對IPF患者肺功能(包括動脈血?dú)夥治?、六分鐘步行試驗(6MWT)、生存率、生活質(zhì)量和X線影像學(xué)的治療效果，以評價吡非尼酮膠囊的安全性和有效性，同時確定最適當(dāng)?shù)呐R床治療劑量。 第四十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療受試者評價例數(shù)： 72例 男 61 女 11平均年齡 61.87.4歲平均病程 23.633.1月SGRQ評分為45.619.9分CPR呼吸困難評分平均為5.93.6分FAS中，除吸煙史外（P0.05）。各組情況詳見表2和表3。 第四十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療基線時：平均VC占預(yù)計

18、值的百分?jǐn)?shù)為67.718.8； 平均FEV1.0占預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)為72.018.0； 平均TLC占預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)為66.814.4。 平均DLco占預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)為47.117.8。 平均DLco/VA占預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)為73.019.7。 平均PaO2為74.811.6mmHg。 平均SaO2為94.62.3%。 6分鐘步行試驗：試驗前平均即刻SpO2為94.92.2%， 停止平均即刻SpO287.97.2 平均距離為410.7104.3m。FAS中，治療前各組受試者的肺功能檢查、血?dú)?、影像學(xué)積分及6分鐘步行試驗等各項指標(biāo)沒有統(tǒng)計學(xué)差異。P值均大于0.05。各組情況詳見表4至表6。 第四十三張

19、，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療療效評價 表11.1顯示FAS中，受試者治療前后DLco的變化在12個月時較基線的差異三組之間有統(tǒng)計學(xué)差異。經(jīng)兩兩比較，這種差異主要來自于安慰劑與600mg治療組之間，P值為0.0016。 表11.2顯示結(jié)果與表11.1FAS相似，在PPS中，受試者治療前后DLco的變化在12個月時較基線的差異三組之間有統(tǒng)計學(xué)差異。經(jīng)兩兩比較，這種差異主要來自于安慰劑與600mg治療組之間，P值為0.0084。 （表11.1和表11.2見第36和37頁）第四十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月IPF治療表11.1 治療前后DLco的變化（F

20、AS）時間點測 量 值差值（后前）三組間比較P值A(chǔ)組B組C組A組B組C組基線N(Missing)23(1)20(3)24(0)MeanSD9.253.418.874.678.634.36Median (Min-Max)9.72(3.8816.77)8.57(1.7219.10)7.55(2.3018.92)治療第3月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.4123MeanSD7.454.248.112.768.784.47-1.653.88-0.324.390.153.72Median (Min-Max)6.74(3.8619.49)8.00(5.1

21、612.60)9.34(2.5316.30)-0.87(-11.706.59)-0.18(-12.099.05)-0.24(-6.079.61)治療第6月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.5389MeanSD6.954.517.623.468.463.96-2.134.12-0.654.72-0.173.73Median (Min-Max)5.44(2.7816.86)7.10(3.6913.46)7.31(3.3916.65)-0.90(-11.703.96)-0.76(-13.567.82)-0.44(-6.2311.49)治療第9月N(M

22、issing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.7164MeanSD6.624.416.143.287.514.59-2.454.86-2.225.29-1.124.34Median (Min-Max)4.84(2.2814.94)5.55(2.7813.52)7.90(2.0915.89)-2.91(-11.708.48)-0.76(-14.577.48)-1.16(-8.708.54)治療第12月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.0049MeanSD5.925.005.763.589.053.58-3.144.

23、44-2.615.360.423.45Median (Min-Max)3.90(1.5215.67)5.25(2.4013.60)8.19(3.3917.75)-2.36(-10.489.38)-1.69(-15.097.07)-0.33(-5.3111.94)第四十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療DLco的差異。FAS中各組患者治療前后受試者動脈血DLco的變化，可見治療12個月時三組間的DLco較基線的差異有統(tǒng)計學(xué)差異，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來自于安慰劑組與600mg組之間（P=0.014）。但在PPS中三組間差異的P值為0.1745，沒有統(tǒng)

24、計學(xué)意義第四十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療治療前后受試者動脈血SaO2的變化治療12個月時三組間的SaO2較基線的差異有統(tǒng)計學(xué)差異，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來自于安慰劑組與400mg組之間（P=0.0055）PPS分析中各組患者治療前后SaO2的變化，與FAS分析的結(jié)果相似，可見治療12個月時三組間的SaO2較基線的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來自于安慰劑組與400mg組之間（P=0.0085）。第四十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療治療前后6分鐘行走終止即刻的SpO2變化三組間在治療12個月時顯示出統(tǒng)計學(xué)差異，P值為0.0168，這種差異來自400mg治療組與安慰劑組之間，P值為0.0062。 表17.2顯示的是PPS中，治療前后6分鐘行走終止即刻的SpO2變化，三組間在治療12個月時顯示出統(tǒng)計學(xué)差異，P值為0.0234，這種差異來自400mg治療組與安慰劑組之間，P值為0.0084。第四十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月吡非尼酮-IPF治療安全性觀察是新藥II期試驗中的最重要的部分安慰劑、400mg和600mg治療組三組受試者的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為