糖尿病藥物治療講義

1、糖尿病藥物治療糖尿病治療概論口服藥治療胰島素治療 胰島素治療適應(yīng)癥及治療路徑 胰島素分類及作用特點(diǎn) 胰島素治療方法 胰島素注射不良反應(yīng)糖尿病治療概論口服藥治療胰島素治療胰島素治療適應(yīng)癥及治療路經(jīng) 胰島素分類及作用特點(diǎn) 胰島素治療方法 胰島素注射不良反應(yīng)糖尿病治療的綜合策略2013版 中國2型糖尿病防治指南2型糖尿病發(fā)病機(jī)理胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷： 胰島素 敏感性 胰島素 分泌大血管病變 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低減 出現(xiàn)胰島 素抵抗 正常糖代謝 Leslie RDG等，糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制第

2、22章，131156頁，1997）隨著細(xì)胞功能減退要不斷調(diào)整治療方案Beta細(xì)胞功能時(shí)間 (年)診斷 生活方式干預(yù) 口服降糖藥物( 單用或聯(lián)合）基礎(chǔ)胰島素 每日二次胰島素 基礎(chǔ)餐時(shí) 胰島素預(yù)混胰島素 或 用藥原則 1用藥原則 2無體重增加+糖化血紅蛋白1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或腎小球?yàn)V過率45mlmin-1） - 肝功能不全 - 嚴(yán)重感染 - 缺氧 - 接受大手術(shù)的患者 作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療磺脲類藥物的通用名及商品名格列本脲（優(yōu)降糖）格列齊特（達(dá)美康）

3、格列吡嗪（美吡噠、瑞易寧為控釋片）格列喹酮（糖適平）格列美脲（亞莫力、萬蘇平）磺脲類促泌劑細(xì)胞生成胰島素并儲(chǔ)存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca+Ca+GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子GGGGGGGGGGGK+通道K +NXK+通道阻斷細(xì)胞膜建立極性SRK +作用機(jī)理包括：刺激胰島細(xì)胞 分泌胰島素增加體內(nèi)胰島素 水平作用機(jī)制刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖風(fēng)險(xiǎn)使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者其他作用增加體重中國2型糖尿病防治指南（2010年)磺脲類作用特點(diǎn)磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖老年人慎用，個(gè)體差異較大體重增加（

4、高胰島素血癥）5%的胃腸道反應(yīng)皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:195.磺脲類藥物失效 原發(fā)性失效 ： 約10%的糖尿病患者在開始使用磺脲類藥物 治療時(shí)，血糖不能控制 繼發(fā)性失效：有些患者在初始治療時(shí)反應(yīng)良好，但經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失楊文英等.中華內(nèi)分泌代謝雜志 2004;20(4):附錄. 口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療格列奈類瑞格列奈（諾和龍；孚來迪 ）那格列奈（唐力 ）格列奈類作用機(jī)制那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲類藥

5、物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65 kD）格列本脲（140 kD）Kir 6.2格列奈類與磺脲類藥物一樣均通過關(guān)閉K+-ATP通道起作用不同之處為：與細(xì)胞結(jié)合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰島素分泌顆粒的出胞格列奈類作用特點(diǎn)中國2型糖尿病防治指南（2010年)作用特點(diǎn)：吸收快、起效快和作用時(shí)間短需在餐前即刻服用低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕 可單獨(dú)使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用（磺脲類除外）作用機(jī)制刺激胰島素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.3%-1.5%低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加其他作用體重增加口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的

6、治療-葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖（拜糖蘋 、卡博平 ） 伏格列波糖（倍欣 ） 米格列醇-葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)制雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-中國2型糖尿病防治指南2010 討論稿 抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖-葡萄糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)中國2型糖尿病防治指南 2010 討論稿葉任高主編.內(nèi)科學(xué).第6版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2004.804.能降低HbA1C0.5%-0.8%適用于以碳水化合物為主要食物、餐后血糖升高的 2型糖尿病患者單獨(dú)使用不發(fā)生低血糖 若出現(xiàn)低血糖，必須使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜糾正不增加體重不良反應(yīng)： 胃腸道反應(yīng)：腹部不適、脹氣、腹瀉

7、 個(gè)別病例出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸 -葡萄糖苷酶抑制劑的禁忌證朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海:復(fù)旦大學(xué)出版社.2000.200. 明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者 嚴(yán)重腎功能損害者（拜糖平） 妊娠期和哺乳期 對此藥呈過敏反應(yīng)者 18歲以下糖尿病患者慎用 嚴(yán)重貧血及嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療噻唑烷二酮類 羅格列酮 （文迪雅 ） 吡格列酮 （艾可拓 、艾汀 ）噻唑烷二酮類的作用機(jī)制潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(xué).第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.高選擇性激活PPAR增加肌肉對胰島素介導(dǎo)

8、的葡萄糖攝取增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，對內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用增加外周組織對胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15Actos(吡格列酮)事件及EMA建議基于一項(xiàng)在法國做的回顧性研究：服用吡格列酮的患者與服用其它降糖藥的患者相比，膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加 2011年6月法國宣布：暫停使用含吡

9、格列酮的藥物德國宣布：不建議在新診斷的糖尿病人中使用含吡格列酮的藥物EMA表示會(huì)繼續(xù)關(guān)注含其藥物安全性口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療釋放 腸促胰島激素腸道Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:5

10、80586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. 數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4 酶肌肉脂肪糖攝取肝臟糖輸出 降血糖 葡萄糖依賴性 胰島素b 細(xì)胞a 細(xì)胞胰島 胰高血糖素 葡萄糖依賴性活性GLP-1 和GIP腸促胰島激素DPP-抑制劑基于腸促胰素治療的家族目前常見：捷諾維（磷酸西格列?。┘丫S樂 （維格列汀)安立澤 （沙格列?。W唐寧 （利格列汀）尼欣那 （阿格列?。┬滦徒堤撬幬铮篋PPIV抑制劑DPPIV：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解GLP-1DPPIVGLP-

11、1無活性產(chǎn)物DPPIV抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑 vs DPP-4抑制劑GLP-1 受體激動(dòng)劑DPP-4 抑制劑GLP-1 水平藥理水平的 GLP-1不受內(nèi)源性分泌的限制生理水平范圍內(nèi)的GLP-1 水平升高受內(nèi)源性分泌的限制對胰島素及胰高糖素的效果 進(jìn)食相關(guān)的胰島素釋放1 胰高糖素釋放1 進(jìn)食相關(guān)的胰島素釋放1 胰高糖素釋放1胃腸道效應(yīng) 食物攝取1 胃排空1 沒有明顯的胃腸道效應(yīng)1耐受性一過性胃腸道反應(yīng)1低血糖發(fā)生率低2 低血糖發(fā)生率低1使用方法 皮下注射 口服1. Kendall et al. Eur J Intern Med 2009;20:S329322. White et al. JA

12、PhA 2009;49(Suppl. 1):S3040糖尿病治療概論口服藥治療胰島素治療胰島素治療適應(yīng)癥及治療路經(jīng) 胰島素分類及作用特點(diǎn) 胰島素治療方法 胰島素注射不良反應(yīng)胰島素使用適應(yīng)癥（1） 1型糖尿病 2型糖尿病口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病 (如結(jié)核病)肝腎功能衰竭 妊娠糖尿病 各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素 增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等 胰島素使用適應(yīng)癥（2）對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療胰島素

13、治療路經(jīng)中國2型糖尿病防治指南(2013年）胰島素分類生理胰島素模式:基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值生理胰島素作用模式可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配可溶人胰島素可以模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌但這些加起來仍不能重新構(gòu)建出生理的胰島素作用模式 雙相人胰島素 30R中效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島素但是存在變異性大，有峰值的缺點(diǎn)NPH生理性胰島素曲線與人胰島素制劑胰島素類似物相比于人胰島素制劑的優(yōu)勢預(yù)混胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn)符合餐后生理胰島素分泌時(shí)相進(jìn)食時(shí)間更為靈活胰島素治療方法 起始治療強(qiáng)化治療特殊情況下胰島素的使用胰島素起始治療的時(shí)機(jī)起始胰島素治療方案方案可用胰島素舉例預(yù)混胰島素（每日一次）治療方案預(yù)

14、混人胰島素預(yù)混胰島素類似物預(yù)混人胰島素30R/50R預(yù)混胰島素（每日兩次）治療方案雙時(shí)相門冬胰島素30雙時(shí)相門冬胰島素50基礎(chǔ)胰島素+口服藥治療方案中效人胰島素NPH長效胰島素類似物地特胰島素甘精胰島素中國2型糖尿病防治指南(2010年）胰島素強(qiáng)化治療方案特殊情況時(shí)胰島素的治療時(shí)機(jī)新診斷2 型糖尿病伴明顯高血糖時(shí)可使用胰島素強(qiáng)化治療嚴(yán)重慢性并發(fā)癥：重癥糖尿病腎病、糖尿病足等以下狀態(tài)需臨時(shí)換用胰島素渡過危險(xiǎn)期：嚴(yán)重急性并發(fā)癥：高滲性高血糖狀態(tài)、酮癥酸中毒等感染圍手術(shù)期妊娠糖尿病繼發(fā)性糖尿病和特異性糖尿病合并其他嚴(yán)重疾病：冠心病、腦血管病、肝病、膠原?。t斑狼瘡、類風(fēng)濕）等中國2型糖尿病防治指南(2010年)中國2型糖尿病防治指南（科普版）,88-89關(guān)于早期強(qiáng)化治療中國2型糖尿病防治指南(2013年）糖。針對不同患者選擇合適的胰島素治療方案血糖監(jiān)測是胰島素治療的必須胰島素劑量調(diào)整需要根據(jù)血糖監(jiān)測情況循序漸進(jìn)胰島素治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化注射胰島素可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)不良反應(yīng)預(yù)防方法低血糖加強(qiáng)血糖監(jiān)測，對患者實(shí)施糖尿病教育,攜帶糖尿病急救卡過敏反應(yīng)和耐受性使用高純度的胰島素皮下脂肪萎縮或增生注射部位輪換，避免重復(fù)使用針頭，使用高純度的胰島素