IgG4相關(guān)肥厚性硬腦膜炎

1、IgG4相關(guān)肥厚性硬腦膜炎(IgG4-related hypertrophic pachymeningitis, IgG4-RHP) IgG4相關(guān)疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一種自身免疫介導(dǎo)的炎性纖維化疾病，這一疾病可累及多個器官或系統(tǒng)，造成器官腫大、組織破壞甚至器官功能衰竭。在過去的十年里，IgG4-RD作為一種系統(tǒng)性疾病，逐步被人們認(rèn)識并接受，它將過去許多認(rèn)為毫不相關(guān)的單個臟器損害聯(lián)系在了一起。 IgG4-RD損傷可見于多個器官，包括肺、縱隔、肝和胰腺?，F(xiàn)在很多疾病被歸為IgG4-RD，包括： 自身免疫性胰腺炎(AIP)、 Ridel甲狀腺炎、 腎小管

2、間質(zhì)性腎炎、 炎性假瘤、 腹膜后纖維化。流行病學(xué) 對原診斷為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎的患者，進(jìn)行病理切片觀察及IgG4染色，發(fā)現(xiàn)部分病例符合IgG4-RHP診斷，表明至少部分之前原因不明的肥厚性硬腦膜炎發(fā)病與IgG4相關(guān)，甚至有學(xué)者認(rèn)為IgG4-RHP可能為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎最常見的原因。Ezzeldin M,Shawagfeh A,Sehnadig V,et a1.Hypertrophic spinal pachymeningitis:idiopathic vs.IgG4-relatedJ.J Neurol Sci,2014,347(1-2): 398-400 美國哈佛大學(xué)對25年內(nèi)共計14例

3、肥厚性腦膜炎患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)6例患者為特發(fā)性肥厚性腦膜炎，其中4例可診斷為IgG4-RHP。Wallace ZS,Carruthers MN,Khosroshabi A,et a1.IgG4-related disease and hypertrophic pachymeningitisJ.Medicine(Baltimore),2013,92(4):206-216發(fā)病機(jī)制B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的炎性浸潤激活纖維化和膠原沉積，最終引起了組織增生及硬腦膜增厚。有學(xué)者認(rèn)為幼稚B細(xì)胞參與CD4+T細(xì)胞相關(guān)的T細(xì)胞依賴反應(yīng)與該疾病的發(fā)病有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為該疾病是一種由抗原

4、驅(qū)動的炎性病變，最終可導(dǎo)致組織纖維化。Mattoo H,Mahajan VS,Della-Torre E,et a1.De novo oligoclonal expansions of circulating plasmablasts in active and relapsing IgG4.related diseaseJ.J Allergy Clin Immunol,2014,134(3):679-687.Della-Torre E,Lanzillotta M,Doglioni C.Immunology of IgG4.related diseaseJClin Exp lmmunol,20

5、15,181(2):191-206臨床表現(xiàn)頭痛及腦膜增厚壓迫周圍血管及腦神經(jīng)的癥狀。癥狀比例（%）頭痛67顱神經(jīng)麻痹33視覺障礙（包括復(fù)視和視力減退）21無力15肢體麻木12聽力下降9癇性發(fā)作6認(rèn)知功能下降3Lu LX,Della-Torre E,Stone JH,et a1.IgC4-related hypertrophic pachymeningitis：clinical features,diagnostic criteria,and treatmentJ.JAMA Neurol,2014,71(6):785793影像學(xué)改變大部分病例可見硬腦膜線狀或結(jié)節(jié)樣異常強(qiáng)化，有時可見硬脊膜或軟腦膜

6、異常強(qiáng)化?？赏瑫r存在腦實質(zhì)受累，包括額葉近皮質(zhì)病灶、靠近胼胝體和扣帶回。第、顱神經(jīng)及蝶竇的異常強(qiáng)化?？砂橛酗B骨增生、垂體異常以及脊髓受累。Lee YS,Lee HW,Park KS,et a1.Immunoglobulin IgG4-related hypertrophic paehymeningitis with skull involvementJ.BrainTumor Res Treat,2014.2(2):87-91Lin CK,Lai DM. IgG4-related intraeranial hypertrophic paehymeningitis with skull hyper

7、ostosis:a case repor J.BMC Surg,2013,13:37.腦脊液檢查IgG4-RHP患者常規(guī)腦脊液檢查結(jié)果并無特異性；IgG4-RHP患者的腦脊液IgG4中位濃度、腦脊液IgG4指數(shù)均顯著高于其他兩組，認(rèn)為聯(lián)合分析相應(yīng)指標(biāo)可以將IgG4-RHP與其他原因所致肥厚性腦膜炎進(jìn)行區(qū)分；免疫抑制治療后腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶消失，腦脊液IgG4濃度明顯下降，可以通過此方法來監(jiān)測疾病的活動程度。Della-Torre E,Galli L,Franciotta D,et a1.Diagnostic value of IgG4 Indices in IgG4-related hyp

8、ertrophic paehymeningitisJ.J Neuroimmun01,2014,266(1-2):82-86血清IgG4檢測IgG4-RHP患者可以僅表現(xiàn)為腦脊液IgG4濃度升高而外周血中的IgG4濃度正常，尤其在只累及腦膜而無腦膜外臟器受累的情況；IgG4-RHP患者血清IgG4濃度升高一般提示存在腦膜外病灶。Lu LX,Della-Torre E,Stone JH,et a1.IgC4-related hypertrophic pachymeningitis：clinical features,diagnostic criteria,and treatmentJ.JAMA N

9、eurol,2014,71(6):85793病理及免疫組織化學(xué)結(jié)果特征性病理特點包括以下3方面： 廣泛致密的淋巴漿細(xì)胞浸潤； 車輻狀結(jié)構(gòu)的纖維變性； 阻塞性血管炎。如果發(fā)現(xiàn)上皮樣細(xì)胞肉芽腫或以嗜中性粒細(xì)胞浸潤為主，則不支持診斷。Deshpande V,Zen Y,Chan JK,et a1.Consensus statement on the pathology of IgG4-related diseaseJ.Mod Pathol,2012,25(9):1181-1192免疫組織化學(xué)改變： IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)量增多，表現(xiàn)為IgG4陽性細(xì)胞數(shù)與總的IgG陽性細(xì)胞數(shù)的比值(IgG4IgG)40

10、，以及每個高倍視野IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)10個。診斷IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn):受累器官出現(xiàn)團(tuán)塊,或彌漫性、局限性腫脹;血清IgG4135 mg/dl;病理學(xué):大量的淋巴細(xì)胞浸潤,組織纖維化、硬化;免疫組化IgG4 陽性漿細(xì)胞數(shù)與IgG 陽性漿細(xì)胞數(shù)比例40%,同時浸潤的IgG4 陽性漿細(xì)胞數(shù)大于10個高倍鏡視野。滿足+為確診,滿足+為可能診斷;滿足+為可疑診斷。診斷臨床表現(xiàn)；影像學(xué)(尤其MRI增強(qiáng)掃描) 提示硬腦膜病變；腦脊液檢查排除感染或腫瘤等繼發(fā)因素；腦膜活檢符合上述IgG4-RD 3項特征性病理表現(xiàn)中的1項或2項；同時IgG4IgG比值40，以及每個高倍視野下IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)10個。單純

11、IgG4陽性細(xì)胞浸潤對IgG4-RHP的診斷不具有特異性。Deshpande V,Zen Y,Chan JK,et a1.Consensus statement on the pathology of IgG4-related diseaseJ.Mod Pathol,2012,25(9):1181-1192治療目前對其治療的研究僅局限于少數(shù)個案報道，多數(shù)予靜脈沖擊或口服糖皮質(zhì)激素治療能夠緩解癥狀，但在激素減量過程中容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。而且每個患者對各種藥物的反應(yīng)均不一致。有報道稱IgG4-RHP患者單獨使用甲氨蝶呤每周12.5 mg，治療1年癥狀無復(fù)發(fā)，隨后2年減量至每周10 mg仍無復(fù)發(fā)。Rege

12、v K,Nussbaum T,Cagnano E,et a1.Central nervous system manifestation of lgG4-related disease JJAMA Neurol,201 4,7l(6):767-770IgG4-RD管理和治療的國際指南共識聲明同意（%）證據(jù)級別/推薦級別對IgG4-RD 的最準(zhǔn)確評價是基于全面臨床病史、體格檢查、相應(yīng)的實驗室以及適當(dāng)?shù)姆派鋵W(xué)檢查。964/C強(qiáng)烈推薦進(jìn)行組織活檢以確認(rèn)診斷并排除惡性病變和其他IgG4-RD 類似的疾病。945/D所有有癥狀、病情活動的IgG4-RD 患者都需要接受治療, 一些患者需要緊急治療。部分無癥

13、狀的IgG4-RD 患者也需要治療。874/C對所有活動性、未治療的IgG4-RD 患者而言,糖皮質(zhì)激素是誘導(dǎo)緩解的一線藥物,除非存在禁忌。942b/B聲明同意（%）證據(jù)級別/推薦級別一些患者單用糖皮質(zhì)激素治療不能有效控制疾病,同時長期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)也會產(chǎn)生高風(fēng)險,因此部分患者在起始治療時需要聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物,但非全部IgG4-RD 患者。464/C誘導(dǎo)緩解成功后,某些患者可以從維持治療獲益。942b/BIgG4-RD 患者誘導(dǎo)緩解后如停藥復(fù)發(fā)可用糖皮質(zhì)激素重新進(jìn)行治療,同時應(yīng)考慮在復(fù)發(fā)患者緩解維持階段聯(lián)合使用免疫抑制劑814/CKhosroshahi A,Walla

14、ce ZS,Crowe JL,et al.International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related diseaseJ.Arthritis Rheumatol,2015,67(7):1688-1699.在低倍的蘇木素-伊紅染色（10 x）（左）和高（中）（40 x）顯示豐富的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。免疫組化染色I(xiàn)gG4（右）演示多個漿細(xì)胞。在低倍蘇木素-伊紅染色（10）（左）和高（40）（中）功率。表現(xiàn)為混合性炎癥浸潤和纖維化。IgG4免疫組織化學(xué)染色（右）演示多個陽性

15、漿細(xì)胞。 常用搶救藥品應(yīng)用知識 尼可剎米（可拉明0.375g/1.5ml）1、藥理作用：選擇性的興奮延髓呼吸中樞，使呼吸加深加快。2、適應(yīng)癥：用于中樞性呼吸抑制及循環(huán)衰竭、及其他中樞抑制藥的中毒。3、注意事項：如劑量過大導(dǎo)致驚厥時，可用短效巴比妥類，如硫噴妥鈉控制。4、不良反應(yīng)：常見面部刺激癥、煩躁不安、抽搐、惡心、嘔吐等。245、給藥方法：皮下、肌肉、靜注。6、護(hù)理觀察：（1）作用短暫，僅維持?jǐn)?shù)分鐘；（2）大劑量引起血壓升高，心悸、出汗、嘔吐、震顫及肌強(qiáng)直洛貝林（山梗菜堿3mg/1ml）1、藥理作用：本品刺激頸動脈和主動脈弓化學(xué)感受器，反射性興奮呼吸中樞。 2、適應(yīng)癥：用于新生兒窒息，各種原

16、因引起的早期呼吸衰竭。3、注意事項：大劑量可興奮迷走神經(jīng)而導(dǎo)致心動過緩，傳導(dǎo)阻滯，特大劑量可引起驚厥，呼吸麻痹，不良反應(yīng)有惡心，嘔吐，頭痛，心悸。4、不良反應(yīng)：惡心嘔吐、嗆咳、頭痛、心悸等。5、給藥方法：靜注、肌注、皮下。6、護(hù)理觀察：（1）惡心、嘔吐、嗆咳、心痛、心悸等（2）大劑量引起心動過速、傳導(dǎo)阻滯、呼吸抑制甚至?xí)炟室话闱闆r下可拉明和洛貝林聯(lián)合應(yīng)用，稱之為呼吸興奮劑。去甲腎上腺素（正腎2mg/1ml）1、藥理作用：直接興奮受體，對受體作用較弱使全身血管收縮而使血壓升高。2、適應(yīng)癥：治療各種休克。3、注意事項（1）藥液外漏可引起局部組織壞死；（2）本品強(qiáng)烈的血管收縮足以使生命器官血流減少，

17、腎血流銳減后尿量減少，組織血供不足導(dǎo)致缺氧和酸中毒；持久或大量使用時，可使回心血流量減少，外周血管阻力增高，心排血量減少，后果嚴(yán)重。4、護(hù)理觀察：（1）禁止肌注和皮下注射（2）注意血壓監(jiān)測（3）嚴(yán)重高血壓、動脈硬化、無尿病人忌用（4）消化道止血：8mg去甲腎上腺組加入100ml生理鹽水口服或胃管內(nèi)注入腎上腺素（付腎1mg/1ml）1、藥理作用：可興奮心臟，收縮血管，能解除支氣管平滑肌痙攣，減輕支氣管粘膜充血水腫。2、適應(yīng)癥：過敏性休克，支氣管哮喘，心跳驟停的搶救。3、注意事項：不良反應(yīng)有面色蒼白，心慌，頭痛，心律失常，停藥后消失，劑量過大注射入血管使血壓驟升，反復(fù)局部注射易引起局部壞死。4、禁

18、用于高血壓，心臟病，糖尿病，甲亢，洋地黃中毒，心源性哮喘，出血性休克等患者間羥胺（10mg/1ml）1、藥理作用：本品主要直接激動a腎上腺素受體而其作用。2、適應(yīng)癥：用于治療低血壓3、不良反應(yīng)：心律失常4、給藥方法：靜注、皮下、肌內(nèi)5、注意事項：甲亢、高血壓、糖尿病、冠心病患者慎用。靜注時藥液外溢，可引起局部血管嚴(yán)重收縮，導(dǎo)致組織壞死腐爛或紅腫硬結(jié)形成膿腫多巴胺（20mg/2ml）1、藥理作用：興奮1受體，大劑量可興奮受體，中劑量增強(qiáng)心肌收縮力，小劑量興奮腎，腦，腸系膜血管及冠狀動脈。 2、適應(yīng)癥：各種類型的休克，腎功能不全，心力衰竭，難治性心力衰竭。 3、注意事項：本品應(yīng)強(qiáng)調(diào)按個體差異用藥，

19、用藥前要注意補(bǔ)足血容量。不能與堿性藥物合用。靜注不應(yīng)漏出血管。心動過速者禁用。 4、不良反應(yīng)：胸痛、呼吸困難、心律失常。5、給藥方法：靜注應(yīng)用。6、護(hù)理要點：（1）該藥需要遮光密閉保存（2）大劑量可使呼吸加速、心律失常、過量可致快速性心律失常，可密切觀察（3）使用前應(yīng)補(bǔ)充血容量及糾正酸中毒（4）靜脈滴注，應(yīng)觀察血壓、心率、尿量和一般狀況（5）對有周圍血管病史者應(yīng)用本品時，需要密切觀察肢體色澤、溫度變化，以防肢體嚴(yán)重缺血壞死去乙酰毛花苷（西地蘭0.4mg/2ml）1、藥理作用：強(qiáng)心藥，加強(qiáng)心肌收縮力，減慢心率與傳導(dǎo)。2、適應(yīng)癥：急性心力衰竭，心房顫動，室上性心動過速。3、注意事項：不良反應(yīng)有胃腸

20、道反應(yīng)，心臟毒性，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本品禁與鈣合用，必要時間隔4小時。靜脈注射要慢，應(yīng)注意心率，心律的變化。 4、不良反應(yīng)：洋地黃中毒。5、給藥方法：肌注、靜射。6、護(hù)理要點：（1）觀察血壓、心律及心率（2）心電圖（3）心功能檢測（4）腎功能（5）電解質(zhì)過量時，由于積蓄性小，一般于停藥后1-2天中毒表現(xiàn)可消退（6）遮光、密閉保存利多卡因（100mg/5ml）1、藥理作用：局麻藥，抗心律失常藥，能降低心室肌應(yīng)激性，提高心室致顫閾。2、適應(yīng)癥：治療室性心動過速，室性早搏，心室顫動，表面麻醉3、注意事項：對局部麻醉過敏者禁用。 4、不良反應(yīng)：嗜睡，頭痛，聽力減退，視力模糊，定向障礙，大劑量可引起肌肉抽搐

21、，驚厥，心動過緩，心律失常，低血壓，傳導(dǎo)阻滯。5、給藥方法：靜射、皮下。6、護(hù)理要點：（1）用于局麻時應(yīng)防止誤入血管（2）用藥期間應(yīng)監(jiān)測血壓、檢測心電圖、并備有搶救設(shè)備（3）出現(xiàn)心律失?；蛟行穆墒С＜又卣邞?yīng)立即停藥（4）與苯巴比妥、硝普鈉、甘露醇、氨下西林配伍禁忌（5）密閉保存阿托品（1mg/2ml）1、藥理作用：抗膽堿藥，能解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，加快心率，消除心臟傳導(dǎo)阻滯，可解除痙攣抑制腺體分泌，散大瞳孔。2、適應(yīng)癥：用于竇性心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，阿斯綜合癥，胃腸道，膽絞痛，散瞳，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒。 3、注意事項：前列腺肥大，青光眼者禁用。 4、不良反應(yīng)：口感、暈眩、瞳孔散大、興奮

22、。5、給藥方法：靜注、肌射。6、護(hù)理要點：（1）口感、暈眩、瞳孔散大、興奮、煩躁等，過量用新期的明拮抗（2）冠心病、甲亢慎用（3）青光眼及前列腺肥大者禁用氟美松（5mg/1ml）1、藥理作用：用于抗炎，抗過敏，抗毒，抗休克作用，腎上腺素皮質(zhì)激素類藥物，有影響糖類代謝，抗炎，抗過敏，抗毒，抗休克作用。2、適應(yīng)癥：嚴(yán)重的細(xì)菌性感染，嚴(yán)重的過敏性疾病，結(jié)締組織病，腎病綜合癥，嚴(yán)重支氣管哮喘，血小板減少性紫癜3、不良反應(yīng)：長期使用可導(dǎo)致體重增加，下肢浮腫、骨質(zhì)疏松、肌無力、出現(xiàn)精神癥狀等4、給藥方法：靜注、肌注、皮下5、注意事項：大劑量可出現(xiàn)糖尿和庫欣綜合癥，長期服用可導(dǎo)致精神癥狀苯海拉明（20mg/

23、1ml）1、藥理作用：抗組胺藥。具有看組織胺H1受體的作用，對中樞神經(jīng)有較強(qiáng)的抑制作用，還有阿托品樣作用。2、適應(yīng)癥：皮膚黏膜的過敏性疾病，如蕁麻疹、枯草熱，過敏性鼻炎等，還可用于預(yù)防暈船、暈車、暈飛機(jī)等暈動病。3、不良反應(yīng)：思睡、口干呋塞米（速尿20mg/2ml）1、藥理作用：抑制腎小管對鈉，氯離子的再吸收。本品能增加腎血流。2、適應(yīng)癥：用于各種原因的水腫，也用于肺水腫，腦水腫，藥物中毒時在輸液同時促進(jìn)毒物排泄以及急性腎功能衰竭及高血壓的輔助治療。 3、注意事項：定期檢查電解質(zhì)，可引起脫水癥，低血壓，低血鈣，等等，有胃腸道反應(yīng)，偶有白細(xì)胞和血小板減少。 腎病綜合癥者禁用，紅斑狼瘡禁用。地西泮

24、（安定10mg/2ml）1、藥理作用：本品為苯二氮卓類抗焦慮藥，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇及中樞性肌肉松弛作用。2、注意事項：孕婦，妊娠期婦女、新生兒禁用或慎用。 3、不良反應(yīng)：嗜睡、頭昏、乏力等，長期使用可致依賴性和成癮性。4、給藥方法：肌內(nèi)、靜脈5、護(hù)理要點：（1）常見嗜睡、頭暈、乏力（2）偶見躁動、譫妄等反常興奮現(xiàn)象（3）血栓性靜脈炎（4）偶見低血壓、呼吸抑制（5）過量可用氟馬西尼拮抗硝酸甘油（5mg/1ml）1、藥理作用：擴(kuò)張冠狀動脈及全身靜脈血管，直接松弛血管平滑肌，外周阻力減少，降低心肌耗氧量，因而心絞痛得到緩解。2、適應(yīng)癥：冠心病心絞痛的預(yù)防及治療、降低血壓或治療紅血性心力衰竭。3、注意事項：給藥劑量及速度。 4、不良反應(yīng)：頭痛、低血壓。5、同類藥物：消心痛等6、給藥方法：靜注。7、護(hù)理要點：（1）小劑量可發(fā)生嚴(yán)重低血壓，尤其在直立位時，發(fā)生低血壓可合并心動過緩，加重心絞痛（2）易出現(xiàn)藥物耐受性（3）如果出現(xiàn)視力模糊或口干，應(yīng)停藥（4）劑量過大可引起劇烈頭痛（5）靜脈滴