注射劑-32012級(jí)輸液的概述及制備

1、學(xué)習(xí)內(nèi)容輸液的概述及輸液的舉例注射用冷凍干燥制品2注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品第六節(jié)輸液 輸液(ravenous infu)是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液，是注射劑的一個(gè)分支。 體積：100數(shù)千ml1930年輸液首次使用1960年 高能營(yíng)養(yǎng)輸液2012年，我國(guó)輸液產(chǎn)量110億瓶輸液的突破：加強(qiáng)輸液的質(zhì)量控制、改進(jìn)包裝和輸液的生產(chǎn)設(shè)備輸液的種類 電解質(zhì)輸液：補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，維持體內(nèi)酸堿平衡。氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液 營(yíng)養(yǎng)輸液：用于不能口服吸收營(yíng)養(yǎng)的患者。葡萄糖注射液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液 膠體輸液：調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓。右旋糖酐、明膠 含藥輸液：含有治療藥物的輸液。替硝唑、苦參堿輸液輸液的質(zhì)量要

2、求無(wú)菌、無(wú)熱原澄明度*(不溶性微粒檢查)不溶性微粒檢查: 10 m 微粒 25 m 微粒：4 9 20 粒/ml 2 粒/ml滲透壓等滲或偏高滲不得添加抑菌劑過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定輸液的(玻璃輸液瓶)輸液容器及處理輸液容器硬質(zhì)中性玻璃瓶聚氯乙烯(PVC)袋聚瓶非PVC丙烯、聚乙烯(PP/PE)硬復(fù)合膜軟袋 (全封閉式，最先進(jìn))玻璃輸液瓶規(guī)格：100、250、500ml優(yōu)點(diǎn)：耐酸堿、耐藥液腐蝕；水氧透過(guò)率低高；缺點(diǎn)：輸液過(guò)程中需不斷經(jīng)通氣管路向溶液中引入空氣產(chǎn)生壓力，易造成污染1%3%Na2CO3或新瓶堿水洗2% NaOH (5060)硫酸重鉻酸鉀清潔液舊瓶酸水洗.03級(jí)上課LU1301.MPG膠塞與鋁

3、蓋 丁基橡膠塞由異丁烯和少量異戊二烯共聚而成 具有優(yōu)良?xì)饷苄?、耐熱、耐老化、耐酸堿、減震及低吸水性：陰離子清潔劑常水、純化水、注射 用水漂洗二甲基硅油處理121吹干 覆膜丁基膠塞 ：聚二甲基硅氧烷、特氟龍 處理，防止膠塞與藥液接觸滅菌軋蓋 鋁蓋：非PVC復(fù)合膜軟袋規(guī)格：503000 ml由三層共擠膜(聚丙烯PP、聚乙烯PE、聚酰胺PA)制成的，具有很低透水、透氣及遷移性，不含增塑劑、軟袋的成型等均在100級(jí)潔凈廠膜的完成，無(wú)熱原、無(wú)微粒性強(qiáng)，可自動(dòng)收縮，藥液在大氣壓力下，通過(guò)封閉的輸液管路輸液，消除空氣污染及氣泡造成栓塞的非PVC復(fù)合膜軟袋一種理想的輸液包裝材料適合大多數(shù)藥物的包裝，甚至氨基酸

4、輸液和低濃度的脂肪乳百特和公司2011年，國(guó)內(nèi)5060家企業(yè)生產(chǎn)非PVC多層共擠膜，30多家藥企有該類包裝輸液上市輸液的要點(diǎn)車間潔凈度1萬(wàn)級(jí)以下，濾過(guò)、灌封要達(dá)100級(jí)原輔料優(yōu)質(zhì)注射用規(guī)格注射用水新鮮配制方法濃配法、稀配法配制工具夾層的不銹鋼或搪玻璃罐活性炭0.1%0.5%，活性炭有吸附熱原與雜質(zhì)、脫色、助濾作用濾過(guò)多采用加壓濾過(guò)砂濾棒G4濾球微孔濾膜過(guò)濾裝置灌封(潔凈度要求高，局部達(dá)100級(jí))藥液灌注加膜塞膠塞軋鋁蓋滅菌輸液從配制到滅菌，不超過(guò)4小時(shí)為宜常用熱壓滅菌預(yù)熱2030min，115 30min輸液瓶非PVC軟袋121, 20min要求F08分鐘，常用12分鐘，達(dá)到SAL10-6.0

5、3級(jí)上課LU1303.MPG輸液存在及解決方法菌污染減少污染，嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝加強(qiáng)生產(chǎn)控制，防止輸液器和輸液管的熱原反應(yīng)污染。如使用澄明度問(wèn)題 工藝操作問(wèn)題輸液器采用層流凈化空氣、微孔濾膜濾過(guò)和聯(lián)動(dòng)化措施 橡膠塞與輸液容器質(zhì)量研究改進(jìn) 原輔料質(zhì)量選用優(yōu)質(zhì)用原料 輸液過(guò)程的污染安置終端濾過(guò)器細(xì)典型輸液處方舉例營(yíng)養(yǎng)輸液葡萄糖注射液5%50g適量1000ml10%100 g適量1000ml主藥調(diào)節(jié)劑處方注射用葡萄糖1%鹽酸注射用水加至溶劑用途：補(bǔ)充體液、營(yíng)養(yǎng)、強(qiáng)心利尿、解毒作用過(guò)程=3.84.0調(diào)注射用水葡萄糖活性炭 15min濾過(guò)注射用水質(zhì)檢合格規(guī)定濃度的溶液濾液115熱壓滅菌30min成品灌封

6、濾過(guò)至澄明5060%濃溶液制劑注解 云霧狀沉淀：原料不純解決辦法：濃配法、濾膜過(guò)濾、加入適量鹽酸，中和膠粒上電荷、加熱煮沸使糊凝聚，最后被活性炭吸附除去解、蛋白質(zhì)下降不穩(wěn)定性3.84.0，嚴(yán)格控制滅菌 滅菌后顏色變黃和避免變色方法：調(diào)節(jié)溫度與時(shí)間營(yíng)養(yǎng)輸液復(fù)方氨基酸注射液 處方設(shè)計(jì)必須加入八種必需氨基酸異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蘇氨酸等必須加入半必需氨基酸組氨酸、精氨酸加入一種或數(shù)種非必需氨基酸補(bǔ)充氮素，維持機(jī)體氮平衡 只有L型氨基酸才能體利用復(fù)方氨基酸注射液處方L-賴氨酸鹽酸鹽 19.2gL-精氨酸鹽酸鹽 10.9g L-組氨酸鹽酸鹽 4.7g L-異亮氨酸 6.6gL-半胱氨酸鹽酸鹽 1.0

7、g L-亮氨酸 10.0g亞硫酸氫鈉 0.5g注射用水 加至 1000mlL-纈氨酸 6.4gL-苯丙氨酸 8.6g L-蘇氨酸 7.0gL-色氨酸 3.0g L-蛋氨酸 6.8g甘氨酸 6.0g方法0.15%活性炭調(diào)6.0氨基酸補(bǔ)足注射用水NaHSO3800ml 水 95 N2飽和濾過(guò)、灌裝、充N2加熱攪拌攪拌溶解處方量加塞壓蓋110熱壓滅菌30min制劑注解 穩(wěn)定性問(wèn)題本品可能出現(xiàn)含量下降、色澤變深，采取加入抗氧劑、調(diào)節(jié)、充惰性氣體、避免金屬離子混入、避光保存等措施 澄明度問(wèn)題關(guān)鍵是原料純度，原料須反復(fù)精制，并嚴(yán)格控制質(zhì)量靜脈注射用脂肪乳 以植物油脂為主要成分的O/W型乳劑 濃縮高能量腸外

8、營(yíng)養(yǎng)液，1L 20%靜脈乳相當(dāng)于10L 5%葡萄糖輸液的熱量質(zhì)量要求：符合注射劑各項(xiàng)規(guī)定微粒直徑90% 1 m，不得有大于5 m的微粒成品耐受高壓滅菌，在期內(nèi)穩(wěn)定，成分不變無(wú)副作用，無(wú)抗原性、無(wú)降壓作用與溶血作用處方組成 原料一般選用大豆油，也有用紅花油、棉子油、中鏈脂肪酸甘油酯，必須精制，符合注射用油質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)劑有磷脂(13%)、F-68 (0.3%)，一般選用磷脂，但易氧化，-20有效保存期6個(gè)月 其它組分等滲調(diào)節(jié)劑：甘油、葡萄糖、山梨醇穩(wěn)定劑：油酸、油酸鈉 抗氧劑、調(diào)節(jié)劑等上市的靜脈乳處方10% 處方rali藥物油相大豆油：100 g磷 脂：12 g甘 油：25 g(油相)(劑)磷脂(等滲

9、調(diào)節(jié)劑)注射用水加至 1000 ml (水相)*粒徑在100600 nm【】磷脂搗碎甘油、注射用水400ml N2，攪拌至半透明狀大豆油、注射用水N2下勻化多次過(guò)濾，分裝滌綸膜、膠塞加軋鋁蓋121，滅菌15min浸入熱水，緩緩沖入冷水，逐漸冷卻，4-10血漿代用品有代替血漿作用，但不能代替全血(無(wú)血細(xì)胞)膠體輸液是主要的血漿代用品除符合注射劑質(zhì)量要求外，應(yīng)不防礙血型試驗(yàn)，不防礙紅細(xì)胞的攜氧功能，在血液循環(huán)系統(tǒng)中，可保留較長(zhǎng)時(shí)間，易被機(jī)體吸收，不得在臟器中蓄積右旋糖酐注射液處方 P161，制劑注解P161 選用中分子量右旋糖酐，用于治療低血容量性休克系生物(1.5%)粘度高，宜在較高溫度下過(guò)濾滅

10、菌會(huì)引起分子量下降，受熱時(shí)間不能過(guò)長(zhǎng)，采用112 30min滅菌，易帶熱原，活性炭用量大第七節(jié)注射用無(wú)菌粉末簡(jiǎn)稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，均需制成注射用無(wú)菌粉末注射用冷凍干燥制品如注射用重組人注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品如青霉素G鈉鹽注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品注射用無(wú)菌粉末物理化學(xué)性質(zhì)的測(cè)定物料熱穩(wěn)定性的測(cè)定臨界相對(duì)濕度的測(cè)定粉末晶形檢查工藝100級(jí)無(wú)菌溶劑結(jié)晶法噴霧干燥法獲得粉末自動(dòng)分裝機(jī)安瓿、西林瓶印字包裝滅菌和異物檢查29注射用冷凍干燥制品 冷凍干燥：藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)下不經(jīng)過(guò)液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥法。冷凍干燥原理水 優(yōu)點(diǎn)避免藥品因高熱而分解變質(zhì)產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后能迅速溶解含水量低，一般在1%3%范圍內(nèi)污染機(jī)會(huì)較少劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良 缺點(diǎn)溶劑不能隨意選擇需特殊設(shè)備，成本較高凍干機(jī)：由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)組成工藝安瓿或西林瓶藥液分裝預(yù)凍升華干燥再干燥成品質(zhì)檢冷凍干燥制品的工藝1、測(cè)定低共：熱分析法、電阻法2、凍干前處理：溶液配制無(wú)菌濾過(guò)無(wú)菌分裝3、預(yù)凍：降至共下1020。速凍法、慢凍法4、升華干燥：冷凝器溫度至-45抽真空 (0.1mmHg)關(guān)閉冷凍機(jī)，緩緩升溫至約-20-10 -20，且粘度、一次升華法：適于共濃度不大反復(fù)升華法：適于品。5、 再干燥：0 或 室溫較低，或結(jié)構(gòu)較復(fù)雜粘稠的產(chǎn)冷凍