單抗行業(yè)深度系列（二）靶點(diǎn)篇

1、目 錄 HYPERLINK l _TOC_250003 PD-1/PD-L1腫瘤免疫檢查點(diǎn)3 HYPERLINK l _TOC_250002 PD-1 單抗擁有全新的抗腫瘤分子機(jī)理3 HYPERLINK l _TOC_250001 PD-1 單抗全球市場(chǎng)表現(xiàn)3 HYPERLINK l _TOC_250000 國內(nèi) PD-1 空間巨大，競(jìng)爭(zhēng)格局良好4PD-1 單抗國內(nèi)研發(fā)管線7HER2乳腺癌相關(guān)靶點(diǎn)8HER2 與轉(zhuǎn)移性乳腺癌高度相關(guān)8HER2 單抗全球市場(chǎng)表現(xiàn)9曲妥珠單抗在乳腺癌和胃癌中治療效果優(yōu)異10HER2 單抗海內(nèi)外空間巨大11HER2 單抗國內(nèi)研發(fā)管線12VEGF血管生長(zhǎng)相關(guān)靶點(diǎn)13VE

2、GF 抗體能夠抑制血管生成13VEGF 單抗全球市場(chǎng)表現(xiàn)14VEGF 單抗相關(guān)適應(yīng)癥15VEGF 單抗國內(nèi)銷售情況18VEGF 單抗國內(nèi)研發(fā)管線19CD20淋巴瘤相關(guān)靶點(diǎn)20CD20 在淋巴細(xì)胞表面特異性表達(dá)20國內(nèi)外 CD20 靶點(diǎn)相關(guān)抗體21國內(nèi) CD20 抗體研發(fā)管線21TNF-自身免疫疾病相關(guān)靶點(diǎn)22TNF- 相關(guān)適應(yīng)癥22TNF- 全球市場(chǎng)情況23國內(nèi) TNF- 研發(fā)管線24PD-1/PD-L1腫瘤免疫檢查點(diǎn)PD-1 單抗擁有全新的抗腫瘤分子機(jī)理PD-1（programmed cell death protein 1，程序性死亡受體 1），是一種重要的免疫抑制分子，屬于 CD28 蛋

3、白家族，廣泛分布于T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面。PD-1 通過與配體 PD-L1 和 PD-L2 結(jié)合，抑制 T 細(xì)胞炎癥活動(dòng)來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并促進(jìn)自身耐受。這可以預(yù)防自身免疫性疾病，同時(shí)也會(huì)阻止免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞。PD-L1 在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)通過 PD-1 與效應(yīng) T 細(xì)胞的結(jié)合來抑制抗腫瘤活性， 從而達(dá)到免疫逃逸。PD-1/PD-L1 單抗藥物可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 PD-1 受體或PD-L1 從而恢復(fù) T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，并消滅腫瘤細(xì)胞。圖 1：PD-1/PD-L1 分子機(jī)理數(shù)據(jù)來源：FDA， PD-1 單抗全球市場(chǎng)表現(xiàn)目前全球市場(chǎng)共有 3 款 PD-1 和 3 款PD-L1 藥物獲

4、批上市，其中默沙東的 Keytruda和 BMS 的 Opdivo 上市時(shí)間較早，在適應(yīng)癥開展和市場(chǎng)份額方面領(lǐng)先。表 1：PD-1/PD-L1 單抗藥物通用名商用名生產(chǎn)廠家FDA全球獲批適應(yīng)癥黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、尿PD-1帕博利珠單抗Keytruda默沙東2014.09路上皮癌、胃癌、宮頸癌、MSI-H/實(shí)體瘤、肝癌、默克細(xì)胞癌、腎癌、縱膈大 B 細(xì)胞淋巴瘤、食管癌納武單抗OpdivoBMS2014.12黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸CemiplimabLibtayo再生元/癌、肝癌、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR 結(jié)直腸癌、小細(xì)胞肺癌皮膚鱗狀細(xì)胞

5、癌賽諾菲阿特珠單抗Tecentriq羅氏2016.05黑色素瘤、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌PD-L1AvelumabBavencio輝瑞2017.03皮膚癌、非小細(xì)胞肺癌DurvalumabImfinzi阿斯利康2019.05尿路上皮癌、默克爾細(xì)胞癌2018.09皮膚鱗狀細(xì)胞癌數(shù)據(jù)來源：FDA， 2018 年 PD-1/PD-L1 單抗實(shí)現(xiàn)全球銷售額 153 億美元，維持 50%以上的增長(zhǎng)速度， 其中 PD-1 雙雄“K 藥”和“O 藥”分別銷售 71.71 億美元和 67.35 億美元。國內(nèi) PD-1 空間巨大，競(jìng)爭(zhēng)格局良好目前，中國市場(chǎng)共有 5 款 PD-1 藥物獲批，除了進(jìn)口

6、的 Keytruda 和 Opdivo，還有三款本土產(chǎn)品，分別是恒瑞醫(yī)藥的艾立妥、君實(shí)的拓益和信達(dá)的達(dá)伯舒，后續(xù)還有百濟(jì)神州特雷普利單抗等待上市批準(zhǔn)。從目前公布的定價(jià)來看，君實(shí)生物和信達(dá)生物的 PD-1 產(chǎn)品定價(jià)僅為進(jìn)口同類產(chǎn)品的 30%和 50%，恒瑞的 PD-1 定價(jià)雖然與進(jìn)口藥相當(dāng)，但買 6 贈(zèng) 20（買 2 贈(zèng) 2，再買 4 贈(zèng)至一年不超過 18 支）的贈(zèng)藥政策力度巨大，因此三款國產(chǎn) PD-1 單抗的治療費(fèi)用均低于進(jìn)口產(chǎn)品，價(jià)格優(yōu)勢(shì)顯著。表 2：國內(nèi)上市的 5 款 PD-1 單抗藥物通用名帕博利珠單抗納武單抗卡瑞利珠單抗特瑞普利單抗信迪利單抗商品名KeytrudaOpdivo艾立妥拓益

7、達(dá)伯舒公司默沙東BMS恒瑞醫(yī)藥君實(shí)生物信達(dá)生物國內(nèi)上市時(shí)間2018 年 7 月2018 年 6 月2019 年 5 月2018 年 12 月2018 年 12 月適應(yīng)癥用法用量經(jīng)一線治療失敗的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；EGFR 和 ALK 陰性非小細(xì)胞肺癌一線治療；PD-L1 陽性非小細(xì)胞肺癌2mg/kg 劑量靜脈輸注 30 分鐘以上，每 3 周給藥一次EGFR 和 ALK 陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌3mg/kg 劑量靜脈輸注 60 分鐘以上，每 2 周給藥一次至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤200mg/次，靜脈注射每 2

8、 周一次既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤3mg/kg 劑量，靜脈注射，每 2 周給藥一次經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤200mg/次，靜脈注射每 3 周一次規(guī)格100mg40mg100mg200mg240mg100mg平均中標(biāo)價(jià)(元）17918459092501980072007838平均體重（kg）60單次用藥量（mg）120180200180200單次用藥量（支）22+1112年用藥次數(shù)（次）1726262617贈(zèng)藥前費(fèi)用6148511927（萬元/年）買 3 贈(zèng) 3贈(zèng)藥政策（僅對(duì)低收入患買 6 贈(zèng) 7（僅對(duì)低收入患買 2 贈(zèng) 2，再買 4贈(zèng)至一年（不超過買

9、4 贈(zèng) 4買 3 贈(zèng) 2者）者）18 支）贈(zèng)藥后費(fèi)用3022121016（萬元/年）數(shù)據(jù)來源：公司公告，藥品說明書， 進(jìn)口產(chǎn)品在獲批適應(yīng)癥上領(lǐng)先國產(chǎn) PD-1 單抗。對(duì)于首個(gè)獲批適應(yīng)癥，3 款國產(chǎn) PD-1 采取了與O 藥和K 藥上市之初相同的策略，即選擇黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤等 PD-1 單藥響應(yīng)率高、效果好，但患者人數(shù)較少的適應(yīng)癥作為突破口。相比之下，O 藥和K 藥擁有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，國內(nèi)適應(yīng)癥均從非小細(xì)胞肺癌入手。中長(zhǎng)期來看，適應(yīng)癥拓展是 PD-1 市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的重要因素。從歷史數(shù)據(jù)來看，上市前 4 年 K 藥的銷售表現(xiàn)均低于 O 藥，直到 2017 年O 藥非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)失敗， K

10、 藥借此機(jī)會(huì)率先搶占了非小細(xì)胞肺癌一線治療的廣大市場(chǎng)，在銷售額上完成反超。因此，先完成大類癌癥適應(yīng)癥的產(chǎn)品就能快速放量，搶占市場(chǎng)份額。圖 2：Keytruda 和 Opdivo 季度銷售額數(shù)據(jù)來源：Bloomberg， 國內(nèi)藥企方面，恒瑞 PD-1 臨床進(jìn)度較快，除了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤三線治療方案獲批外，另有肝細(xì)胞癌、食管癌、非小細(xì)胞肺癌處在 NDA 階段。表 3：國內(nèi)上市 PD-1/PD-L1 單藥臨床進(jìn)度通用名公司進(jìn)度適應(yīng)癥晚期食管癌的二線治療帕博利珠單抗默沙東III期晚期肝細(xì)胞癌二線治療非小細(xì)胞肺癌一線治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤肝細(xì)胞癌食管癌或胃食管連接部癌尿路上皮癌納

11、武單抗BMSIII 期晚期肝細(xì)胞癌局限期或廣泛期小細(xì)胞肺癌晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌I/ II 期晚期或復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤I 期非小細(xì)胞肺癌晚期食管癌卡瑞利珠單抗恒瑞醫(yī)藥NDA期I 期晚期肝細(xì)胞癌非小細(xì)胞肺癌經(jīng)二線及以上化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者胃癌或胃食管交界處癌復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤（鼻型） 復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤晚期實(shí)體瘤黑色素瘤 晚期實(shí)體瘤信迪利單抗信達(dá)生物III 期晚期的或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤期特瑞普利單抗君實(shí)生物數(shù)據(jù)來源：CDE， 食管癌期肝細(xì)胞癌期肝細(xì)胞癌或肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌自 2006 年納武單抗啟動(dòng)臨床I 期至今天，PD-1

12、已經(jīng)獲批成為 14 個(gè)癌癥種類的治療方案，針對(duì) PD-1 的臨床試驗(yàn)數(shù)量也從 2006 年的 1 例，迅速發(fā)展至 2018 年的 2250 例。在這 2250 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有 1716 項(xiàng)正在驗(yàn)證 PD-1 單抗與其他癌癥治療手段聯(lián)合使用的可能性，其中數(shù)量最多為肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、淋巴癌和頭頸癌。盡管目前僅有納武單抗聯(lián)合伊匹單抗（針對(duì)另一個(gè)免疫檢查點(diǎn) CTLA-4）以及帕博利珠單抗聯(lián)合化療兩種治療方案通過了 FDA 批準(zhǔn)，但治療效果的顯著性提升，引發(fā)了人們對(duì)全新聯(lián)用方案的無盡遐想。目前國內(nèi)上市的五款藥物中，OK 藥均重復(fù)了已在 FDA 獲批的聯(lián)用方案，K 藥與多種化療方案聯(lián)合，O 藥與伊

13、匹單抗聯(lián)合；本土藥企方面，恒瑞的卡瑞利珠在藥物聯(lián)用臨床試驗(yàn)進(jìn)度上領(lǐng)先，并且充分發(fā)揮了抗癌藥物產(chǎn)品線豐富的特點(diǎn)，開展了卡瑞利珠與靶向藥阿帕替尼、廣譜抗癌藥紫杉醇以及多個(gè)化療藥物的聯(lián)合治療方案；圖 3：2017-2018 年 PD-1 聯(lián)用方案臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)圖 4：與 PD-1 聯(lián)用排名靠前的靶點(diǎn)藥物數(shù)據(jù)來源：Nature Review Drug Discovery， 數(shù)據(jù)來源：Nature Review Drug Discovery， 從治療效果來看，卡瑞利珠單抗和信迪利單抗獲批霍奇金淋巴瘤三線治療，對(duì)比 O 藥和 K 藥海外 CM-205 研究和 Keynote-087 研究，國產(chǎn) PD-1 單

14、抗在客觀緩解率等有效性指標(biāo)上占優(yōu)，但由于不是頭對(duì)頭試驗(yàn)，在患者選擇和臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的選擇上有所差異，因此無法直接比較，但整體來看治療效果依然十分優(yōu)秀。表 4：國內(nèi)上市 PD-1 藥物經(jīng)典霍奇金淋巴瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)卡瑞利珠單抗信迪利單抗帕博利珠單抗納武單抗患者n=75n=96n=210n=95ORR/客觀緩解率84.8%80.4%69.1%66.30%CR/完全緩解率30.3%17.7%22.40%8.80%PR/部分緩解率54.4%61.5%46.70%57.50%SD/疾病穩(wěn)定率12.1%18.8%14.80%22.50%PD/疾病進(jìn)展率3.0%2.1%14.30%7.50%DCR/疾病控制率9

15、6.9%97.9%83.90%88.80%數(shù)據(jù)來源：FDA，CDE， PD-1 單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過激活人體自身免疫系統(tǒng)來殺死癌細(xì)胞，能夠治療多種癌癥。按照海外獲批的非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、黑色素瘤等適應(yīng)癥測(cè)算，國內(nèi) PD-1 藥物潛在市場(chǎng)空間超過 500 億元。表 5：國內(nèi) PD-1 藥物市場(chǎng)空間測(cè)算適應(yīng)癥數(shù)（萬人）適用比例（萬元）（億元）滲透率（億元）（億元）非小細(xì)胞肺癌62.350%12373.840%149.5肝細(xì)胞癌3550%12210.040%84.0霍奇金淋巴瘤1.350%127.840%3.1黑色素瘤0.850%124.840%1.9533.5胃癌67.950%

16、12407.440%163.0食管癌47.850%12286.840%114.7尿路上皮癌7.250%1243.240%17.3新增發(fā)病人PD-1 單抗治療費(fèi)用潛在市場(chǎng)PD-1 市場(chǎng)總計(jì)規(guī)模數(shù)據(jù)來源：Cancer Statistics in China， 按照目前國內(nèi)已經(jīng)獲批以及臨床進(jìn)度較快的適應(yīng)癥來測(cè)算 PD-1 市場(chǎng)規(guī)模。國產(chǎn)PD-1 定價(jià)按照 12 萬/年，預(yù)計(jì)總體市場(chǎng)規(guī)模約為 530 億元/年。國產(chǎn) PD-1 產(chǎn)品獲批的霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤兩個(gè)適應(yīng)癥對(duì)應(yīng)的市場(chǎng)空間較小。后續(xù)適應(yīng)癥中，肺癌、胃癌、食管癌和肝癌的發(fā)病率較高，單適應(yīng)癥預(yù)計(jì)能夠達(dá)到百億級(jí)的市場(chǎng)空間。PD-1 單抗國內(nèi)研發(fā)管線

17、國內(nèi)在 PD-1 靶點(diǎn)布局企業(yè)較多，目前百濟(jì)神州處在上市前審評(píng)，復(fù)宏漢霖、正大天晴進(jìn)展較快。海外已經(jīng)上市的 Durvalumab 和 Cemiplimab 也在國內(nèi)開展 III 期臨床試驗(yàn)。表 6：國內(nèi)其他 PD-1/PD-L1 研發(fā)管線進(jìn)度公司名稱通用名適應(yīng)癥PD-1NDA百濟(jì)神州特雷利珠單抗霍奇金淋巴瘤非小細(xì)胞肺癌復(fù)宏漢霖HLX10小細(xì)胞肺癌III 期食管癌中山康方AK105非小細(xì)胞肺癌賽諾菲Cemiplimab晚期非小細(xì)胞肺癌嘉和生物GB226B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤譽(yù)衡藥業(yè)GLS-010霍奇金淋巴瘤泰州翰中HX008MSI-H/實(shí)體瘤百奧泰BAT1306EBV 相關(guān)性胃癌麗珠單抗LZM

18、009晚期實(shí)體瘤新時(shí)代藥業(yè)F520晚期實(shí)體瘤神州細(xì)胞重組人源 PD-1 單抗晚期實(shí)體瘤石藥集團(tuán)SG001惡性腫瘤I 期邁博太科非小細(xì)胞肺癌肝細(xì)胞癌安科生物SSI-361晚期實(shí)體瘤瑞陽制藥RB-004惡性腫瘤思坦維STW204實(shí)體瘤PD-L1小細(xì)胞肺癌期CMAB819基石藥業(yè)CS1001非小細(xì)胞肺癌思路迪KN035膽道癌恒瑞制藥SHR-1316小細(xì)胞肺癌正大天晴TQB2450頭頸癌II 期康寧杰瑞KN046非小細(xì)胞肺癌I 期邁博斯MSB2311晚期實(shí)體瘤期阿斯利康Durvalumab肝細(xì)胞癌 非小細(xì)胞肺癌尿路上皮癌數(shù)據(jù)來源：CDE， HER2乳腺癌相關(guān)靶點(diǎn)HER2 與轉(zhuǎn)移性乳腺癌高度相關(guān)人類表皮

19、生長(zhǎng)因子受體-2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）屬于HER 家族（包括 EGFR/HER1、HER2、HER3 和 HER4），是一種重要的原癌基因，通常只在健康成年人極少數(shù)組織內(nèi)低水平表達(dá)。HER2 編碼的跨膜酪氨酸激酶受體蛋白，由胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)和胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶活性區(qū)三部分組成。胞外區(qū)形成二聚體，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)磷酸化，繼而激活下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成。研究表明 30%以上的人類腫瘤中存在 HER2 基因的擴(kuò)增或過度表達(dá)，包括乳腺癌（15%-25%）、胃癌（10-20%）、肺癌、腎癌和卵

20、巢癌等，其影響大多與腫瘤的發(fā)展和侵襲有關(guān)，會(huì)提高癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性。圖 5：HER2 信號(hào)通路及單抗結(jié)合位點(diǎn)數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews Drug Discovery， HER2 單抗全球市場(chǎng)表現(xiàn)目前全球市場(chǎng)上針對(duì) HER2 靶點(diǎn)的原研單抗藥物主要是羅氏的曲妥珠、帕妥珠和T-DM1。曲妥珠單抗是第一代 HER2 抗體，其設(shè)計(jì)思路為阻斷 HER2- HER2 形成的同源二聚體，從而阻斷信號(hào)通路。由于優(yōu)秀的治療效果，NCCN 指南將曲妥珠收錄為 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療方案。帕妥珠單抗在作用機(jī)理上與曲妥珠類似，但選取了不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)，主要針對(duì)HER2 異源二聚體的生成。根

21、據(jù) BCIRG006 研究和 HERA 研究的 10 年隨訪結(jié)果， 約有30%淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者和約33%的激素受體陰性乳腺癌患者在接受曲妥珠治療 10 年內(nèi)由于 HER2-HER3 信號(hào)通路的激活而再次復(fù)發(fā)乳腺癌。帕妥珠的作用機(jī)理與曲妥珠互補(bǔ)，兩款藥物的聯(lián)用方案能夠更加全面的阻斷 HER2 信號(hào)通路，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。T-DM1（Kadcyla）是第二代抗體偶聯(lián)藥物，利用化學(xué)合成的連接段（linker）將曲妥珠（Trastuzumab）與微管抑制劑 DM1 偶聯(lián)，兼顧單抗藥物的特異性和化學(xué)小分子藥物的強(qiáng)細(xì)胞毒性。在臨床上主要用于接受過曲妥珠治療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。曲妥珠單抗在乳腺癌和胃

22、癌中治療效果優(yōu)異在 H0648g 研究和 M77001 研究中，曲妥珠聯(lián)用化療藥物一線治療 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，分別延長(zhǎng)總生存期 9 個(gè)月（+45%）和 8.5 個(gè)月（+37%），并且從長(zhǎng)期隨訪結(jié)果來看安全性十分良好。對(duì)比小分子靶向藥拉帕替尼，曲妥珠在延長(zhǎng)無進(jìn)展生存時(shí)間和降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)方面也有著較為明顯的優(yōu)勢(shì)。圖 6：M77001 研究中曲妥珠顯著提升生存期圖 7：曲妥珠治療效果優(yōu)于拉帕替尼（Trastuzumab：曲妥珠，Docetaxel：多西他賽） 數(shù)據(jù)來源：J Clin Oncology， (TTaX/T：曲妥珠，LTax/L：拉帕替尼)數(shù)據(jù)來源：J Clin Oncolog

23、y， 在全球范圍內(nèi)，胃癌是發(fā)病率第四、死亡率第二的癌癥種類，由于胃癌早期一般沒有明顯癥狀，因此大部分患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入晚期。傳統(tǒng)的化療治療方案在晚期胃癌患者中響應(yīng)率僅有 20-40%，并且中位總生存期（median Overall Survival，mOS） 小于 12 個(gè)月。ToGA（Trastuzumab for Gastric Cancer）研究顯示，曲妥珠聯(lián)用化療能夠?qū)⒅形粩?shù)生存期提高 2.7 個(gè)月（+24%），有效率 50.9%顯著優(yōu)于對(duì)照組。拉帕替尼單藥治療方案對(duì)于胃癌患者僅有 9%有效率，而在 LOGiC 研究中，拉帕替尼聯(lián)用化療方案提升中位生存期 1.7 個(gè)月（+16%），也

24、低于曲妥珠。表 7：曲妥珠單抗和拉帕替尼對(duì)比通用名曲妥珠單抗拉帕替尼商品名赫賽汀泰立沙公司羅氏葛蘭素史克藥物種類單抗小分子靶向藥靶點(diǎn)HER2HER1、HER2 酪氨酸激酶活性區(qū)作用機(jī)理免疫途徑和信號(hào)通路阻斷僅信號(hào)通路阻斷使用方法（標(biāo)準(zhǔn)體重按60kg 計(jì)算）初始劑量 8mg/kg，以后每周2mg/kg 體重靜脈注射每日一次，推薦劑量 1250mg規(guī)格440mg250mg價(jià)格7600 元/支66.6 元/片年用藥數(shù)量18 支1825 片年治療費(fèi)用13 萬元12 萬元數(shù)據(jù)來源：藥品說明書，公司公告， 表 8：曲妥珠和拉帕替尼對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性胃癌有效性ToGATRIO-013/LOGiCXP/FPTras

25、tuzumab+XP/FPCapeOx+PCapeOx+LmOS/總生存期（月）11.113.810.512.2mPFS/無進(jìn)展生存期（月）5.56.75.46.0mTTP/至疾病進(jìn)展時(shí)間（月）5.67.1-ORR/總緩解率（%）37.450.93953DoR/總緩解期（月）4.86.95.67.3（XP：卡培他濱+順鉑，F(xiàn)P：5-氟尿嘧啶+順鉑，CapeOx：卡培他濱和奧沙利鉑，P：安慰劑，L： 拉帕替尼）數(shù)據(jù)來源：Lancet，J Clin Oncology， HER2 單抗海內(nèi)外空間巨大全球市場(chǎng)方面，2018 年羅氏三大 HER2 單抗實(shí)現(xiàn)全球銷售額 111 億美元，與 2017年表現(xiàn)基

26、本持平，其中赫賽汀在 2017 年達(dá)到 75 億美元銷售峰值后，首次出現(xiàn)下滑， 主要是歐洲市場(chǎng)受到仿制藥的沖擊，銷售額下降 16%；帕妥珠和 T-DM1 依靠?jī)?yōu)秀的治療效果，市場(chǎng)占有率不斷提升，一定程度上彌補(bǔ)了由于赫賽汀專利過期所損失的市場(chǎng)份額。圖 8：2014-2018 年 HER2 單抗全球銷售情況圖 9：2014-2018 年赫賽汀國內(nèi)銷售情況數(shù)據(jù)來源：Bloomberg， 數(shù)據(jù)來源：IQVIA， 國內(nèi)方面，近年來曲妥珠保持快速增長(zhǎng)，2017 年作為 36 種談判藥品進(jìn)入醫(yī)保目錄乙類范圍，藥品價(jià)格降幅達(dá) 63%，由 2 萬元/支下降至 7600 元/支，大幅度提高了患者支付力，2018

27、年實(shí)現(xiàn)迅速放量，銷售額達(dá)到 34 億元。曲妥珠國內(nèi)市場(chǎng)空間廣闊關(guān)鍵假設(shè)：曲妥珠單抗目前國內(nèi)獲批適應(yīng)癥主要為 HER2 陽性乳腺癌和晚期轉(zhuǎn)移性胃癌；根據(jù)2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析報(bào)告，2015 年中國新發(fā)乳腺癌 30.4萬例，其中 HER2 陽性占比約 25%；根據(jù)2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析報(bào)告，2015 年中國新發(fā)胃癌 40.3萬例，其中 HER2 陽性占比約 15%，晚期占比 70%左右。表 9：曲妥珠單抗市場(chǎng)空間測(cè)算乳腺癌胃癌每年新增發(fā)病人數(shù)（萬人）30.440.3HER2 陽性比例約 25%約 15%晚期患者比例-約 70%適用患者人數(shù)（萬人）7.604.23治療費(fèi)用

28、（萬元）13曲妥珠市場(chǎng)空間（億元）10055合計(jì)市場(chǎng)空間（億元）155數(shù)據(jù)來源：2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析， 經(jīng)計(jì)算，曲妥珠目前在國內(nèi)市場(chǎng)的滲透率在 20%左右，未來滲透率的增長(zhǎng)空間廣闊。HER2 單抗國內(nèi)研發(fā)管線目前國內(nèi)進(jìn)展較快的有復(fù)宏漢霖（復(fù)星醫(yī)藥）和三生國健，均處在新藥審評(píng)階段；進(jìn)度公司名稱通用名聯(lián)用適應(yīng)癥開始時(shí)間復(fù)宏漢霖HLX02NAHER2 陽性乳腺癌2019-04三生國健重組人 HER2 單抗NAHER2 陽性乳腺癌2018-09卡培他濱HER-2 陽性晚期乳腺癌患者2016-09嘉和生物GB221多西他賽HER2 過表達(dá)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患2018-04者安科生物重組人

29、 HER2 單抗NAHER2-過度表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌2019-05III 期華蘭基因HL02多西他賽HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌2019-04海正藥業(yè)重組抗 HER2 人源化單抗長(zhǎng)春瑞濱乳腺癌2018-04正大天晴TQ-B211NAHER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌2018-10安科生物、海正藥業(yè)、嘉和生物、華蘭基因等公司目前處在 III 期臨床試驗(yàn)。表 10：國內(nèi) HER2 單抗研發(fā)格局NDA上海生物制品研究所重組抗 her2 人源化單抗NA早期乳腺癌新輔助治療、早期乳腺癌輔助治療、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胃癌等2019-06期榮昌生物重組人源化抗 HER2 單抗-MMAE 偶聯(lián)劑重組人源化抗 HER2 雙

30、特NAHER2 過表達(dá)胃癌2018-07NAHER2 過表達(dá)尿路上皮癌2019-01NA尿路上皮癌2018-04NAHER2 陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌2018-05HER2 過表達(dá)和中低表達(dá)的晚期胃及康寧杰瑞NA異性抗體胃食管結(jié)合部癌2019-05百奧泰生物BAT8001NAHER2 陽性晚期實(shí)體瘤患者2017-03齊魯制藥重組抗 HER2 人源化單抗NA乳腺癌2014-05海正藥業(yè)重組抗 HER2 人源化單抗NAHER2 陽性乳腺癌2017-03I 期浙江醫(yī)藥重組人源化抗 HER2 單抗-AS269 偶聯(lián)NAHER2 陽性晚期胃癌2019-04NAHER2 陽性乳腺癌2017-10上海醫(yī)藥

31、B003NAHER2 陽性的乳腺癌2019-03恒瑞醫(yī)藥SHR-A1201NA乳腺癌2019-08多禧生物重組人源化抗 Her2 單抗NAHer2 陽性晚期乳腺癌和/或胃癌2019-06-Tub114 偶聯(lián)劑邁博太科CMAB809NA轉(zhuǎn)移性乳腺癌2019-05重組 HER2 人源化單抗單HER2 陽性的晚期乳腺癌和/或晚期惡復(fù)星醫(yī)藥NA2019-04甲基奧瑞他汀 F 偶聯(lián)劑性實(shí)體瘤美雅珂生物MRG002NAHER2 陽性的晚期實(shí)體瘤2018-10東曜藥業(yè)TAA013NA復(fù)發(fā)型 HER2 陽性乳腺癌患者2018-12科倫博泰A166NAHER2 表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤2018-08萬樂藥業(yè)重

32、組抗 HER2 人源化單抗NA乳腺癌2018-12康寧杰瑞重組人源化抗 HER2 雙特NAHER2 陽性晚期惡性乳腺癌、胃癌2018-08異性抗體麗珠集團(tuán)重組抗 HER2 人源化單抗NA乳腺癌2017-09天廣實(shí)生物MBS301NAHER2 高表達(dá)的局部晚期、炎性或早期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胃癌等2019-03友芝友生物M 802NAHER2 陽性晚期實(shí)體瘤2018-07數(shù)據(jù)來源：CDE， VEGF血管生長(zhǎng)相關(guān)靶點(diǎn)VEGF 抗體能夠抑制血管生成血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，通過與

33、 RTKs，VEGFR1-R3 以及 NRP 家族蛋白結(jié)合激活下游信號(hào)通路，從而促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 在癌癥中的功能不僅限于血管生成，其介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中，對(duì)腫瘤干細(xì)胞形成有著至關(guān)重要的作用。圖 10：針對(duì) VEGF 信號(hào)通路的靶向治療藥物數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews Drug Discovery， VEGF 單抗全球市場(chǎng)表現(xiàn)全球市場(chǎng)上有 3 款 VEGF 單抗和 1 款融合蛋白藥物，國內(nèi)有自主研發(fā)的康柏西普。表 11：VEGF 相關(guān)抗體情況治療領(lǐng)域通用名商品名公司FDANMPA適應(yīng)癥一線和二線治療

34、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，一貝伐珠單抗阿瓦斯汀羅氏20042010線治療不可切除、局部晚期、復(fù)發(fā)或癌癥轉(zhuǎn)移性的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌雷莫蘆單抗Cyramza禮來2014二線治療胃和食管交界腺癌、二線治-療非小細(xì)胞肺癌、二線治療結(jié)直腸癌雷株單抗諾適得羅氏/諾華20062011wAMD、RVO、DME、DR、mCNV眼科疾病阿柏西普艾力雅再生元/拜耳20112018wAMD、RVO、DME、DR康柏西普朗沐康弘藥業(yè)-2013wAMD、cCNV、DME數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)， 貝伐珠單抗（Bevacizumab，Avastin）由羅氏子公司基因泰克開發(fā)，是重組的人源化單克隆抗體，2004 年經(jīng) FDA 批準(zhǔn)在美國上市

35、，用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案，2006 年又獲批非小細(xì)胞肺癌。此外，貝伐珠還可以用于治療惡性膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性宮頸癌、卵巢癌等適應(yīng)癥。圖 11：VEGF 抗體結(jié)構(gòu)示意圖數(shù)據(jù)來源：網(wǎng)絡(luò)資料， 雷珠單抗（Ranibizuman）由基因泰克和諾華聯(lián)合開發(fā)，是一種抗 VEGF 人源化單抗Fab（fragment of antigen binding）片段，與貝伐珠作用機(jī)理一致，只是去掉了 Fc（fragment crystallizable）段。從結(jié)構(gòu)上看，雷株單抗具有更小的體積從而獲得更加好的組織穿透性（對(duì)眼部疾病有意義），同時(shí)排除了 Fc 段所帶來的 ADCC 以及 CDC 效應(yīng)

36、，以提高安全性。雷株單抗 2006 年在美國上市，2011 年進(jìn)入中國市場(chǎng)。阿柏西普（Aflibercept）由再生元和拜耳聯(lián)合研發(fā)，是一種抗 VEGF 融合蛋白，由VEGF-1 的 D2 區(qū)、VEGF-2 的 D3 區(qū)以及 Fc 段融合而成，對(duì) VEGF-A、VEGF-B 和PlGF 等因子有較好的親和力。阿柏西普2006 年在美國上市，目前獲批wAMD、DME、RVO、CNV 等多個(gè)眼科疾病適應(yīng)癥?？蛋匚髌眨–onbercept）由康弘藥業(yè)研發(fā)，也是一種抗 VEGF 融合蛋白，可以阻斷VEGF-A 全部亞型以及 PIGF 等因子。2013 年在我國上市，目前獲批適應(yīng)癥為wAMD、pmCNV

37、 和 DME。表 12：三種抗 VEGF 眼科疾病用藥費(fèi)用對(duì)比價(jià)格（元/支）年治療費(fèi)用（萬元）進(jìn)醫(yī)保前進(jìn)醫(yī)保后降價(jià)幅度標(biāo)準(zhǔn)治療1 年 3 支雷株單抗7125570020%6.841.71康柏西普6725555017.5%3.331.67阿柏西普5850-4.391.76數(shù)據(jù)來源：公司公告， VEGF 單抗相關(guān)適應(yīng)癥VEGF 相關(guān)的適應(yīng)癥可以分為癌癥和眼底血管增生兩類，其中貝伐珠單抗針對(duì)癌癥，主要包括轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌；雷珠、阿柏西普和國產(chǎn)的康柏西普等用于眼科疾病的治療。全球來看，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率都較高，并且統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)生與經(jīng)濟(jì)發(fā)展呈正相關(guān)，患者廣泛分布在歐美等發(fā)

38、達(dá)地區(qū)。目前臨床上對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者一般采取化療或靶向藥物治療。圖 12：貝伐珠聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌mPFS 數(shù)據(jù)（IFL：伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣，BV：貝伐珠單抗） 數(shù)據(jù)來源：J Clin Oncol， 圖 13：貝伐珠和西妥昔單抗治療 KRAS 野生型結(jié)直腸癌 mOS 數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來源：JAMA， AVF2107 研究顯示，對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，貝伐珠聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療能夠顯著提升總生存期 4.7 個(gè)月（+30%），無進(jìn)展生存期 4.4 個(gè)月（+71%），藥物響應(yīng)率 45%較化療提高 10pct。對(duì)于 KRAS 野生型結(jié)直腸癌患者，貝伐珠的治療效果不弱于另一款一線治療藥物

39、抗EGFR 的西妥昔單抗。但 EGFR 單抗僅在 RAS 野生型并且原發(fā)腫瘤位臵在左半腸的患者中有較好的治療效果（右半腸患者使用西妥昔的中位生存期僅為貝伐珠的一半，13.6 個(gè)月對(duì) 32.6 個(gè)月），而貝伐珠不存在這些限制，適用患者群體基數(shù)更大。肺癌主要分為非小細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌兩大類型，其中，非小細(xì)胞癌(NSCLC)占 85% 以上。從組織學(xué)分類來看，非小細(xì)胞肺癌包含：腺瘤，非鱗狀上皮癌，大細(xì)胞上皮癌，肉瘤樣上皮癌以及腺鱗狀上皮癌等。早期的 NSCLC 主要依靠手術(shù)治療，但多數(shù) NSCLC 患者初診時(shí)已是中晚期，只能以藥物治療為主。隨著分子生物學(xué)和腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，NSCLC 的治療也朝向更加

40、精準(zhǔn)的治療方式。圖 14：貝伐珠聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療非小細(xì)胞肺癌 mOS數(shù)據(jù)（B：貝伐珠單抗，PC：紫杉醇+卡鉑） 數(shù)據(jù)來源：NEJM， 圖 15：貝伐珠聯(lián)合 PD-1 單抗治療非小細(xì)胞肺癌mOS 數(shù)據(jù)（A：阿特珠單抗，B：貝伐珠單抗，CP：紫杉醇+卡鉑） 數(shù)據(jù)來源：JAMA， 在 ECOG 4599 研究中，對(duì)于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，貝伐珠聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療能夠?qū)⒅形簧嫫趶?10.3 個(gè)月提高至 12.3 個(gè)月（+19%），中位無進(jìn)展生存期從 4.5 個(gè)月提高至 6.2 個(gè)月（+38%）。但對(duì)比 Keynote-024 研究，在 PD-L1 表達(dá)大于 50%的非小細(xì)胞肺癌患者中，K 藥能夠?qū)⒅形?/p>

41、生存期從 14.2 個(gè)月提升至 30.0 個(gè)月（+111%），是目前全部一線治療方案中效果最為顯著的。基于這些研究，NCCN 推薦貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療作為 ALK 重排或 EGFR 敏感突變陰性或未知（可能無法受益 EGFR 靶向藥物）且 PD-L1 表達(dá)小于 50%（可能無法受益 PD-1 靶向藥物）的非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的一個(gè)治療選項(xiàng)。眼科疾病方面，雷株和阿柏西普均獲批新生血管濕性年齡相關(guān)性黃斑病變（wAMD），視網(wǎng)膜靜脈阻塞后的黃斑水腫（RVO），糖尿病黃斑水腫（DME），糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）等適應(yīng)癥，除此之外雷株還多一個(gè)近視性脈絡(luò)膜新生血管疾?。╩CNV），貝伐珠未獲得 FDA

42、批準(zhǔn)治療任何眼科疾病，但在臨床上存在超適應(yīng)癥使用（off-label）現(xiàn)象。圖 16：雷株單抗、貝伐單抗和阿柏西普針對(duì) DME適應(yīng)癥頭對(duì)頭試驗(yàn)結(jié)果（BVCA）圖 17：雷株單抗、貝伐單抗和阿柏西普針對(duì) DME適應(yīng)癥頭對(duì)頭試驗(yàn)結(jié)果（ CRV）數(shù)據(jù)來源：NEJM， 數(shù)據(jù)來源：NEJM， 對(duì)于 DME 適應(yīng)癥，三款藥物進(jìn)行的 Study ProtocolT 研究，在基礎(chǔ)視力較好的亞組中，三種藥物效果不存在臨床上的顯著性差異；在基礎(chǔ)視力較差的亞組中，阿柏西普的治療效果優(yōu)于貝伐珠和雷株。圖 18：雷株單抗和阿柏西普針對(duì) wAMD 適應(yīng)癥頭對(duì)頭試驗(yàn)結(jié)果（BVCA）（Rq4：雷株 0.5mg/month，0

43、.5q4：阿柏西普 0.5 mg/month，2q4：阿柏西普 2 mg/month，2q8:阿柏西普 2 mg/2months）數(shù)據(jù)來源：American Academy of Ophthalmology， 針對(duì) wAMD 適應(yīng)癥，阿柏西普和雷株分別在美國（VIEW1）和全球多中心（VI EW2）進(jìn)行過兩次頭對(duì)頭試驗(yàn)，結(jié)果表明阿柏西普和雷株單抗治療效果接近，阿柏西普相比雷株注射頻次更低，患者依從性高。關(guān)鍵假設(shè)：貝伐珠單抗目前國內(nèi)獲批適應(yīng)癥主要為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌；根據(jù)2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析報(bào)告，2015 年中國新發(fā)結(jié)直腸癌癌 38.8 萬例，其中晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者

44、占比約 50%；根據(jù)2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析報(bào)告，2015 年中國新發(fā)肺癌 78.7 萬例，其中非小細(xì)胞肺癌占比約 85%，非小細(xì)胞中非鱗肺癌占比 60%，發(fā)現(xiàn)時(shí)晚期概率為 60%；表 13：貝伐珠單抗年治療費(fèi)用計(jì)算轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌非鱗非小細(xì)胞肺癌規(guī)格100mg價(jià)格1998 元/支聯(lián)合卡鉑和紫杉醇，15mg/kg使用方法不超過 6 次年用藥數(shù)量（支）7854年治療費(fèi)用（萬元）1510數(shù)據(jù)來源：藥品說明書，東北證券表 14：貝伐珠單抗市場(chǎng)空間測(cè)算轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌非鱗非小細(xì)胞肺癌新增發(fā)病人數(shù)（萬人）38.878.7非小細(xì)胞肺癌占比-約 85%非鱗肺癌占比-約 60%晚期患者比例約 50%約

45、 60%適用患者人數(shù)（萬人）19.424.1潛在市場(chǎng)空間（億元）291241滲透率30%10%貝伐珠潛在市場(chǎng)空間（億元）8724合計(jì)市場(chǎng)空間（億元）111（體重按 65kg 計(jì)算）聯(lián)合 m-IFL 化療方案時(shí)，5mg/kg 體重，每?jī)芍芙o藥一次體重，每三周給藥一次，最多數(shù)據(jù)來源：2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析， VEGF 單抗國內(nèi)銷售情況2010 年貝伐珠單抗在國內(nèi)上市，獲批用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療。2015 年獲批用于晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者一線治療。2017 年底談判進(jìn)入醫(yī)保，降價(jià) 60%至 1998元/支，次年迅速放量，達(dá)到 20 億銷售額。圖 19：安維汀國內(nèi)銷售情況圖 20：康

46、柏西普歷年銷售額及增速數(shù)據(jù)來源：IQVIA， 數(shù)據(jù)來源：公司年報(bào)， VEGF 單抗國內(nèi)研發(fā)管線國內(nèi) VEGF 單抗競(jìng)爭(zhēng)格局較為激烈，齊魯和信達(dá)已經(jīng)報(bào)產(chǎn)，多家企業(yè)處在臨床 III期，治療領(lǐng)域大多集中在非小細(xì)胞肺癌。眼科疾病方面，齊魯制藥進(jìn)度較快，康弘藥業(yè)進(jìn)一步拓展產(chǎn)品適應(yīng)癥，其他布局企業(yè)尚處在臨床早期。進(jìn)度公司名稱通用名聯(lián)用適應(yīng)癥開始時(shí)間抗腫瘤齊魯制藥重組抗 VEGF 人源化單抗紫杉醇+卡鉑非小細(xì)胞肺癌2018-08信達(dá)生物重組抗 VEGF 人源化單抗化療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌2019-01奧沙利鉑轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌2018-03化療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌2019-06博安生物重組抗 VEGF 人源化

47、單抗紫杉醇+卡鉑非小細(xì)胞肺癌2018-01嘉和生物GB222NA非小細(xì)胞肺癌2017-12華蘭基因HL04紫杉醇非鱗狀非小細(xì)胞肺癌2018-08III 期神州細(xì)胞SCT510不可切除的局部晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性NA2018-12非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌安科生物重組抗 VEGF 人源化單抗晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小NA2019-04天廣實(shí)重組抗人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子人紫杉醇+卡鉑細(xì)胞肺癌晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺2017-08源化單抗癌百奧泰重組人源化抗 VEGF 單抗化療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌2017-10II 期康弘生物KH903FOLFIRI不可切除的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌2018-09F

48、OLFIRI轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌2016-08康弘生物KH903NA晚期惡性實(shí)體瘤患者2014-04FOLFIRI轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌2014-04復(fù)宏漢霖HLX04NA非小細(xì)胞肺癌2016-12博安生物重組抗 VEGF 人源化單抗NA非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌2017-03NA晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤2014-09先聲藥業(yè)人源化抗 VEGF 單抗化療上皮卵巢癌、輸卵管癌2018-01FOLFIRI轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌2015-10轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、及晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)天廣實(shí)MIL60NA2016-11安科生物重組抗 VEGF 人源化單抗NA發(fā)性非小細(xì)胞肺癌晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小2019-04細(xì)胞肺癌華博生物HB

49、002.1T 注射液NA晚期實(shí)體瘤2018-07綠竹生物人源化抗 VEGF 單抗NA轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌2018-03眼科疾病重組人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-康弘生物抗體融合蛋白NA繼發(fā)于退行性近視的脈絡(luò)膜新生血管2014-03NA新生血管年齡相關(guān)性黃斑變性2019-07表 15：國內(nèi)抗 VEGF 單抗研發(fā)格局NDA復(fù)宏漢霖HLX04I 期III 期齊魯制藥重組抗 VEGF 人源化單抗重組人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-NA濕性年齡相關(guān)性黃斑變性2019-05NA極低視力的濕性 AMD2014-06II 期康弘生物抗體融合蛋白NA繼發(fā)于視網(wǎng)膜靜脈阻塞的黃斑水腫2014-04NA糖尿病黃斑水腫201

50、4-03齊魯制藥重組抗 VEGF 人源化單抗NA濕性年齡相關(guān)性黃斑變性2018-02NA糖尿病性黃斑水腫2018-12重組人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-信達(dá)生物抗體-人補(bǔ)體受體 1 融合蛋白NA濕性年齡相關(guān)黃斑變性2019-01重組人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-博安生物抗體融合蛋白NA濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（w-AMD）2019-06三生國健重組抗 VEGF 人源化單抗NA濕性年齡相關(guān)性黃斑變性2018-08NA糖尿病性黃斑水腫2019-04泰康生物重組抗 VEGF 人源化單抗NA新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性2016-01重組人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-華博生物抗體融合蛋白NA濕性年齡相關(guān)性黃斑變性2018-

51、01百奧泰重組抗 VEGF 人源化單抗NA濕性年齡相關(guān)性黃斑變性2018-10I 期數(shù)據(jù)來源：CDE， CD20淋巴瘤相關(guān)靶點(diǎn)CD20 在淋巴細(xì)胞表面特異性表達(dá)CD20（Cluster of Differentiation 20）是一種跨膜磷蛋白，在 B 細(xì)胞淋巴瘤、白血病等腫瘤細(xì)胞和涉及免疫疾病和炎癥疾病的 B 細(xì)胞上表達(dá)，但在前 B 細(xì)胞、正常漿細(xì)胞或造血干細(xì)胞上不表達(dá)，這使其具有良好的腫瘤特異性?？乖贵w結(jié)合后，CD20 不會(huì)發(fā)生內(nèi)在化，或從細(xì)胞膜上脫落進(jìn)入周圍的環(huán)境。CD20 不以游離抗原的形式在血漿中循環(huán)，因此不可能與抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合。CD20 單抗與 B 細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，啟動(dòng)介導(dǎo)

52、 B 細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)?？赡艿臋C(jī)制包括：抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用（ADCC），抗體 Fab 段結(jié)合腫瘤細(xì)胞抗原， Fc 段與效應(yīng)細(xì)胞/殺傷細(xì)胞表面的 FcR 結(jié)合，介導(dǎo)其殺傷靶細(xì)胞；補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC），補(bǔ)體系統(tǒng)在腫瘤細(xì)胞表面形成復(fù)合體，介導(dǎo)靶細(xì)胞溶解；細(xì)胞凋亡（Apoptosis），由抗原直接結(jié)合導(dǎo)致；抗體依賴的吞噬作用（ADP），抗體 Fc 段結(jié)合吞噬細(xì)胞，介導(dǎo)其吞噬靶細(xì)胞。圖 21：利妥昔單抗作用分子機(jī)理數(shù)據(jù)來源：BMC Cancer， 國內(nèi)外 CD20 靶點(diǎn)相關(guān)抗體以 CD20 為靶點(diǎn)的抗體藥物可以分為三代：第一代利妥昔等鼠源或者嵌合單抗，第二代的奧法木是人源化單抗，以及

53、第三代的阿妥珠單抗（Fc 片段經(jīng)過糖基化修飾），治療領(lǐng)域也不僅僅局限于非霍奇淋巴瘤，還包括多發(fā)性硬化癥，免疫性血小板減少癥等。通用名商品名公司FDA適應(yīng)癥濾泡性非霍奇金淋巴瘤（FL）、彌漫大 B 細(xì)胞1 代利妥昔單抗美羅華羅氏1997性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）替伊莫單抗?jié)赏揿`IDEC2002難治復(fù)發(fā) B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤托西莫單抗BexxarCorixa/GSK2003復(fù)發(fā)性或難治的濾泡非霍奇金淋巴瘤奧法木單抗ArzerraGenemab/GSK/諾華2009慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）奧瑞珠單抗Ocrevus羅氏2017多發(fā)性硬化癥

54、3 代阿妥珠單抗Gazyva羅氏2013慢性淋巴細(xì)胞白血病、復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤表 16：CD20 抗體藥物情況2 代數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)， 利妥昔（Rituximab）由羅氏研發(fā)，是一種人鼠嵌合抗體，由鼠源 CD20 抗體可變區(qū)Fab 和人源 IgG1 抗體恒定區(qū) Fc 片段構(gòu)成，1997 年在美國上市，是目前全球市場(chǎng)上最暢銷的 CD20 靶向藥物。2000 年進(jìn)入中國市場(chǎng)，獲批適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或耐藥的 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、CD20 陽性 III-IV 期濾泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20 陽性彌漫大B 細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤。漢利康由復(fù)宏漢霖研發(fā)，是我國首款利妥昔生物類似藥，2019 年 2 月上市

55、，獲批適應(yīng)癥與利妥昔原研藥相同。表 17：美羅華和漢利康對(duì)比通用名利妥昔利妥昔類似藥商品名美羅華漢利康公司羅氏復(fù)宏漢霖適應(yīng)癥FL、DLBCL用法用量（體表面積按照 1.6m2 計(jì)算）375mg/m2 體表面積，結(jié)合 CHOP，每周期（21天）給藥一次，共 8 次規(guī)格100mg500mg100mg單價(jià)230082901400年用藥量（支）8 x（100mg x1+500mg x1）48年治療費(fèi)用（萬元）8.486.72數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)， 國內(nèi) CD20 抗體研發(fā)管線國內(nèi) CD20 抗體藥物布局較多，其中復(fù)宏漢霖的漢利康已經(jīng)上市，信達(dá)生物等待上市審評(píng)，海正藥業(yè)、華蘭基因等多家企業(yè)處在 III 期

56、臨床階段，未來競(jìng)爭(zhēng)格局較為激烈。表 18：國內(nèi)抗 CD20 單抗研發(fā)格局進(jìn)度公司名稱通用名聯(lián)用適應(yīng)癥開始時(shí)間NDA信達(dá)生物重組人-鼠嵌合抗 CD20 單抗I-CHOP彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤2019-07海正藥業(yè)/天廣實(shí)生物重組人-鼠嵌合抗 CD20 單抗NA初治的 CD20 陽性彌漫性大 B 淋巴瘤2018-07華蘭基因重組抗 CD20 單抗CHOP初治彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤2019-04上海生物制III 期品研究所重組人鼠嵌合抗 CD20 單抗CHOPCD20 陽性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤2019-07II 期神州細(xì)胞SCT400NACD20 陽性的彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤2016-06

57、喜康生物JHL1101CHOP彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）2018-09嘉和生物GB241NA初治的 CD20 陽性彌漫大 B 淋巴瘤2018-11正大天晴利妥昔單抗CHOPCD20 陽性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤2018-12海正藥業(yè)/天重組人-鼠嵌合抗 CD20 單抗CHOP復(fù)發(fā)彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤2016-09廣實(shí)生物百奧泰生物海正藥業(yè)/天重組 Fc 糖基化修飾抗 CD20人源化單抗NACD20 陽性 B 細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤2018-09廣實(shí)生物重組人-鼠嵌合抗 CD20 單抗NACD20 陽性 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤2015-01麗珠集團(tuán)重組人鼠嵌和抗 CD20 單抗NA

58、非霍奇金淋巴瘤2017-09I 期三生國健重組抗 CD20 人鼠嵌合單抗NACD20 陽性的 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤2018-11上海醫(yī)藥重組抗 CD20 人源化單抗NACD20 陽性 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤2018-03特瑞思藥業(yè)TRS005NACD20 陽性 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤2018-11天廣實(shí)生物MIL62NA復(fù)發(fā)難治的 CD20+B 細(xì)胞淋巴瘤2017-09萬樂藥業(yè)重組人鼠嵌合抗 CD20 單抗NA淋巴瘤2019-01數(shù)據(jù)來源：CDE， TNF-自身免疫疾病相關(guān)靶點(diǎn)TNF- 相關(guān)適應(yīng)癥TNF-（Tumor Necrosis Factor，腫瘤壞死因子）是一種重要的細(xì)胞因子，主要由

59、免疫 T 細(xì)胞分泌，通過與目標(biāo)細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，從而參與炎癥反應(yīng)和免疫活動(dòng)。TNF- 過度表達(dá)會(huì)引起自身免疫疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎和銀屑病等。圖 22：TNF- 在風(fēng)濕免疫疾病中的分子機(jī)理數(shù)據(jù)來源： 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA，Rheumatoid arthritis）是一種在全球廣泛分布的慢性多關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)疾病，主要特征為進(jìn)行性骨侵蝕，若得不到有效治療會(huì)導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)破壞并造成殘疾。我國 RA 發(fā)病率為 0.31%-0.36%，RA 患者約有 500 萬人，每年新增15-20 萬人。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國 RA 的 2 年和 3 年致殘率分別高達(dá) 50%和 70%，因此對(duì)有效治療藥物存在著迫切的醫(yī)療需求。強(qiáng)直性脊柱炎（AS）在我國的發(fā)病率為 0.4%,患者約有 45