糖尿病口服藥治療2卜石

1、關(guān)于糖尿病口服藥治療2卜石第一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月高血糖的診斷 糖尿病空腹血糖受損空腹血糖(mmol/L)OGTT 2小時血糖 (mmol/L)7.07.8 11.16.1 5.6正常血糖糖耐量低減糖 尿 病第二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月MacrovascularMicrovascularStrokeHeart disease and hypertensionFoot problemsDiabetic eye disease(retinopathy and cataracts)Renal diseaseNeuropathyFoot problemsPeri

2、pheral vascular diseaseDiabetes: Complications第三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素相對不足糖尿病病程（年）胰島素抵抗胰島素水平空腹血糖細胞衰竭餐后血糖糖尿病風(fēng)險2000 International Diabetes Center. All rights reserved血糖 (mg/dL)細胞功 能（%）(11.1 mmol/L)(7.0 mmol/L)2 型糖尿病的自然病程50100150200250300350050100150200250-10-5051015202530第四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月20081

3、1195提綱常用的口服降糖藥簡介及評價口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用新藥展望第五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月200811196磺酰脲類格列奈類雙胍類-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）口服降糖藥分類促胰島素分泌劑第六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月200811197磺脲類藥物 促胰島素分泌劑：刺激胰島細胞分泌胰島素，增加體內(nèi)胰島素的水平。發(fā)揮藥效需有一定殘存的胰島功能（30%以上）。副作用: 低血糖、 增加體重、 加重B細胞負擔(dān)、 繼發(fā)失效第七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月200811198磺脲類藥物-所有磺脲類藥物均為服藥后半小時起效，應(yīng)餐前半小時服用-所有磺

4、脲類藥物均可導(dǎo)致低血糖，以優(yōu)降糖最突出-除非較高血糖，肥胖者不首選-理論上對磺胺過敏者慎用第八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月200811199磺酰脲類降糖藥物氯磺丙脲甲苯磺丁脲（D860）格列本脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（美吡噠、 瑞易寧）格列齊特（達美康）格列喹酮（糖適平）格列美脲 （亞莫利）第一代第二代第三代第九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111910磺脲類藥物降糖作用最快而強、應(yīng)用廣泛 血糖處于高水平時首先考慮選用 一定劑量范圍內(nèi),降糖作用呈劑量依賴性. 各種磺脲類藥物作用強度不同,但調(diào)整劑量后,每片磺脲類藥物降糖效果基本相同. 如:優(yōu)降糖2.5mg美吡達.m

5、g糖適平30.0mg=達美康80.0mg第十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111911長效類優(yōu)降糖（格列本脲）-應(yīng)用最廣泛（農(nóng)村）的口服降糖藥-療效突出，價格便宜-半衰期長（12hrs），作用持續(xù)24hrs，每日1-2次-最易導(dǎo)致難以糾正的低血糖昏迷,最不安全的降糖藥-每日最大劑量6片（2.5mg/片），用至4片時血糖仍不能得到控制時應(yīng)考慮胰島素治療第十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111912中效類達美康（格列齊特）-半衰期長（6-12hrs），作用持續(xù)12-24hrs，每日1-2次-每日最大劑量為4片（80 mg/片）-促胰島素分泌曲線與優(yōu)降糖不同

6、，較少發(fā)生低血糖-對視網(wǎng)膜病變的影響？第十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111913 3片治療方案維持*治療加強治療達美康緩釋片早餐時一次服用 2片4片達 美 康或其他格列齊特普通片早晚1片11/2片1片11/2片2片2片達美康緩釋片30mg/片=達美康80mg/片第十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111914短效類美吡達（格列吡嗪） 糖適平（格列喹酮）-半衰期短（6hrs），作用持續(xù)12-24hrs，每日3次服用-較少發(fā)生低血糖, 老年人較為安全-每日最大劑量為6片 （美吡達5 mg/片，糖適平30mg/片）-有腎臟病變（輕中度腎功能不全）時糖適平

7、最合適第十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111915（糖適平，喹磺環(huán)己脲， gliquidone，glurenorm） 半衰期1 2小時，持續(xù)810小時， 作用時間短，不易低血糖。 每片30毫克，每日劑量15 180毫克。 每日三餐前半小時服藥。優(yōu)點：1.腎排率低（ 5% ），適于早、中期糖尿病腎病。2.降糖作用溫和，不易出現(xiàn)低血糖。格列喹酮第十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111916每日一次服藥（5-10 mg， 5mg/片）格列吡嗪控釋片(瑞易寧)第十六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111917格列美脲：新一代的磺脲類降糖藥

8、獨特的節(jié)省胰島素作用，在更低胰島素水平之下即能發(fā)揮同樣的降糖作用。一般不增加胰島素水平,低血糖事件發(fā)生率低每天一次，有效控制24小時血糖。服用方便，不受餐時影響。增加體重很少對心血管系統(tǒng)影響很小劑量：1mg- 2mg- 3mg- 4mg- 6mg, QD第十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111918亞莫利同時促進第一相和第二相的胰島素分泌 基 線 第一相 第二相 剩余作用200 min 19 min 820 min 2140 min 70 M 格列美脲輸注0100200300400500血糖從5 到 8.33 mmol/L (90 到 150 mg/dL) 中度上升穩(wěn)定的

9、 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖免疫反應(yīng)胰島素 (U/mL)2002040Gregorio F,et al. Acta Diabetol. 1996;33(1):25-9 所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快第十八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111919磺酰脲類格列奈類雙胍類-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）口服降糖藥分類促胰島素分泌劑第十九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111920非磺酰脲類促胰島素分泌劑（格列奈類）瑞格列奈（ 諾和龍) 那格列奈 (唐力) 作用快而短，主要用于控制餐后血

10、糖。模擬胰島素生理性分泌（促進胰島素第一時相分泌）。低血糖少見。作用機制類似磺脲類降糖藥物，但作用的受體位點不同。第二十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111921諾和龍：有效降低餐后高血糖諾和龍快進快出，模擬生理性胰島素分泌。起效時間： 030 分鐘達峰時間： 1小時半衰期： 1小時單次口服諾和龍 2mg后的血藥濃度曲線第二十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111922諾和龍在2型糖尿病特殊人群中應(yīng)用在老年患者中的應(yīng)用8%從腎臟排泄，低血糖程度輕發(fā)生率低強調(diào)從小劑量開始，加強血糖監(jiān)測在腎功能受損患者中的應(yīng)用8%從腎臟排泄，92從膽道排泄在腎功能輕中度受損

11、可以不調(diào)整劑量在不規(guī)律進餐患者中的應(yīng)用每日進餐2次、3次、4次，諾和龍都有較好療效餐前15min 至餐前即刻服藥（提高依從性）第二十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111923基線 = 1 周胰島素 AUC從基線的變化 (012 小時)p0.05 格列本脲及那格列奈與安慰劑比較p120umol/L，1.3mg/dl) 4.視網(wǎng)膜病變? 5.老年(70-75歲以上) 6.使用造影劑前停用二甲雙胍第三十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111933磺酰脲類格列奈類雙胍類-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）口服降糖藥分類第三十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于

12、2022年6月2008111934阿卡波糖：作用機制-葡萄糖苷酶小腸細胞阿卡波糖寡糖正常糖吸收的模式糖吸收延緩的模式：藥物分餐第三十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月200811193539%49%12%中國人糖尿病特點Isolated fasting DMIsolated post-challenge diabetesCombined DM中國內(nèi)地美國Isolated post-challenge diabetesCombined DM75%19%6%單純餐后高血糖比例高于西方人J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286 Diabetes Care 2

13、000:1108Isolated fasting DM第三十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111936中國人飲食結(jié)構(gòu)特點飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主第三十六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111937-糖苷酶抑制劑-延緩(并非阻止)腸道對碳水化合物(如淀粉)的吸收，降低餐后血糖，不影響單糖（葡萄糖）的吸收-可與SU、BG及胰島素聯(lián)合使用。單獨使用時不導(dǎo)致低血糖，聯(lián)合用藥時仍可發(fā)生低血糖，直接應(yīng)用葡萄糖處理-腸道吸收甚微 2% 但肝腎功能不全（SCre180umol/L，2.0mg/dl）時仍應(yīng)慎用-主要副作用為胃腸反應(yīng)，腸疾病與腸功能紊亂慎用-拜糖平 50m

14、g/片 每日3-6片 第一口飯中服用第三十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111938各種治療方案利弊分析拜唐蘋拜唐蘋 不刺激內(nèi)源性胰島素的分泌，單藥應(yīng)用不引起低血糖；能有效地降低餐后高血糖和餐前反應(yīng)性低血糖；僅12吸收入血，無肝腎毒性；有心血管收益。第三十八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111939拜唐蘋降糖治療消峰去谷Zick,Acarbose Fibel 2001 .時 間血糖水平（mg/dL )持續(xù)性血糖監(jiān)測:拜唐蘋 350mg/日治療7周前后比較第三十九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111940在HbA1c接近7.0%的降糖

15、方案的選擇在進一步使血糖下降， HbA1c趨近6.5%6.0，但是又盡量不出現(xiàn)低血糖。精細降糖，安全達標。第四十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111941藥名格列苯脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮瑞格列奈TZD二甲雙胍 腎臟排出率（）50 607090 90 5864原型常用口服降糖藥經(jīng)尿液排出比例拜唐蘋僅12吸收入血，在尿中出現(xiàn)的比例僅為1.7% 第四十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111942拜唐蘋在控制高血糖中的作用抑制延緩碳水化合物吸收，更適合中國患者應(yīng)用。主要在腸道局部作用，僅2吸收入血（口服降糖藥中腎排率最低），特別適合老年糖尿病人

16、和伴有腎功能損害患者應(yīng)用?？垢哐撬幬?，單藥應(yīng)用不產(chǎn)生低血糖，安全性好。我國目前唯一具有IGT治療適應(yīng)癥的降糖藥具有藥物分餐作用，平穩(wěn)血糖，適合與所有降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，平穩(wěn)餐后血糖，防止低血糖。主要降低餐后血糖，對于血糖接近正常的精細降糖（血糖進一步下降而減少低血糖風(fēng)險），安全達標，發(fā)揮重要降糖作用。第四十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月拜唐蘋：用藥指南及注意事項服藥后立即就餐或與第一口食物一起服用。嚼碎口服降糖效果更好。副作用：腹脹、排氣增多、甚至腹瀉。明顯者藥物減量或停用，一般2 4周逐漸耐受。極個別患者ALT，與特異體質(zhì)有關(guān)腸道局部作用藥物，僅2%吸收入血腎排，適用于輕度腎功能

17、不全者。單獨用藥不產(chǎn)生低血糖，不增加體重與SU/insulin聯(lián)合應(yīng)用出現(xiàn)低血糖，必須服用葡萄糖而不是蔗糖來糾正。拜唐蘋（阿卡波糖）Glucobay, Acarbose 50mg/片起始劑量 2550mg, Bid通常劑量 50mg, Tid最大劑量 100mg， Tid第四十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111944磺酰脲類格列奈類雙胍類-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）口服降糖藥分類第四十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111945噻唑烷二酮類藥物 促進胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用,改善胰島素抵抗,降低血糖種類: 羅格列酮 Rosiglitazo

18、ne （文迪雅 Avandia ） 吡格列酮 注意事項:無胰島素存在時,不具備降糖作用（不增加胰島素生成）與雙胍類藥物或胰島素合用可進一步改善血糖控制 有致肝功能異常的報道，應(yīng)嚴密觀察，一旦發(fā)現(xiàn)立即停藥進一步得到重視胰島素增敏劑第四十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111946 胰島素增敏劑格列酮類-通過減輕胰島素抵抗而增強胰島素的作用-特別適合于肥胖、胰島素抵抗突出者-可單獨使用，或聯(lián)合SU、BG或胰島素使用-起效較慢（一個月），療效穩(wěn)定且維持時間較長-單獨使用不會導(dǎo)致低血糖-水腫，心衰者慎用-可能的肝功改變，需監(jiān)測肝功，轉(zhuǎn)氨酶增高2倍以上者禁用-鈉水潴留、血液稀釋、貧血

19、-噻唑烷二酮類：羅格列酮（文迪雅 4mg/片 4-8 mg/天） 吡格列酮（艾汀 15mg/片 15-30 mg/天）第四十六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111947文迪雅：用藥指南及注意事項不用于T1DM及DKA輕度增加血容量，導(dǎo)致加重水腫輕度鈉水潴留，加重心衰（不用于心功能3、4級患者）輕度增加血容量，Hb、 Hct用藥前、用藥中，定期檢測肝酶 用藥指南起始劑量 4mg，QD如治療需要，可增至 8mg，QD服藥不受進餐影響，依從性好價貴(4mg7片/120元)用藥注意事項第四十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111948磺酰脲類格列奈類雙胍類-糖苷

20、酶抑制劑胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）口服降糖藥小結(jié)促胰島素分泌劑第四十八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111949口服降糖藥作用部位非磺脲類磺脲類胰腺胰島素分泌受損糖苷酶抑制劑腸道高血糖HGP肝臟葡萄糖攝取肌肉脂肪二甲雙胍噻唑烷二酮類二甲雙胍噻唑烷二酮類第四十九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111950提綱常用的口服降糖藥簡介及評價口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用新藥展望第五十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月20081119517698HbA1c (%)10OAD* monotherapyDiet andexerciseOAD combinationOAD

21、 + basal insulinOAD monotherapyup-titrationDuration of diabetes OAD + multiple dailyinsulin injections保守的降糖治療：傳統(tǒng)的階梯式治療HbA1c = 6.5%Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.HbA1c = 7%*OAD = oral antidiabetic第五十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111952OAD + basal insulinOAD + multiple daily insulin injectionsDi

22、et and exerciseOAD* monotherapyOAD combinationsOAD up-titrationDuration of diabetes 糖尿病病程 7698HbA1c (%)10ACTION POINT:(起效點) :0HbA1c = 7%HbA1c = 6.5%早期聯(lián)合治療控制血糖*OAD = oral antidiabetic第五十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111953早期聯(lián)合治療的潛在益處更早的治療達標 最小劑量的聯(lián)合應(yīng)用幾種藥物，而不是使用單一的藥物劑量遞增，將會減少副作用 可以使不同的口服降糖藥作用得以互補 可延緩疾病的進展多

23、數(shù)患者在一段時間后需要多種藥物同時治療第五十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111954胰島素促泌劑（磺脲、格列奈類）格列酮類二甲雙胍糖苷酶抑制劑胰島素五類不同機制的抗高血糖藥物可單獨或聯(lián)合應(yīng)用 第五十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111955固定劑量的復(fù)合新劑型格列本脲/二甲雙胍格列吡嗪/二甲雙胍羅格列酮/二甲雙胍 （文達敏）瑞格列奈/二甲雙胍 （美國食品和藥物管理局（FDA）批準）第五十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111956提綱常用的口服降糖藥簡介及評價口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用新藥展望第五十六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于202

24、2年6月2008111957腸胰島軸( Enteroinsular Axis)來自腸道的荷爾蒙會加強葡萄糖依賴性胰島素的分泌，稱incretin 效果。Incretin 效果解釋了50%左右的餐後胰島素的分泌量。incretin效果至少有兩種： glucose dependent insulinotropic polypeptide, (or gastric inhibitory polypeptide) 簡稱 GIP Glucagon-like peptide-1 簡稱 GLP-1。 研究發(fā)現(xiàn)第2型糖尿病人餐後誘發(fā)的GLP-1分泌，呈現(xiàn)有輕度但有意義的減少。較低的GLP-1血清濃度造成了第2

25、型糖尿病人較差的incretin效應(yīng)。 第五十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111958非糖尿病 糖尿病口服靜脈注射0 30 60 90 120 150 180 minPlasma Insulin (uU/ml)糖尿病與非糖尿病人之 Incretin Effect906030 0Perley MJ, et al. J Clin Invet 1967;48:1954-62第五十八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111959GLP-1之胰臟外效應(yīng)(Extrapancreatic effects) GLP-1會使胃鬆弛，延遲胃排空，並抑制壓力蠕動波，允許一個較

26、大的胃容積，但不會有消化不良的癥狀。在糖尿病患者以及非糖尿病患者都會減緩飯後血糖上升。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在GLP-1的結(jié)合位置。當將GLP-1打入老鼠腦室 後，會減少老鼠對食物攝取。最近在動物與人的研究顯示GLP-1 可以利鈉、降血壓、增加心肌葡萄糖攝取、防範心肌於缺血/再灌流過程中之傷害、與改善內(nèi)皮細胞功能等作用。GLP-1在心血管系統(tǒng)可能扮演著多重保護的角色。 第五十九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111960Incretins 類藥物的發(fā)展 GLP-1受體激動劑天然GLP-1受體激動劑( native GLP-1 receptor agonist) Exenatide

27、(Byetta)GLP-1類似物 (GLP-1 analogues)NN2211 ( NovoNordisk company (Copenhagen, Denmark)LY307161 (Eli Lilly & Company (Indianapolis,Indiana,USA)CJC-1131 (ConjuChem company (Montreal,Canada)。 DPP IV抑制劑 (DPP IV inhibitor)Sitagliptin (Januvia)Vildagliptin (Galvus)第六十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111961GLP-1 Ago

28、nists第六十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111962Glycemic Control in Type 2 DM Treated with A Sulfonylurea and Exenatide or PlaceboBuse JB, et al. Diabetes Care 2004;27:2628-2635 第六十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111963DeFronzo R et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100 Effects of Exenatide (exendin-4) on Glycemic

29、 Control over 30 Weeks in metformin-treated Type 2 DM第六十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111964Effects of Exenatide (exendin-4) on Glycemic Control over 30 Weeks in metformin-treated Type 2 DMDeFronzo R et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100 第六十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111965Sitagliptin (Januvia )現(xiàn)況單獨治療臨

30、床試驗:一為時24週 (n=473) 一為時18週 (n=296) 雙盲隨機平行對照試驗，總和2個臨床試驗:HbA1c8.0%, n=441 -0.6%HbA1c8-9%, n= 239 -0.7% HbA1c 9.0%, n=119 -1.4% 第六十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月66Summary of glucose-lowering interventions (1)InterventionExpected in A1C (%)AdvantagesDisadvantagesLifestyle to weight and activity1.02.0Broad benefi

31、tsInsufficient for most withinfirst yearMetformin1.02.0Weight neutralGI side effects, contraindicatedwith renal insufficiencySulfonylurea1.02.0Rapidly effectiveWeight gain, hypoglycemia(especially withglibenclamide orchlorpropamide)-Glucosidase inhibitor0.50.8Weight neutralFrequent GI side effects,

32、threetimes/day dosing, expensive第六十六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2008111967Summary of glucose-lowering interventions (2)InterventionExpected in A1C (%)AdvantagesDisadvantagesTZDs0.51.4Improved lipid profile(pioglitazone), potentialdecrease in MI (pioglitazone)Fluid retention, CHF, weightgain, bone fractures,expensive, potential increasein