動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥劑量換算講課教案

1、此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除動(dòng)物試驗(yàn)給藥劑量換算關(guān)于不同試驗(yàn)動(dòng)物之間或者試驗(yàn)動(dòng)物與人之間的劑量如何作 下幾點(diǎn)來探討這個(gè)問題；第一,等效劑量系數(shù)折算法換算 其次,體表面積法換算第三,系數(shù)折 算法與體表面積法的比較第四,系數(shù) 折算法的相對(duì)誤差第五,小孩與成人 的劑量換算第六,少常用試驗(yàn)動(dòng)物劑 量間的換算第七,不同給藥途徑間的劑量換算第 八,LD50 與藥效學(xué)劑量間的換算“等效 ”換算的問題；分以我們?cè)谠囼?yàn)中估算一種藥物或化合物的使用劑量的時(shí)候,差不多是來源于兩條途徑：一是查文獻(xiàn),參考別人使用的劑量；有時(shí)有現(xiàn)成的,可直接用；有時(shí)沒有我們所用動(dòng) 物的劑量,但有其它試驗(yàn)動(dòng)物的；也有的是有

2、臨床用量的,但沒有試驗(yàn)動(dòng)物的；這樣,我 們就得進(jìn)行換算；這是我們今日要談的這種方法；另一種方法就是依據(jù)自己或文獻(xiàn)上有關(guān)急性毒性的數(shù)據(jù)來進(jìn)行估算,以期接受合適的劑量；一般參考數(shù)據(jù)是LD50 ；至于該選擇LD50 的多少分之一來作為參考劑量,眾說紛紜；這個(gè)我們?cè)倭眍}爭(zhēng)論；下面我來說一說用第一種方法進(jìn)行如何換算；目前我們大多數(shù)人用的方法,是參考徐叔云教授主編的藥理試驗(yàn)方法學(xué)；在其附 錄中有一個(gè)表,列出了人和動(dòng)物間按體表面積折算的等效劑量比值；這個(gè)表,幾乎被藥理 專業(yè)的人們奉為經(jīng)典,始終在科研中沿用；表如下所示：請(qǐng)留意最終一行,這個(gè)就是我們通常用到的；試著換算一個(gè)；把人的臨床劑量轉(zhuǎn)換為試驗(yàn)動(dòng)物的劑量；

3、如：人的臨床劑量為X mg/kg , 換算成大鼠的劑量：大鼠的劑量X mg/kg70kgX mg/kg70kg X mg/kg. 這也就是說,按單位體重的劑量來算,大鼠的等效劑量相當(dāng)于人的 倍；只供學(xué)習(xí)與溝通第 1 頁,共 16 頁此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除在這里,我們要看到每種動(dòng)物的體重（包括人）,在上表中以藍(lán)色顯示的；仍要留意到折算系數(shù),也就是表中以紅色所示的；將人的劑量轉(zhuǎn)換成哪種動(dòng)物的,就在相應(yīng)的動(dòng)物那一列下找到與人的相交的地方的折算系數(shù),將劑量乘以折算系數(shù),再乘上人的體重與那種動(dòng)物體重的比值；留意體重的單位要化成一樣；這個(gè)折算系數(shù)是以上表中藍(lán)色所示的標(biāo)準(zhǔn)體重運(yùn)算得來的

4、；依此類推,我們可以算出小鼠,豚鼠等其它動(dòng)物劑量與人的比值；小鼠的劑量X mg/kg70kgX mg/kg70kg X mg/kg. 豚鼠的劑量X mg/kg70kgX mg/kg70kg X mg/kg. 兔的劑量X mg/kg70kg0.07/1.5kg 3.27 X mg/kg. 貓的劑量X mg/kg70kg2.73 X mg/kg. X 猴的劑量mg/kg70kg1.05 X mg/kg. 狗的劑量X mg/kg70kg1.87 X mg/kg. 留意,人的臨床劑量常會(huì)以mgd來表示,這時(shí)我們確定要把它轉(zhuǎn)化成mg/kg 才能以上式來折算；如：某藥,成人每天服用 50mg. 運(yùn)算大鼠的

5、等效劑量；大鼠的等效劑量50mg/60kg在這里,我們一般把成人的體重按 體重設(shè)為70kg ；60kg 來算比較合理；盡管在這個(gè)表中,成人的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)上述結(jié)果,我們來編制這樣一個(gè)簡(jiǎn)表,期望能給廣大戰(zhàn)友們供應(yīng)一個(gè)便利；這樣,我們不必去翻閱厚重的藥理試驗(yàn)參考書,也不必在初涉試驗(yàn)時(shí)茫然無措了；見下表：關(guān)于這個(gè)表,我說以下兩點(diǎn)：這個(gè)表雖然是以體重的比來運(yùn)算劑量,但實(shí)際上運(yùn)算的是體表面積；許多人誤認(rèn)為這是按體重來算劑量,不準(zhǔn),提出要按體表面積來算；這是誤會(huì)；這個(gè)折算系數(shù)實(shí)際上 就是已經(jīng)把體重與體表面積的關(guān)系折算過來了的；不信,你可以用體表面積的公式來算,結(jié)果是相差無幾的；如：一個(gè)70kg 的人平均體表面積

6、是1.73m2, 一只200g 大鼠的體表面積約305cm2. 我們來換算一下；按體表面積來算,那就是要算于它們單位體重所占的體表面積的比 值,也就相當(dāng)于它們的劑量比；人：70kg大鼠：305cm2 200g305大鼠劑量人的劑量大鼠比表面積人比表面積可以看出,與我們上述按折算系數(shù)算出來的結(jié)果幾乎相同；為什么說要按體表面積來算才是精確的呢？起初人們也以為是直接按體重比運(yùn)算劑 量就可以了,后來發(fā)覺不是那么回事；經(jīng)爭(zhēng)論才知,是與體表面積基本成正比的；這是根 據(jù)能量代謝的原理而得出的,認(rèn)為人和動(dòng)物向外界環(huán)境中放熱的量與其體表面積成正比；許多爭(zhēng)論指出：基礎(chǔ)代謝率,熱卡,肝腎功能,血藥濃度,血藥濃度 _

7、時(shí)間曲線的曲線下面 積（AUC ）,肌酐（Cr ）,Cr 清除率,血液循環(huán)等都與體表面積基本成正比,因此依據(jù)動(dòng)只供學(xué)習(xí)與溝通第 2 頁,共 16 頁此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除物體表面積運(yùn)算藥物劑量比體重更為合理；應(yīng)當(dāng)說,這是一種理想化的推論；在目前沒有更好的,也沒有更便利的換算方法的前提下,我們可以把當(dāng)前這種折算關(guān)系當(dāng)作一種重要的參考；附：早在十九世紀(jì)末年,生理學(xué)家Voit 氏等發(fā)覺雖然不同種類的動(dòng)物每kg 體重單位時(shí)間內(nèi)的散熱量相差懸殊,但都如折算成每m2 體表面積的散熱量,就基本一樣；例如馬,豬,狗,大鼠和人的每 m2 體表面積每24 小時(shí)的散熱量都在 1000 kCal

8、 左右；藥理學(xué)家研究藥物在體內(nèi)的作用時(shí)就習(xí)慣于以 mg/kg 或g/kg 等方式來運(yùn)算藥物的劑量；這種方法行之于同種動(dòng)物的不同個(gè)體時(shí),問題好像不大；但用于不同種類動(dòng)物時(shí),經(jīng)常會(huì)顯現(xiàn)嚴(yán)肅偏小或偏大,以致無法完成試驗(yàn)；1958 年P(guān)inkle 氏報(bào)告6-MP 等抗腫瘤藥物在小鼠,大鼠,狗和人身上的治療劑量,按mg/kg 運(yùn)算時(shí)差距甚大,但如改為按mg/m2 體表面積運(yùn)算,就都特殊接近；此后,按體表面積運(yùn)算劑量的概念逐步為藥理學(xué)家接受,被認(rèn)為特殊適用于不 同動(dòng)物之間劑量的換算；以上所述,一方面是想說明按體表面積算劑量的精確性；另一方 面,是想說明通過折算系數(shù)后,以體重為參照,在確定范疇內(nèi)仍是有用的,

9、且便利；這種換算關(guān)系的前提是：各種動(dòng)物對(duì)某藥的敏捷程度是一樣的；在上述的折算關(guān)系中,我們是沒有考慮到種屬差異的；我們理想地認(rèn)為,對(duì)任何藥物,各種動(dòng)物和人的敏 感程度是完全一樣的；這是我們折算等效劑量的一個(gè)重要的前提；例如：犬無汗腺,對(duì)發(fā) 汗藥不敏捷,而對(duì)流涎藥比較敏捷；大鼠無膽囊,對(duì)利膽藥及有明顯肝腸循環(huán)的藥物與其 他動(dòng)物差別較大；鼠和兔對(duì)催吐藥不敏捷,而犬貓就較為敏捷；嗎啡對(duì)一般動(dòng)物有抑制作 用,但卻對(duì)貓引起興奮；抗凝血藥（毒鼠強(qiáng)等）對(duì)小鼠特殊敏捷,中毒劑量可以其他動(dòng)物 小數(shù)百倍；抗膽堿類藥物（阿托品,莨菪堿等）,家兔有明顯耐受性（黑色家兔,特殊不 敏捷,但新西蘭家兔除外）；同是嚙齒類動(dòng)物,

10、家兔是草食動(dòng)物,大鼠小鼠是雜食動(dòng)物,對(duì)一般藥物在靜注時(shí)劑量換算尚屬可用,在口服用藥時(shí)家兔往往起效較遲,吸取較差,特別是對(duì)胃動(dòng)力藥及消化系統(tǒng)藥差異更大；大鼠對(duì)血管阻力藥敏捷,卻對(duì)強(qiáng)心苷類不敏捷,而貓對(duì)強(qiáng)心苷類就很敏捷；大鼠對(duì)缺乏維生素及氨基酸敏捷,因能自行合成維生素 C,故 對(duì)缺乏維生素 C 不敏捷,而豚鼠對(duì)缺乏維生素 C 及變態(tài)反應(yīng)特殊敏捷；我們可以用常用的 麻醉劑試試對(duì)不同動(dòng)物的作用；假如機(jī)械地按等效劑量去算,可能難以達(dá)到理想的成效；而實(shí)際上,我們都是一半?yún)⒖嫉刃┝?一半靠自己的摸索；因此,不能把這個(gè)所謂的等 效劑量完全照搬；當(dāng)然,我們同樣反對(duì)毫無依據(jù)地亂設(shè)劑量；如：有的人做試驗(yàn)相當(dāng)然地自

11、己任憑地設(shè)置10mg/kg ,20mg/kg, 40mg/kg. 好像是便利自己配藥,而不是依據(jù)科學(xué)的道理來設(shè)置；這是我們所應(yīng)當(dāng)摒棄的；值得一提的是,這個(gè)換算方法只是一個(gè)重要參考而已；遇到有很大種屬差異的藥物 或化合物,上述換算關(guān)系就相差很大了；這一點(diǎn)要引起大家的關(guān)注；下面我再介紹一下體型系數(shù)；體型系數(shù)是人們依據(jù)不同動(dòng)物的體重與體表面積之間 的關(guān)系運(yùn)算出來的；不同的動(dòng)物 有不同的體型系數(shù)；不少動(dòng)物（包括人）的體型系數(shù)在；體表面積體型系數(shù)體重2/3 在此附上一些常用試驗(yàn)動(dòng)物的體型系數(shù)表；只供學(xué)習(xí)與溝通第 3 頁,共 16 頁此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除下面我們來算一下,各種動(dòng)物之

12、間的體表面積比；如：一個(gè)70kg 的人與一只200g 的大鼠的體表面積；人的體表面積大鼠的體表面積體表面積比（大鼠人）再算體重為20g 的小鼠的；小鼠的體表面積體表面積比（小鼠人）0.00436/1.722=0.00254=0.0025 可以看出,這個(gè)運(yùn)算結(jié)果與前面我們所說的那個(gè)表基本是一樣；事實(shí)上,那個(gè)表就是依據(jù)體型系數(shù)算出來的；這個(gè)按體型系數(shù)運(yùn)算體表面積的公式被稱為Mech 公式；于1879 年發(fā)表；這個(gè)公式的發(fā)表,可以說,對(duì)于科學(xué)界起到了一個(gè)很好的推動(dòng)作用；也使得我們從事藥理,試驗(yàn)動(dòng)物學(xué)的科 研人員有了很好的借鑒；從上述解析也可以看出,我們完全可以信任第一個(gè)表中所列出的折算系數(shù),當(dāng)然,也

13、完全可以信任后面我編制的那個(gè)簡(jiǎn)表；由于,這一切都是由體型公式運(yùn)算得來的,也就是 說,是按體表面積來運(yùn)算等效劑量的；為什么說,當(dāng)試驗(yàn)動(dòng)物體重不在上述標(biāo)準(zhǔn)體重的鄰近的話,按折算系數(shù)算出來的劑量就不那么準(zhǔn)了呢？這是由于,我們用這個(gè)折算系數(shù),只是一個(gè)點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的關(guān)系；就是說,70kg 的人對(duì)200g 的大鼠,那么這個(gè)劑量完全精確的；但假如大鼠不是 來源于體型系數(shù)的公式；我們是應(yīng)當(dāng)按體表 面積來運(yùn)算劑量的；體表面積體型系數(shù)（體重）2/3 200g,那么就會(huì)有偏差了；這個(gè)偏差留意,體表面積是與體重的 2/3 次方成正比的；而我們按折算系數(shù)運(yùn)算的時(shí)候,是直接按體重給藥的；也就是說,劑量是與體重成正比的,而不是與

14、體重的 2/3 次方；這就是偏差的來源；我們下面就來一一地算一算；以大鼠為例；設(shè)人的劑量為X mg/kg ,體重70kg. 體重為150g 時(shí)：按折算系 數(shù)算：大鼠的劑量6.3 X mg/kg , 150g 大鼠的總給藥量為：6.3 X mg/kg mg/kg 按體表面積運(yùn)算：大鼠的體表面積（）人的體表面積體表面積比（大鼠人）180g 大鼠的總給藥量為：體重為180g 時(shí)：只供學(xué)習(xí)與溝通X mg/kg 700.01466=1.0262 X mg/kg 此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除按折算系數(shù)算：大鼠的劑量6.3 X mg/kg , 180g 大鼠的總給藥量為：6.3 X mg/k

15、g X mg/kg 按體表面積運(yùn)算：大鼠的體表面積（）人的體表面積體表面積比（大鼠人）180g 大鼠的總給藥量為：體重為250g 時(shí)：按折算系數(shù)算：X mg/kg 700.0166=1.162 X mg/kg 大鼠的劑量6.3 X mg/kg ,250g 大鼠的總給藥量為：6.3 X mg/kg X mg/kg 按體表面積運(yùn)算：大鼠的體表面積（）人的體表面積體表面積比（大鼠人）250g 大鼠的總給藥量為：體重為300g 時(shí)：按折算系數(shù)算：X mg/kg 700.02064=1.4445 X mg/kg 大鼠的劑量6.3 X mg/kg , 300g 大鼠的總給藥量為：6.3 X mg/kg 1

16、.89 X mg/kg 按體表面積運(yùn)算：大鼠的體表面積（）人的體表面積體表面積比（大鼠人）250g 大鼠的總給藥量為：體重為350g 時(shí)：按折算系數(shù)算：X mg/kg 700.02333=1.6331 X mg/kg 大鼠的劑量6.3 X mg/kg , 350g 大鼠的總給藥量為：6.3 X mg/kg X mg/kg 按體表面積運(yùn)算：大鼠的體表面積（）人的體表面積體表面積比（大鼠人）250g 大鼠的總給藥量為：X mg/kg 700.02586=1.8102 X mg/kg 從上述運(yùn)算我們是不是看出了一點(diǎn)規(guī)律？那就是,當(dāng)大鼠體重小于200g 時(shí),按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏

17、??；而大鼠體重大于 200g 時(shí),按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏大；推廣一下,當(dāng)試驗(yàn)動(dòng)物體重小于標(biāo)準(zhǔn)體重時(shí),按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏??；而當(dāng)試驗(yàn)動(dòng)物體重大于標(biāo)準(zhǔn)體重時(shí),按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏大；哪一種運(yùn)算結(jié)果更精確呢？當(dāng)然是按實(shí)際的體表面積來算；哪一種運(yùn)算方法更便利呢？當(dāng)然是按折算系數(shù)來運(yùn)算；特殊是對(duì)非藥理,試驗(yàn)動(dòng)物專業(yè)方面的戰(zhàn)友來說；那么,二者的誤差有多大？我們?cè)撛趺礃诱{(diào)整？只供學(xué)習(xí)與溝通第 5 頁,共 16 頁此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除下面我們就談一談兩種運(yùn)算等效劑量方法的誤差問題；從上面我們已經(jīng)知道按折算系數(shù)運(yùn)算會(huì)

18、產(chǎn)生誤差；這種誤差應(yīng)當(dāng)說是屬于系統(tǒng)誤差；是由于這個(gè)公式本身給我們的試驗(yàn)帶來的誤差；仍有一種誤差是我們?cè)谠囼?yàn)中實(shí)際給藥時(shí),由于稱體重,給藥時(shí)的不準(zhǔn)而產(chǎn)生的,那就不是我們?cè)谶@里要探討的問題了；我們?nèi)砸源笫鬄槔齺頎?zhēng)論這個(gè)誤差問題；設(shè)人的劑量為 U mg/kg, 體重為70kg；設(shè)大鼠的體重為 X kg, 按折算系數(shù)運(yùn)算得出的 Xkg 大鼠的用藥量為 Y1 ；就：Y1=U 按實(shí)際風(fēng)光表面運(yùn)算得出的kg 大鼠的用藥量為Y2 ；Y2=0.09* 2/3/1.722 U 70=3.66UX2/3 這樣,我們就構(gòu)筑了兩個(gè)函數(shù)關(guān)系式；函數(shù)Y1 是一個(gè)正比例函數(shù),其值是與X 成直線相關(guān)的；函數(shù)Y2 是一個(gè)指數(shù)函數(shù)

19、,其值是隨X 增大的,但不成直線；這兩個(gè)函數(shù)在什么時(shí)候相等呢？大鼠體重為時(shí)來運(yùn)算的；很明顯,就是當(dāng)X 的時(shí)候；由于折算系數(shù)是當(dāng)依據(jù)前面運(yùn)算的結(jié)果,我們可以推測(cè)到：當(dāng)時(shí),函數(shù)Y2 在Y1 的上方,當(dāng)時(shí),函數(shù)Y2 在Y1 的下方；如下圖所示：我們知道,一般用于試驗(yàn)的大鼠,的大鼠；如下圖矩形框所示；下面我們來運(yùn)算誤差；這個(gè)誤差應(yīng)為相對(duì)誤差；其體重大多在150350g 之間；經(jīng)常選用的是180220g 令: 按折算系數(shù)運(yùn)算的劑量A 只供學(xué)習(xí)與溝通第 6 頁,共 16 頁此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除按實(shí)際體表面積運(yùn)算的劑量B 相對(duì)誤差（A B）B100%=A/B-1 很明顯,這個(gè)相對(duì)誤差

20、是有正負(fù)的；當(dāng)時(shí),誤差為負(fù)；當(dāng)時(shí),誤差為正；因A=Y1=6.3X, B=Y2=3.66X2/3 這樣,我們就可以以X 為自變量,以相對(duì)誤差為因變量,再構(gòu)筑一個(gè)函數(shù)Y3 ；Y 3.66X2/3-1=1.72X1/3-1 現(xiàn)在我們得到了這樣一個(gè)簡(jiǎn)潔的函數(shù)關(guān)系式；有什么用呢？我們可以這個(gè)來估算按折算系數(shù)運(yùn)算的劑量與實(shí)際相差多少；假如相差不大,我們認(rèn)為是可以接愛的；從圖上我們可以直觀地看出,當(dāng)大鼠體重在200300g 時(shí),誤差不到20%. 在200g 以下,是負(fù)的誤差；體重（kg ）相對(duì)誤差 -0.202246721 只供學(xué)習(xí)與溝通第 7 頁,共 16 頁此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除從

21、以上數(shù)據(jù)可知：當(dāng)大鼠體重在170230g 范疇內(nèi),按折算系數(shù)運(yùn)算劑量的相對(duì)誤差在5% 以內(nèi)；當(dāng)大鼠體重在150260g 范疇內(nèi),按折算系數(shù)運(yùn)算劑量的相對(duì)誤差在10% 以內(nèi)；當(dāng)大鼠體重在120300g 范疇內(nèi),按折算系數(shù)運(yùn)算劑量的相對(duì)誤差在15% 以內(nèi)；當(dāng)大鼠體重在100340g 范疇內(nèi),按折算系數(shù)運(yùn)算劑量的相對(duì)誤差在20% 以內(nèi)；我們大多數(shù)情形下,大鼠在試驗(yàn)期間的體重在180250g；這樣,我們按折算系數(shù)算出來的劑量,其相對(duì)誤差不會(huì)超過10%. 基本上能接受；假如比較均勻,在180220g,就相對(duì)誤差在5% 以內(nèi)；這是完全可以接受的；至此,我們是否明白了？那就是說：藥理試驗(yàn)方法學(xué)所編的等效劑量

22、折算表,按體重給藥,只要大鼠體重相差不 是很大,其誤差是可以接受的；這個(gè)表的編制,就是為了便利廣大科研工作者；假如大鼠體重達(dá)300g 以上,特殊是達(dá)350g 以上的時(shí)候,我們可以選擇用實(shí)際體表面積來算；我們知道,要把體重轉(zhuǎn)化成體表面積,要用到運(yùn)算器；這在我們給藥的時(shí)候 帶來很大的不便；那么,假如我們真的確定要很嚴(yán)謹(jǐn),堅(jiān)持要按實(shí)際體表面積給藥的話,我們?nèi)绾慰焖?簡(jiǎn)便地算出劑量呢？其實(shí)很簡(jiǎn)潔,我們可以依據(jù)上述理論的結(jié)果來進(jìn)行修 正；凡體重在250300g 之間的,誤差按10% 運(yùn)算；即：A B B；我們可以直接B 按折算系數(shù),算出A 的值；而B 才是我們需要的真正最接近實(shí)際體表面積的值；易知：0.

23、9A. 那就是說,在這個(gè)體重范疇內(nèi)的大鼠,劑量打九折就行了；凡體重在 300350g 之間的,誤差按 15% 來算；B ；劑量為八點(diǎn)七折；凡體重在 350400g 之間的,誤差按 20% 來算；B 凡體重在400450g 之間的,誤差按 25% 來算；B凡體重在450500g 之間的,誤差按 30% 來算；B這只是理論推算,除極少數(shù)情形外,實(shí)際體重太大的生怕不能用于試驗(yàn)；此前,不少戰(zhàn)友對(duì)于劑量到底是按體重算仍是按體表面積算,是有過一番爭(zhēng)論的；在此,當(dāng)我們明白了其中的相對(duì)誤差后,就會(huì)有選擇依據(jù)了；我們可以依據(jù)上面提到的誤 差,權(quán)衡一下用哪一種方法；除了這些誤差之外,我們?cè)谠囼?yàn)中常有不少人為誤差；

24、給藥的劑量常會(huì)由于人為的操作而顯現(xiàn)偏差；而那樣的偏差達(dá)10% 我想是很常見的；而我們這個(gè)折算系數(shù)公式算出來的劑量誤差在 15% 以內(nèi)的話,是不足為慮的；因此,在說了這么多之后,我想說的是：只供學(xué)習(xí)與溝通第 8 頁,共 16 頁此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除不要把簡(jiǎn)潔的事情弄復(fù)雜；按折算系數(shù)算出來,劑量是八九不離十的；依據(jù)前面 我所編制的簡(jiǎn)表,大家都可以特殊便利的算出劑量來；也就不必經(jīng)常來論壇里問劑量了 咯多一句很笨笨的話：有人會(huì)問,那我要算大,小鼠之間的劑量比呢,要算大鼠 和豚鼠的呢？在鼠和兔的呢？這就很簡(jiǎn)潔了；我們知道它們之間與人的劑量比,相比一下 就知道它們之間的比了；至此,

25、我們對(duì)于這個(gè)折算系數(shù)換算劑量的方法基本解析完全；附：為了這一 個(gè)小小的劑量的問題,花大量的篇幅來講,其實(shí)目的只有一個(gè)：就是論 證藥理試驗(yàn)方法學(xué)上那個(gè)等效劑量折算表的權(quán)威性；按此表來運(yùn)算,結(jié)果不會(huì)差到哪 里去；而假如確定要用實(shí)際體表面積來算,一就相差無幾,二就繁瑣,令人不勝其煩；看 了以上的論述種種,您是否已有了上述感受呢？現(xiàn)在,您就可以放心地用我編的那個(gè)簡(jiǎn)表了；很簡(jiǎn)潔的幾個(gè)數(shù)字：小鼠：倍貓：大鼠：倍猴：倍豚鼠：倍歡迎大家多多探兔：3.27 倍倍狗：倍；討！本人看法僅供參考；又附：在此對(duì)那個(gè)藥理試驗(yàn)方法學(xué)中的折算關(guān)系表再提一點(diǎn)自己的看法；與大家共商榷；我覺得,此表中,人的體重設(shè)為70kg ,是有

26、點(diǎn)不妥的；我們國人的平均體重是否能達(dá)到70kg？莫非我們都能吃得這么好？這生怕不是太合理；假如設(shè)為60kg 或55kg,就能為大多數(shù)人接受；這樣一來,這個(gè)表就得進(jìn)行修正；如果為60kg,就人的體表面積為左右；那么,這樣一來,折算系數(shù)表的中數(shù)字,全部要修正；最終一行的數(shù)字要乘以而表最右上端的人的體重改為60kg. 如此一來,我所編的那個(gè)簡(jiǎn)表就要修正了；按人體重60kg 運(yùn)算：這樣,運(yùn)算各種試驗(yàn)動(dòng)物與人的劑量的倍數(shù)時(shí)就是這樣了：試驗(yàn)動(dòng)物用劑量人的劑量而原有的運(yùn)算方法為：試驗(yàn) 動(dòng)物用劑量人的劑量60折算系數(shù)動(dòng)物體重；70折算系數(shù)動(dòng)物體重；這樣,相當(dāng)于簡(jiǎn)表中的數(shù)字都要乘以 結(jié)果如下：小鼠：倍 兔：倍同

27、 理,按人體重小 鼠：倍 兔：倍同 理,按人體重小大鼠：倍豚鼠：倍貓：倍猴：倍狗：倍；55kg 運(yùn)算：簡(jiǎn)表中數(shù)字乘以55大鼠：倍豚鼠：倍貓：倍猴：倍狗：倍；50kg 運(yùn)算,簡(jiǎn)表中數(shù)字乘以鼠：倍大鼠：倍豚鼠：倍兔：倍貓：倍猴：倍狗：倍此結(jié)果與大家共探討；如有不同看法,請(qǐng)與我溝通；只供學(xué)習(xí)與溝通第 9 頁,共 16 頁此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除在做動(dòng)物試驗(yàn)的時(shí)候,我們通常要用到不同的給藥途徑；而且,有時(shí)候我們想知道不同的給藥途徑之間的成效相差有多大？以什么樣的比例 賜予能使不同給藥途徑之間的成效差不多呢？比如：某藥,可靜脈注射,也可以腹 腔注射,我們想把靜脈途徑改為腹腔,到底給多

28、 少藥比較合適呢？或者,把靜脈的改成口服,又大致是多少呢？這些問題,許多試驗(yàn)書上并沒有定論；大多數(shù)是我們?cè)趯?shí)踐中依據(jù)體會(huì)總結(jié)出來的；下面我們就來談?wù)勥@個(gè)問題；說到這個(gè)問題,我們不得不談到生物利用度；依據(jù)經(jīng) 典的定義,生物利用度是指藥物 吸取的速度和程度；吸取的速度反反與藥物的達(dá)峰時(shí)間相關(guān)聯(lián)；而吸取的程度與發(fā)揮作用的藥量是相關(guān)的；而我們經(jīng)常主要關(guān)注的是吸取程度；經(jīng)靜脈給藥的量,這就是確定生物利用度；因而,生物利用度F藥物吸取量我們談到不同給藥途徑之間的換算,就是要用到確定生物利用度；通常我們以靜脈為參照,來比較其它途徑給藥能達(dá)到靜脈的百分之幾來衡量；關(guān)于不同途徑給藥的問題,在不少的藥理及相關(guān)的書

29、上,有如下的表達(dá)：以口服量為100 時(shí),皮下注射量為3050,肌肉注射量為2030,靜脈注射量為25；這些是我們?cè)囼?yàn)時(shí)所得到的一般的體會(huì)；從以上的數(shù)字我們可以看出,人們經(jīng)常把口服生物利用度估量為 25左右；認(rèn)為肌注相當(dāng)于靜脈的 80,皮下相當(dāng)于靜脈的 50；應(yīng)該說,這樣的估量是比較合理的；口服一般生物利用度可有 3040,高者也可達(dá) 70,低者在15以下；估量為 25,有點(diǎn)偏于保守,本人傾向于估量為 30；除此之外,在動(dòng)物試驗(yàn)中,仍有一種重要的給藥途徑,就是：腹腔注射；它可達(dá)到不錯(cuò)的成效,而又比靜注要簡(jiǎn)潔便利,因此經(jīng)常接受；除了有吸取不太規(guī)章的缺點(diǎn)之外,其余方面很不錯(cuò)；而且吸取一般可達(dá)靜注的

30、8085；因此,我們可以將上述結(jié)果列于下：對(duì)此簡(jiǎn)表需要說明的是：只供學(xué)習(xí)與溝通第 10 頁,共 16 頁此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除第一,給藥劑量可參照體會(huì),但最好親自試驗(yàn)；由于每種藥物的生物利用度是不一樣 的；簡(jiǎn)表中所示只是一種多數(shù)情形下的估量；可能與實(shí)際會(huì)有較大出入；其次,能夠不改 給藥途徑時(shí),盡量不改；試驗(yàn)藥量足夠的情形下,盡量不要改給藥途 徑；一就是各給藥組間要?jiǎng)┩瑢?duì)比；二是給藥途徑改后成效不好對(duì)比；特殊是口服和靜注 之間有時(shí)按上述折算給藥時(shí),血藥濃度相差太大；主要是口服影響因素多；第三,有時(shí)試驗(yàn)操作熟識(shí)程度影響很大；特殊是靜注；而口服途徑一般來說,較易實(shí) 現(xiàn)相對(duì)精確；

31、以上所述,僅供參考！歡迎 大家和我溝通附：關(guān)于 局部給藥的劑量折算問題 有時(shí)候,我們做的雖然是在體試驗(yàn),卻是局部給藥；如：想考察一種藥物對(duì)燒傷的作 用；一般用兔子做試驗(yàn)；那么,在多大的面積上給多少藥才與臨床差不多等效呢？關(guān)于這個(gè)問題,我們只爭(zhēng)論皮膚給藥的；我個(gè)人認(rèn)為,假如只是看藥物在局部的作 用（如：燒傷）,就和人體用相同的劑量；即用于人體多少面積涂多少藥,動(dòng)物也是多少面積涂多少藥；不過,要留意一點(diǎn),這是我 們?cè)O(shè)想試驗(yàn)動(dòng)物對(duì)此藥敏捷程度與人相同的情形下；那么,假如是透皮吸取的呢？也就是 說,把皮膚只當(dāng)作一個(gè)給藥途徑,最終在體內(nèi)發(fā) 揮作用的呢？那實(shí)際上就相當(dāng)于體內(nèi)給藥了,仍然按前面所述的等效劑量

32、給藥；那么,對(duì)于這樣一些在這個(gè)表中無法找到折算系數(shù)的動(dòng)物,我們?cè)鯓觼碚鬯闼鼈兣c人 或其它動(dòng)物的等效劑量呢？對(duì)此,許多人會(huì)感到茫然；其實(shí),只要知道等效劑量折算的原 理,我們照樣可以很好 地估算出來；與其它試驗(yàn)動(dòng)物的劑量折算相像,方法如下：第一,能找到有參考文獻(xiàn)的,可以 用現(xiàn)成的劑量；但這樣的情形不多；其次,有臨床用量的,折算到動(dòng)物；這就要我 們?nèi)フ业较鄳?yīng)的動(dòng)物的體型系數(shù)；通過 查文獻(xiàn)我們可以找到；LD50 與藥效學(xué)試驗(yàn)劑量的換算 面對(duì)一個(gè)全新的化合物,無任何資料可參照的情形下,我們?nèi)绾稳ピO(shè)置劑量？我想,第一至少我們會(huì)做一個(gè)急性毒性試驗(yàn)；在急毒中,我們可以得到一個(gè) LD50 ,或者是最大耐受量（M

33、TD ）；這可能成為我們選擇劑量的一個(gè)重要依據(jù)；只供學(xué)習(xí)與溝通第 11 頁,共 16 頁此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除那么,如何依據(jù) LD50 或MTD 來選擇劑量呢？要留意些什么問題呢？下面我來跟大家探討一下；在不少的藥理書上,都是講測(cè)出藥物或化合物的LD50 以后,取其110,120,1 30 的劑量作為藥效學(xué)的高,中,低劑量；對(duì)此,我們差不多也是這樣做的；只是有個(gè)預(yù)試過程；在預(yù)試中摸索并調(diào)整劑量；但 上述劑量的設(shè)置好像沒有一個(gè)定量的,理論的依據(jù)；那么,我們?nèi)绾蝸砉懒克幮W(xué)試驗(yàn)的劑量呢？在此,我提出一個(gè)自己的想法；我們知道,藥物是安全性和有效性并存的；在達(dá)到很好的藥效的時(shí)候,

34、可能已經(jīng)產(chǎn)生 毒性了；我們既要把握毒性,又要在這個(gè)基礎(chǔ)上盡量最大地發(fā)揮藥效；那么,什么樣的情 況下可以中意這樣一個(gè)要求呢？我覺得,就是：當(dāng)藥物差不多剛剛引起毒性反應(yīng)時(shí)的劑量設(shè)為藥效學(xué)的最高劑量,再往下以等比遞減；假如要給一個(gè)定量的數(shù)字,我覺得取LD5 比較好；就是說,把引起5試驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量定為藥效學(xué)最高劑量；假如這樣,那接下來的問題就是：查找LD50 與LD5 之間的關(guān)系；下面,我們就運(yùn)用藥理學(xué)與數(shù)學(xué)的學(xué)問來探討這個(gè)問題；為此,我們先來明白一下相關(guān)的基礎(chǔ)學(xué)問；我們知道,藥理效應(yīng)跟劑量（或藥物濃 度）之間存在確定的關(guān)系；這種關(guān)系不是完全地成比例,可能是效應(yīng)與濃度的對(duì)數(shù)成比例,也可能效應(yīng)與濃度

35、的對(duì)數(shù)亦不成比例,而是 表現(xiàn)出一種這樣的規(guī)律：濃度較小時(shí),增加濃度藥效增加不很明顯；濃度中等時(shí),增加濃 度藥效有較明顯地增加；濃度較大時(shí),增加濃度藥效增加又不太明顯；直到顯現(xiàn)最大效應(yīng)；這就是所謂的 “量效關(guān)系”或 “濃度效應(yīng)關(guān)系”；”呢？提出的一個(gè)方程: 如何用數(shù)學(xué)的模型或是公式來描述這樣一種“濃度效應(yīng)關(guān)系早已有人對(duì)此進(jìn)行了爭(zhēng)論；其中比較為大家所公認(rèn)的是由A.V.Hill E=Emax.Cs/ECs50+ Cs 這就是著名的 Hill 方程；式中,Emax 表示藥物的最大效應(yīng)；EC50 表示達(dá)到50的Emax 時(shí)的藥物的濃度；C 表示藥物的濃度；上標(biāo) S 是表示濃度效應(yīng)關(guān)系曲線形狀的參數(shù)；毒理

36、效應(yīng)可以看作是一種特殊的藥理效應(yīng)；因此,我們將這一公式移植到急毒試驗(yàn)中 來進(jìn)行一些應(yīng)用；對(duì)于確定大小的動(dòng)物而言,確定的劑量與確定的血藥濃度基本上成正比的；所以,我 們就以劑理來代替濃度進(jìn)行運(yùn)算；上式中,以LD50 代替EC50 ,以LD 代替C ,就得：E=Emax.LDs/LDs50+ LDs 很明顯,在毒理試驗(yàn)中,Emax 就是死亡率為100時(shí)的效應(yīng)；1時(shí)的效應(yīng)；LD50 就相應(yīng)地,LD5 就為死亡率為5時(shí)的效應(yīng)；LD1 就為死亡率為為死亡率為50時(shí)的效應(yīng)；我想對(duì)此大家應(yīng)無異議；如此,我們來看,當(dāng)劑量為LD5 時(shí),LD5 與LD50 之間的關(guān)系如何呢？E5=5 Emax =Emax.LD5

37、s/LDs50+ LD5s 得：0.05= LD5s/LDs50+ LD5s 化簡(jiǎn),得： LDs50 =1/19X LDs50 同樣地, LD1s =1/99X LDs50 只供學(xué)習(xí)與溝通第 12 頁,共 16 頁此文檔僅供收集于網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除假如S=1, 就LD5 大約為LD50 的1/20; LD1 就為LD50 的1/100. 假如S=2, 就LD5大約為LD50的0.229; LD1 就為LD50 的0.1. 假如S=3, 就LD5大約為LD50的0.378; LD1 就為LD50的0.219. 假如S=4, 就LD5大約為LD50的0.479; LD1 就為LD50的0

38、.317. 假如S=5, 就LD5 大約為LD50 的0.555; LD1 就為LD50 的0.399. 假如S=6, 就LD5 大約為LD50 的0.612; LD1 就為LD50 的0.464. S 是準(zhǔn)備藥效隨血藥濃度增加而變化的趨勢(shì)的程度的參數(shù)；當(dāng)S6 時(shí),藥效是隨血藥濃度呈突進(jìn)式的；而當(dāng)S 介于二者之間時(shí),藥效是呈過渡式的；許多藥物的S 值在2 以下,一部分在25 之間,大于6 的極少；也就是說,大多數(shù)藥物的效應(yīng)隨血藥濃度增加是漸進(jìn)式的,或近于漸進(jìn)式的；那么,依據(jù)以上的運(yùn)算結(jié)果,我們是否可以初步地得到一個(gè)結(jié)論呢？那就是說,當(dāng)我們知道一個(gè)化合物的 LD50 以后,我們可以得到一點(diǎn)關(guān)于它

39、的 LD5 或LD1 的信息；我們期望在做藥效學(xué)試驗(yàn)時(shí),動(dòng)物的死亡率不要超過 5,最好不要超過 1；也就是說,藥效學(xué)的最高劑量是否可以估量為 LD5 或者LD1 呢？我覺得是可以的；而且,我更趨向于保守地估量；那就設(shè)為 1吧；劑量就給到 LD1 的樣子；同理,雖然我們知道有些藥物的S 值是大于2 的,這樣量效曲線比較陡,算出來的LD1 與LD50 接近了許多,但為保守起見,我們?nèi)匀”容^小的劑量作為藥效學(xué)的試驗(yàn)劑量；color=red 這樣我們就得到了藥效學(xué)劑量的一個(gè)最保守的估算值：大約取 LD50 的1 100；但,不行否認(rèn)的是,這是一個(gè)相當(dāng)保守的估量；假如藥物的S 值是大于2 的,就這個(gè)劑量

40、可能要高好幾倍；因此,藥效學(xué)的劑量高的可以取到 LD50 的110,甚至15；因此,這些是需要我們?nèi)ッ鞯?；由?到底毒理反應(yīng)和藥理效應(yīng)的機(jī)理可能不同,其量效關(guān)系的變化規(guī)律可能不一樣；我們通常給的劑量大致是LD50 的150120 之間；/color 在新藥爭(zhēng)論指南中,并沒有規(guī)定劑量取LD50 的多少分之一；而是給出了一些基本的原就；只要遵循了這些原就就可以了；長毒試驗(yàn)中規(guī)定低劑量不能有毒性反應(yīng),中劑量有略微毒性反應(yīng),高劑量要有確定的毒性反應(yīng)；是否可以考慮將 LD50 的1100 作為 長毒試驗(yàn)的低劑量？我覺得上式有確定的參考意義；對(duì)化學(xué)合成藥而言,劑量在 劑量在10100mg/kg ；甚至在 就是相當(dāng)?shù)土耍?00mg/kg 以上就是相當(dāng)大的劑量了；多數(shù)藥效學(xué)試驗(yàn)的 10mg/kg 以下；假如LD50 超過5g/kg ,那樣化合物的毒性對(duì)于中草藥而言,可能許多時(shí)候測(cè)不到 LD50 ,而是用最大耐受量來表示；在MTD 時(shí),仍沒有顯現(xiàn)一只動(dòng)物死亡；那可以這樣說,此藥的 LD1 確定是比這個(gè) MTD 要大的；因此,從理論來上說,藥效學(xué)的最高劑量可以達(dá)到 MTD ；當(dāng)然,這個(gè)思維的動(dòng)身點(diǎn)是,在這個(gè)劑量點(diǎn)基本上仍沒有動(dòng)物顯現(xiàn)嚴(yán)肅的毒性反應(yīng)；但不能忽視的一點(diǎn)是,沒有死亡不能就推定沒有毒性；因此,實(shí)際操作中,我們經(jīng)常會(huì)以 MTD 的