中樞性真性性早熟診治指引

1、中樞性（真性）性早熟診治指南中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組性早熟是兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見發(fā)育異常，為了規(guī)范中樞性（真性）性早熟的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組進(jìn)行了專題討論，制定以下 指南供臨床參考。定義性早熟是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。中樞 性性早熟（CPP）是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素（GnRH用分泌和釋放 量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第 二性征呈現(xiàn)。CP雙稱為GnR依賴性性早熟，其過程呈進(jìn)行性發(fā)展，直至生殖系統(tǒng) 發(fā)育成熟。病因.中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變。.外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。.

2、特發(fā)性CPP（ICPP比器質(zhì)性病變。女性患兒約80%90%為ICPP;男性患兒則 相反，80%以上是器質(zhì)性的。診斷應(yīng)首先確定是否為GnR依賴性性早熟，繼之進(jìn)行病因的鑒別診斷。一、診斷依據(jù).第二性征提前出現(xiàn)：女童8歲前，男童9歲前。.血清促性腺激素水平升高達(dá)青春期水平。（1）促性腺激素基礎(chǔ)值：如果第二性征已達(dá)青春中期程度時(shí)，血清促黃體生成素 （LH）基礎(chǔ)值可作為初篩，如5.0IU/L,即可確定其性腺軸已發(fā)動，不必再進(jìn)行促 性腺激素釋放激素（GnRH）發(fā)試驗(yàn)。（2）GnRHt發(fā)試驗(yàn)：本試驗(yàn)對性腺軸功能已啟動而促性腺激素基礎(chǔ)值不升高者是 重要的診斷手段，GnRHT使促性腺激素分泌釋放增加，其激發(fā)峰值

3、即可作為診斷依 據(jù)。GnR激發(fā)試驗(yàn)方法：常規(guī)用GnRH戈那瑞林）2.5仙g/kg或100仙g/m2l脈注射， 于0min、30min、60min、90min時(shí)采血樣，測血清L即口卵泡刺激素（FSH）濃度（GnRHa 經(jīng)典試驗(yàn)方法的120min可省略），合成的GnR凄似物（GnRHa）勺激發(fā)作用比天然者為 強(qiáng)，峰值在60120min出現(xiàn)，但不推薦其在常規(guī)診斷中使用。診斷CPPLH敷發(fā)峰值的切割（cut-point） 值：取決于所用的促性腺激素檢測方法， 用放射免疫法測定時(shí)，LHW值在女童應(yīng)12.0IU/L、男童25.0IU/L、LHt/FSHt 0.61.0時(shí)可診斷CPP（注：LHW是指激發(fā)試驗(yàn)

4、中各時(shí)間點(diǎn)的LHR高值，F(xiàn)SK是指 激發(fā)試驗(yàn)中各時(shí)間點(diǎn)的FSH1高值）；用免疫化學(xué)發(fā)光法（ICMA）測定時(shí)，LHW值5. 0 IU/L、LHf/FSHt0. 6（兩性）可診斷 CPP 如 LHt/FSHt0. 3,但0. 6時(shí)， 應(yīng)結(jié)合臨床密切隨訪，必要時(shí)重復(fù)試驗(yàn)，以免漏診。.性腺增大：女童在Bg下見卵巢容積1m1并可見多個(gè)直徑4mmj卵泡；男童 睪丸容積4ml,并隨病程延長呈進(jìn)行性增大。.線性生長加速。.骨齡超越年齡1年或1年以上。6,血清性激素水平升高至青春期水平。以上診斷依據(jù)中，1、2、3條是最重要而且是必具的。但是如就診時(shí)的病程很短， 則GnR激發(fā)值可能與青春前期俏相重疊，達(dá)不到以上的

5、診斷切割值；卵巢大小亦然。 對此類 患兒應(yīng)隨訪其副性征進(jìn)展和線性生長加速情況，必要時(shí)應(yīng)復(fù)查以上檢測。 女性患兒的青春期線性生長加速一般在乳房發(fā)育開始后半年1年左右（B2B31）出現(xiàn)，持續(xù)12年；但也有較遲者，甚至有5%左右患兒在初潮前1年或初潮當(dāng)年始 呈現(xiàn)。男童生長加速發(fā)生在睪丸容積810ml左右時(shí)或變聲前一年，持續(xù)時(shí)間比女 童長。骨齡提前只說明性激素水平增高已有一段時(shí)間，并非是診斷CPP勺特異性指標(biāo)，病程短和發(fā)育進(jìn)程慢的患兒可能骨齡超前不明顯，而外周性性早熟亦可能有骨 齡提前；性激素水平升高不能分辨中樞和外周性性早熟。二、病因診斷須注意收集與CP病因有關(guān)的病史，如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等相關(guān)

6、癥狀；對 所有確診為CPP（勺患兒應(yīng)排除月中瘤，需作頭顱鞍區(qū)的MR或CT僉查。MR時(shí)下丘腦和 垂體器質(zhì)病變的分辨度優(yōu)于CT三、鑒別診斷雖然GnR激發(fā)試驗(yàn)?zāi)艽篌w上鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟，但應(yīng)鑒別以下情 況：.單純性乳房早發(fā)育：即部分中樞性性早熟 （PICPP）, GnR激發(fā)后FSH!顯升高 （正常青春前期女童激發(fā)后也會升高），但LH#高不顯（多數(shù)5IU/L）,且FSHTLH1。 但值得注意的是，在無任何臨床先兆表現(xiàn)的情況下，PICP0轉(zhuǎn)化為CPP因此，診斷PICPPf需定期隨訪，尤其是對乳房反復(fù)增大或持續(xù)不退者，必要時(shí)重復(fù)激發(fā)試 驗(yàn)。McCune-Alb.由非中樞性性早熟轉(zhuǎn)化而來的CPP

7、如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、 right綜合征等，必須在治療原發(fā)疾病過程中注意監(jiān)測 CPP（勺發(fā)生。.先天性甲狀腺功能減低癥伴發(fā)的性早熟是性早熟的特殊類型，早期患兒的血 L H基礎(chǔ)值升高，但在GnR激發(fā)后不升高，病程較長后才轉(zhuǎn)化為真正的 CPP身材矮小 是其重要特征。藥物治療CPP勺治療目的是以改善患兒的成年期身高為核心，還應(yīng)注意防止早熟和早初潮 帶來的心理問題。一般應(yīng)用 GnRHt似物（gonadotroping releasing hormone analo gue, GnRHa治療CPP國內(nèi)目前可供應(yīng)兒童用的緩釋型 GnRHtU劑有曲普瑞林（Trip torelin） 和醋酸亮丙瑞林（Le

8、uprorelin）；前者如 DecapeptyI Dep 和 Diphereline ; 后者為Enantone。GnRH能有效抑制LH泌，使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回至青春前期狀態(tài)，從 而延緩骨骼的增長和融合，盡可能達(dá)到延長生長年限、改善最終成年期身高的目的。一、GnRHa應(yīng)用指征.為達(dá)改善成年期終身高目的，適用指征為生長潛能明顯受損和同時(shí)還有剩余 生長潛能的患兒，即骨齡明顯超前而能端尚未開始融合者，具體建議如下：（1）骨齡：骨齡年齡2歲；女童0 11.5歲，男童0 12.5歲。（2）預(yù)測成年期身高：女童0 150 cm,男童0 160em或低于其遺傳靶身高減2個(gè)SDt。（3）骨齡/年齡1

9、,骨齡 /身高年齡1,或以骨齡判斷的身高SDM-2SDS （4）性發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長 /年齡增長1。.慎用的指征：有以下情況時(shí)改善成年身高的療效差，應(yīng)酌情慎用：（1）開始治療時(shí)骨齡女童11.5歲，男童12.5歲；（2）遺傳靶身高低于正常參考值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn) 差者（-2SDS）。應(yīng)考慮其他導(dǎo)致矮身材原因。.不宜應(yīng)用的指征：有以下情況者單獨(dú)應(yīng)用 GnRH泠療對改善成年期身高效果 不顯著：（1）骨齡女童12.5歲，男童13. 5歲；（2）女童初潮后，或男童遺精后1 年。.不需應(yīng)用的指征：（1）性成熟進(jìn)程緩慢（骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展）者對成年 期身高影響不大時(shí)，不需要治療。（2）骨齡雖提前，但身高生長速

10、度快，使身高年 齡大于骨齡，預(yù)測成年期身高不受損。然而，由于青春成熟進(jìn)程是動態(tài)的，對每個(gè) 個(gè)體的判斷也應(yīng)是動態(tài)的，一旦 CPP斷確立，對初評認(rèn)為暫時(shí)不需治療者均需定 期復(fù)查其身高和骨齡變化，定期再評估治療的必要性，按需制定治療方案。二、GnRHa用方法.劑量：首劑80-100 /kg, 2周后加強(qiáng)1次，以后每4周1次（不超過5周），齊 量60-80 M/kg,劑量需個(gè)體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況（包括性征、性激素水 平和骨齡進(jìn)展），抑制差者可參照首劑量，最大量為3.75 mg/次。為確切了解骨齡 進(jìn)展的情況，臨床醫(yī)師應(yīng)親自對治療前后的骨齡進(jìn)行評定和對比，不宜僅憑放射科 的報(bào)告作出判斷。.治療中

11、的監(jiān)測：治療過程中每23個(gè)月檢查第二性征以及測量身高；首劑 3個(gè) 月末復(fù)查GnR激發(fā)試驗(yàn)，如LH敷發(fā)值在青春前期值則表示劑量合適；此后，對女童 只需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇（E2）濃度或陰道涂片（成熟指數(shù)），男童則復(fù)查血清睪 酮基礎(chǔ)水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每 6-12個(gè)月復(fù)查骨齡1次，女童同時(shí)復(fù) 查子宮、卵巢B超。.療程：為改善成年期身高，GnRHa療程一般至少需要2年，女童在骨齡12. 012. 5歲時(shí)宜停止治療，此時(shí)如延長療程常難以繼續(xù)改善成年期身高。對年齡較 小即開始治療者，如其年齡已追趕上骨齡，且骨齡已達(dá)正常青春期啟動年齡（8歲），預(yù)測身高可達(dá)到遺傳靶身高時(shí)可以停藥，使其性腺軸功

12、能重新啟動，應(yīng)定期 追蹤0三、停藥后的監(jiān)測治療結(jié)束后應(yīng)每半年復(fù)查身高、體重和副性征恢復(fù)以及性腺軸功能恢復(fù)狀況。女 童一般在停止治療后2年內(nèi)呈現(xiàn)初潮。四、GnRHa療中生長減速的處理GnRHa療頭半年的生長速度與治療前對比改變不明顯，半年后一般回落至青春 前期的生長速率（5cm/年左右），部分患兒在治療12年后生長速度4 cm/年，此 時(shí)GnRH郃續(xù)治療將難以改善其成年期身高，尤其是骨齡已學(xué)12.0歲（女）或13.5歲（男）時(shí)。減少GnRHa療劑量并不能使生長改善，反會有加速骨齡增長的風(fēng)險(xiǎn)。近 年國際上多采用GnRH和基因重組人生長激素（rhGH）聯(lián)用以克服生長減速，但應(yīng)注 意的是，對骨齡13.5歲（女）或15歲（男）的患兒，因骨生長板的生長潛能已耗竭， 即使加用rhGH,生長改善亦常不顯著。使用rhGH嚴(yán)格遵循應(yīng)用指征，一般僅在患兒的預(yù)測成年期身高不能達(dá)到其靶身 高時(shí)使用；GHT采用藥理治療量0.150.20U /（k g?d）,應(yīng)用過程中需密切監(jiān) 測副作用（rhGH應(yīng)用的禁忌證以及治療中的副作用監(jiān)測同其他生長遲緩疾?。?病因治療對于非特發(fā)性CPP應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時(shí)進(jìn)行病因治療（如鞍區(qū)月中瘤的手術(shù)治療，對先天性腎 上腺皮質(zhì)增生癥合并CP用應(yīng)同時(shí)給予皮質(zhì)醇等）。但是，下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤和蛛網(wǎng)膜囊 月中患兒，如無顱壓升高表現(xiàn)則暫緩手術(shù)，僅按ICPPtt理。綜上所述，性早熟是多病