透皮吸收的研究進展

1、 一、透皮吸收機理1. 皮膚的解剖學基礎 皮膚的角質(zhì)層是類脂質(zhì)分子形成的多層脂質(zhì)雙分子層,結構致密, 無血管和淋巴管, 是藥物透皮吸收的主要屏障。藥物的透皮吸收主要是通過皮膚表面的藥物濃度與皮膚深層的藥物濃度差以被動擴散的方式透過角質(zhì)層, 進入真皮層毛細血管, 通過體循環(huán)到達靶位起作用。此外, 皮膚的毛孔和汗腺等附屬器官也可吸收少量藥物。完整皮膚和去除角質(zhì)層的皮膚對藥物的透皮吸收有明顯的差異。去角質(zhì)層皮膚和完整皮膚對阿魏酸的滲透作用, 發(fā)現(xiàn)前者的滲透系數(shù)是后者的12 倍, 對藥物的吸收作用強。硝酸異山梨酯( I SDN)單用或與促滲劑肉豆蔻酸異丙酯( IPM) 合用時, 經(jīng)完整皮膚和角質(zhì)層剝離

2、皮膚的透皮能力, 發(fā)現(xiàn)I SDN 經(jīng)角質(zhì)層剝離皮膚的表觀透皮系數(shù)是經(jīng)完整皮膚的1. 68 倍, 且IPM 能分布在活性皮膚層, 可明顯增加ISDN 在角質(zhì)層或真皮層的分布量及經(jīng)皮累積透皮吸收百分率。因此如何克服角質(zhì)層屏障是TTS 研究的一個重要方向。而且, 不同動物皮膚對同一藥物的透皮吸收不同, 同種動物但不同年齡、不同品種對同一藥物的透皮吸收也有差異。用分光光度法比較了小鼠、裸鼠、家兔、大鼠、人體皮膚對黃芩苷的滲透, 發(fā)現(xiàn)透皮速率常數(shù)為家兔 大鼠 人 裸鼠 小鼠。以不同品種和日齡的仔豬皮膚進行體外實驗, 證實了藥物的透皮速率、透過量與仔豬的品種、日齡等密切相關。2. 藥物透皮吸收過程包括釋放

3、、穿透及吸收進入血循環(huán)三個階段。釋放系指藥物從基質(zhì)中脫離出來并擴散到皮膚或粘膜表面上。穿透系指藥物通過表皮進入真皮，皮下組織，對局部組織起作用。吸收系指藥物透入皮膚后或與粘膜接觸后在組織內(nèi)通過血管或淋巴管進入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。3. 透皮吸收途徑從皮膚的構造來看外用膏劑有三條滲透途徑：毛囊、完整的角質(zhì)層和汗管。分子量小的藥物，能向吸收的最大屏障角質(zhì)層中擴散，盡管數(shù)量上很有限，但其擴散速度越往里越大；分子量較大的藥物則以毛孔及汗腺為途徑的比例增大，后者是一種“旁路”吸收途徑。在藥物吸收達到平衡狀態(tài)前，這種“旁路”吸收占相當重要的地位。當達到平衡后，強極性藥物主要是以與組織蛋白水合的水等為介質(zhì)進

4、行擴散。極性低的藥物則通過脂溶性較大的部分擴散。二、透皮吸收藥物的研究1.離體透皮實驗研究通過模擬各種生物皮膚吸收,結合現(xiàn)代儀器對中藥透皮吸收藥的有效成分進行定性和定量數(shù)據(jù)分析,研究其透過性及透皮吸收促滲劑對透過性的影響等。用離體大鼠腹部皮膚,用TLC - 熒光法及紫外分光光度法對丹皮酚進行定性、定量檢測,發(fā)現(xiàn)丹皮酚可透過皮膚,且累積透過量與透皮時間成正比,但并非丹皮中所有成分都能透過皮膚。 用擴散小池、UV 三階倒數(shù)和HPLC等方法進行了丹參、昆布、海藻及洋金花的離體蛇皮擴散實驗,發(fā)現(xiàn)上述中藥中的丹參酮、碘離子、東莨菪堿均能透過皮膚,但透過率較低。用閃蒸氣相色譜法對中藥“止癢露”進行離體皮膚

5、擴散試驗,表明其有效成分樟腦、薄荷腦和冰片均能透過皮膚。離體試驗有利于研究藥物在皮膚內(nèi)的滲透過程及對影響因素的分析,但實驗影響因素較多,且離體皮膚與在體皮膚存在較大差異。目前的試驗大多集中在對單方藥的單一有效成分的分析和研究,對復方藥物缺乏系統(tǒng)研究。2.在體透皮實驗研究將中草藥貼敷劑貼敷在實驗動物的皮膚上,用同位素示蹤法等方法測定各種數(shù)據(jù)和指標變化,研究中草藥在體內(nèi)的透皮吸收及分布等。以3H小檗堿的氚標記物為示蹤劑,通過測定小檗堿對在體皮膚的透皮速率和血藥濃度,研究如意金黃散黑膏藥的透皮吸收,發(fā)現(xiàn)大鼠貼膏后,血藥濃度開始上升, 824 h即達到峰值,能在較長的時間內(nèi)維持一定濃度范圍。小鼠貼膏后

6、72 h 取下,測定收集的尿液,結果表明小檗堿經(jīng)皮吸收速率為(9. 35 3. 6) ng/ ( cm2 h) ,吸收百分比為 (16. 5 0. 3) %7 。有人研究了黃連解毒湯的透皮吸收及其抗感染效應,結果表明,將藥物貼敷在豚鼠背部脫毛處24 h后,在心血中能測到該復方藥物的3種組分黃連、黃柏、黃芩等;持續(xù)用藥可以改變豚鼠口腔菌群的比例,且提高血清的抗菌活性。將3H - 丹參素貼膏貼于大小鼠,尾靜脈采血測定丹參素的血藥濃度,發(fā)現(xiàn)其在12 h前即達到峰值,且長時間穩(wěn)定在一定的范圍內(nèi), 72 h后仍有較高的水平。在體試驗進一步說明了TTS給藥穩(wěn)定、長效等特點,且能獲得比離體試驗更詳細和全面的

7、試驗數(shù)據(jù),可為指導臨床用藥提供依據(jù)。但在體試驗在操作上較為繁瑣,而且血藥濃度偏低, 大多需要借助3H等標記物進行示蹤。3.臨床研究中藥貼敷療法是中醫(yī)臨床治療的重要手段,其實質(zhì)是通過一定部位貼敷中藥,使其經(jīng)過透皮吸收來發(fā)揮療效,達到治療疾病的目的。有文獻報道用貼敷中藥法治療心絞痛、惡性胸水、乳腺炎等療效顯著,均達到了內(nèi)病外治的效果。還有報道用不同的復方中藥治療支氣管哮喘,總有效率86. 5% ,最高達99. 07% 。以上數(shù)據(jù)說明這些中草藥有特定的藥理作用,并可通過透皮吸收。三、促滲方法1.物理方法1.1 離子導入法(iontopheresis) :離子導入法是在電流影響下,離子化的藥物分子通過

8、皮膚生物膜的傳質(zhì)過程。是利用直流電源將離子型藥物經(jīng)由電極定位導入皮膚進入組織和體液循環(huán)的一種方法11。該法可克服肽和蛋白質(zhì)的透皮給藥。在對胰島素進行的離子電滲透皮研究中發(fā)現(xiàn),相同時間內(nèi)用離子導入法比被動擴散透皮率可提高20 倍;對前列腺素在0. 5mA/ cm2 條件下電滲3 小時其透過量比擴散法提高6 倍,且電滲時間越長,藥物的透過量越大。在電場的作用下,陽離子在陽極進入皮膚,陰離子在陰極進入皮膚。電極、藥物濃度、供給離子強度、pH 和皮膚狀態(tài)都會影響藥物離子導入的進行。此法不僅用于無機、有機離子及某些中性分子的吸收,且可使蛋白質(zhì)藥物透過皮膚的角質(zhì)層。等通過觀察布洛芬離子導入溶液劑在家兔體內(nèi)

9、的藥動學和生物等效性發(fā)現(xiàn)布洛芬離子導入給藥法的吸收速度快于透皮給藥組,可代替?zhèn)鹘y(tǒng)的口服方式。奧旦西酮體外離子導在電流密度0. 050. 3mA/ cm2 范圍內(nèi),藥物的穩(wěn)態(tài)流量與電流密度成正比,但不是嚴格的線性關系;穩(wěn)態(tài)流量與pH 的關系圖呈“S”型。因為pH 的變化導致了藥物解離度的改變。目前,中藥離子透入法已被重視?？梢娡钙そo藥為中藥應用提供了一種新的途徑。1.2超聲(ultrasound) 法:是利用壓電晶體在接交流電發(fā)生振動后而促進藥物吸收的一種方法。該法的最大特點是在短時間內(nèi)即可增加藥物吸收。用超聲波促進給藥時,藥物性質(zhì)不同其促透作用差別較大。發(fā)現(xiàn)超聲對水溶性藥物,尤其對蛋白質(zhì)、肽類

10、藥物促透效果特別明顯。用作透皮給藥時,超聲時間越長藥物透過量越多,但長時間超聲會使皮膚溫度升高,但不影響藥物透過量14。1.3電致孔法(electroporesis) :是采用瞬時的高電壓脈沖電場在細胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成瞬時的、可逆的親水性孔道而增加細胞膜的滲透性的過程。利用電致孔法可以將大分子量的化合物如質(zhì)體,DNA 等導入細胞實現(xiàn)細胞融合和基因傳染等?；瘜W方法化學方法是指通過促吸收劑來增加藥物吸收, 是目前促進藥物透皮吸收的主要手段。其促透機制為: 溶解皮膚脂質(zhì)或使皮膚蛋白變性, 從而促進藥物在角質(zhì)層擴散性, 增加藥物在皮膚中溶解度, 使藥物透皮吸收率增加。促透劑種類較多, 常用的有醇類

11、、亞砜類、脂肪酸類、脂肪酸酯類、酮類、有機鹽類等20。近幾年又發(fā)現(xiàn)了一些新的透皮吸收促進劑, 如N, N二甲氨基異丙酸十二烷酯( DDAIP)和N, N二甲氨基乙酸十二烷酯( DDAA) , 該兩種物質(zhì)均能促進5氟尿嘧啶的吸收。飽和甘油單醚也是一種理想的吸收促進劑, 該物質(zhì)是從深海鯊魚中提取的混合物, 其促透效果優(yōu)于油酸和其它不飽和脂肪酸。較新的促透劑還有萜二烯、2甜沒藥萜醇、薄荷醇等。目前報道較多的一種促透劑是A zone, 其促透機理為: A zone分子直接分配介入角質(zhì)層的雙分子脂質(zhì)層中, 從而破壞其有序疊集排列, 導致結構松散, 流度增加, 使藥物分子易于轉(zhuǎn)運。A zone性質(zhì)穩(wěn)定、無

12、毒無味、無刺激性, 且促透效率相當高, 是目前最理想的促進劑之一。Azone促透作用的強弱與其濃度大小密切相關。對于A zone 的最佳促透濃度, 文獻中有所不同。但多數(shù)研究認為2% 3%是其最佳促透濃度。A zone對親水性藥物的促進作用大于對親脂性藥物維甲酸的經(jīng)皮滲透性的影響, 即Azone濃度在1% 5% 范圍內(nèi)無明顯透皮促進作用, 透皮吸收促進劑單獨使用時有時效果不太理想, 故經(jīng)常聯(lián)合使用。一般由一種親水性和一種親油性物質(zhì)共同組成稱為二組分體系。PG是二級分體系中應用較多的一種助滲劑, 在對納洛酮透皮機制研究中發(fā)現(xiàn), 使用PG /OA 系統(tǒng)時藥物有最大透過量。在對水楊酸的透皮研究中,

13、也得到相同結論。PG與Azone合用具有理想的促透效果, 在對雌二醇進行的皮膚滲透速率試驗中發(fā)現(xiàn)PG與Azone合用可使雌二醇滲透速率提高29. 3倍, 單獨用PG時只提高1. 8倍。該二元體系在對滅滴靈溶液的促透作用也有相似作用。OA /Azone系統(tǒng)也是一種較理想的二組分體系, 對于大多數(shù)難于透皮吸收的藥物, Azone與油酸合用后, 對它們的透皮吸收, 有近似相加的效果, 同時隨著Azone 使用比例的增加, 促透作用增強, 對酮基布洛酚進行的透皮吸收顯示, A zoneOA 合用其滲透效果比2吡咯烷酮OA合用的效果提高3. 1 倍, 并可縮短到達穩(wěn)定的時間。3.3 其他方法3. 3.1

14、 脂質(zhì)體 :脂質(zhì)體由于具有較強的透皮吸收促進作用而主要作為大分子藥物的載體。脂質(zhì)體經(jīng)皮吸收后通過生物轉(zhuǎn)化釋放出其包裹的藥物,從而發(fā)揮藥物作用。與傳統(tǒng)的封閉式給藥相比,脂質(zhì)體透皮給藥生物利用度高:-干擾素脂質(zhì)體通過人體皮膚作用的試驗表明,以脂質(zhì)體形式給藥的透過率比直接用藥透過率提高1. 7 倍。試驗表明含有較大比例磷脂的咖啡因脂質(zhì)體在皮膚中的局部藥物濃度比其對應的聚乙二醇(PEG) 載體制劑和水溶液分別高18 和6 倍。由于脂質(zhì)體只能達到角質(zhì)層皮膚的較淺部位而不能到達皮膚深部而限制了其在全身治療中的應用。3. 3.2 - 環(huán)糊精(- cyclodextrin ,- CYD) 包含物:將藥物制成-

15、 環(huán)糊精包含物可增加其溶解性能,從而改變藥物在皮膚內(nèi)的分配,尤其適用于難于通過角質(zhì)層的水溶性藥物。-CYD 經(jīng)動物試驗證明毒性低,用放射性標記的動物試驗證明- CYD 可作為糖類被人體吸收21 .22 .23。3. 3.3. 前體藥物(prodrug) :前體藥物是指將某些藥物進行結構改造,形成適宜衍生物,該衍生物具有良好的透皮吸收性,且透皮吸收后可經(jīng)生物轉(zhuǎn)化生成原來的活性母體藥物。將藥物轉(zhuǎn)化為前體藥物的形式是改善藥物透皮吸收特征的一條有效途徑。4展望發(fā)展現(xiàn)狀：透皮吸收無首過清除、血藥濃度穩(wěn)定等優(yōu)點已成為經(jīng)皮給藥研究的熱點和重點之一,與此相應的透皮吸收促滲劑、促滲方法也取得較大的發(fā)展。透皮給藥

16、系統(tǒng)是指經(jīng)皮膚給藥而引起全身治療作用的控釋制劑。TDS 系統(tǒng)超越一般給藥方法的獨特優(yōu)點, 可以不經(jīng)過肝臟的首過效應和胃腸道的破壞, 提供了較長的作用時間, 降低藥物毒性和副作用, 維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度, 提高療效, 減少給藥次數(shù), 方便給藥等。TDS系統(tǒng)的研究已經(jīng)成為第三代藥物制劑開發(fā)研究中心之一。但是, 由于皮膚角質(zhì)層的限速屏障作用, 大多數(shù)藥物的透皮性很差, 透皮給藥后, 滲透速率和滲透量達不到治療要求, 所以在研究透皮給藥系統(tǒng)時尋找合適的方法來改善皮膚的透過性, 提高藥物透過皮膚的量就成了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的關鍵。近年來, 隨著新材料、新技術和新設備的不斷發(fā)展, 促滲透方法也取得了很大的進

17、展, 使更多的藥物開發(fā)成TDS制劑成為可能。目前, 國內(nèi)透皮給藥研究領域已形成百花齊放、百家爭鳴的可喜局面, 不僅參與的科研人員多, 涉及全國各大醫(yī)藥院校及各類型醫(yī)院，而且研究內(nèi)容全, 包括基礎理論及應用開發(fā)等。本文就近年國內(nèi)透皮給藥研究進展作一簡要綜述。藥物的透皮給藥雖然有種種優(yōu)點, 但是藥物選擇、治療作用的局限也是客觀存在的, 如何使T TS 在治療中揚長避短, 發(fā)揮更大的治療作用應該是廣大專家關注的重點問題,而且動物皮膚畢竟與人的皮膚有所不同, 研究出一種皮膚模型的替代品來更真實地反膚皮映皮膚對藥物的通過情況, 這將是一項既艱巨又有意義的任務。許多可透皮吸收的藥物尤其是可作為促進劑的藥物還有待開發(fā)和利用?，F(xiàn)代醫(yī)學也證明, 臍部無皮下脂肪, 屏障功能較弱, 藥物易穿過彌散。臍部兩側(cè)有腹壁下動脈及豐富的毛細血管網(wǎng), 而且大部分都匯入上下腔靜脈, 在臍部給藥的方法可以彌補TTS 只作用于局部而非發(fā)揮全身療效的缺憾。在未來的TTS 研究中, 要更加廣泛利用