動物代謝疾病

1、動物代謝疾病第1頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一心力衰竭HEART FAILURE心肌收縮能力或舒張性能的原發(fā)性或繼發(fā)性降低心臟泵血功能嚴(yán)重障礙心輸出量絕對或相對減少不能滿足組織代謝需求第2頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一心肌能量代謝心肌收縮與舒張是一個主動耗能的過程ATP是心肌唯一可利用的能量形式Ca2+的轉(zhuǎn)運和肌絲滑動都需要ATP能量代謝ATP生成儲存利用第3頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一ATP來源2、糖酵解（極少）1、線粒體氧化代謝脂肪酸 60%-90%葡萄糖 10%-40%第4頁，共20頁，2022年，5月

2、20日，15點26分，星期一心肌能量代謝線粒體內(nèi)糖原葡萄糖糖酵解丙酮酸乳酸ADPATP乙酰CoA酮體NADH2 FADH2脂肪酸氧化作用三羧酸循環(huán)PDH電子轉(zhuǎn)運鏈ADPATP氧化脂酰CoA游離脂肪酸（FA）CPT-1脂酰CoA進(jìn)入線粒體外丙二酰CoA抑制第5頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一葡萄糖氧化glucose 丙酮酸 丙酮酸脫氫酶(PDH)：催化丙酮酸為乙酰CoA，活性受脂肪酸代謝水平影響乙酰CoA 三羧酸循環(huán)糖酵解第6頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一脂肪酸代謝游離脂肪酸（FA）活化成脂酰CoA長鏈脂酰CoA 不能直接透過線粒體內(nèi)膜肉堿脂

3、酰轉(zhuǎn)移酶-1 (CPT-1)丙二酰CoA 抑制調(diào)節(jié)CPT-1活性線粒體內(nèi)氧化得到乙酰CoA游離脂肪酸作為能量來源不如葡萄糖有效需要多消耗10%的氧才能產(chǎn)生等量的ATP第7頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一能量代謝間的關(guān)系FA代謝增強使心肌細(xì)胞檸檬酸含量增加，后者可以抑制磷酸果糖激酶1(PFK1)活性FA代謝可以增加線粒體水平乙酰輔酶A 和還原型輔酶I(NADH)水平,抑制PDH活性， 抑制葡萄糖酵解反應(yīng)第8頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一心肌能量代謝線粒體內(nèi)糖原葡萄糖糖酵解丙酮酸乳酸ADPATP乙酰CoA酮體NADH2 FADH2脂肪酸氧化作用

4、三羧酸循環(huán)PDH電子轉(zhuǎn)運鏈ADPATP氧化脂酰CoA游離脂肪酸（FA）CPT-1脂酰CoA進(jìn)入線粒體外丙二酰CoA抑制第9頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一能量代謝間的關(guān)系血漿中葡萄糖或乳酸濃度增加，或者血胰島素水平增加能夠促進(jìn)乙酰CoA的合成，進(jìn)一步刺激丙二酰CoA的生成，抑制脂肪酸氧化代謝。第10頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一心肌能量代謝線粒體內(nèi)糖原葡萄糖糖酵解丙酮酸乳酸ADPATP乙酰CoA酮體NADH2 FADH2脂肪酸氧化作用三羧酸循環(huán)PDH電子轉(zhuǎn)運鏈ADPATP氧化脂酰CoA游離脂肪酸（FA）CPT-1脂酰CoA進(jìn)入線粒體外丙二酰

5、CoA抑制第11頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一心肌能量代謝障礙(Impaired Energy Metabolism)主要介紹心力衰竭下心肌的代謝性重構(gòu)（Metabolic Remodeling）。心肌收縮力降低產(chǎn)生ATP 的能力下降A(chǔ)TP利用活性受損第12頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一代謝性重組（METABOLIC REMODELING） 由心肌細(xì)胞糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象1、心臟底物利用的變化2、線粒體機能障礙3、心肌高能磷酸鹽的改變主要表現(xiàn)：第13頁，共20頁，2022年，5月2

6、0日，15點26分，星期一底物利用的變化由優(yōu)先利用FA 變?yōu)閮?yōu)先利用葡萄糖短時的缺血/ 缺氧、左心室負(fù)荷增加、葡萄糖攝取增加以代償心肌的能量需求HF 早期，受體興奮，ATP 減少；ADP、AMP 及Pi 增加使心肌中糖原分解及葡萄糖攝取增加；已糖激酶，磷酸果糖激酶1，丙酮酸激酶等糖酵解限速酶表達(dá)及活性上調(diào)時糖酵解作用增強，以代償由于有氧氧化受抑而導(dǎo)致的ATP 水平下降。同等耗氧量下，葡萄糖產(chǎn)生的能量多于脂肪酸氧化 第14頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一底物利用的變化缺血、缺氧、心肌能量需求增加，心肌負(fù)荷（壓力、容量）增加，心肌組織中PCr/ Cr比例下降， AMP/

7、ATP 比例增加，均可使磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性上調(diào)。AMPK 激活可以通過增加GLUT 而增加葡萄糖的攝取，通過激活磷酸果糖激酶2（PFK2）增加糖異生的作用。雖然糖酵解作用可增強維持一定水平的ATP 濃度，但隨著HF 的進(jìn)一步發(fā)展，尤其是終末期HF，糖酵解的表達(dá)下降，其作用下降，使原已存在的心肌能量饑餓進(jìn)一步惡化。第15頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一線粒體機能障礙線粒體結(jié)構(gòu)：腫脹、嵴膜增厚、嵴皺減少、嵴膜間融合線粒體能效解降低： 由于線粒體解耦聯(lián)蛋白（UCPs）的增加 使消耗每分子氧所產(chǎn)生的ATP減少細(xì)胞核和線粒體轉(zhuǎn)錄改變，線粒體tRNA 基因的病理

8、性突變增加。可影響線粒體蛋白的合成及呼吸鏈相關(guān)復(fù)合體（PGC-1/PPAR）的活性，導(dǎo)致線粒體功能異常和心衰的發(fā)展第16頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一線粒體機能障礙氧化磷酸化障礙線粒體呼吸鏈復(fù)合體-的組織含量和活力都減低活性氧通過攻擊線粒體DNA 和線粒體蛋白引起線粒體損傷，使線粒體有氧代謝能力受損，線粒體呼吸鏈機能障礙也會使活性氧產(chǎn)生增加，如此形成惡性循環(huán)第17頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一心肌高能磷酸鹽的改變HF時PCr含量減少 在正常細(xì)胞中，PCr與ATP 比值約為2：1，無論伴或不伴隨ATP 含量的減少，PCr 的含量都是減少的，結(jié)果導(dǎo)致作為能量儲備指數(shù)的PCr/ ATP 比值降低。PCr 含量減少伴隨CK活性降低會減少CK 通量率，后者會降低衰竭心臟對收縮性刺激的反應(yīng)能力第18頁，共20頁，2022年，5月20日，15點26分，星期一總結(jié)心衰缺能代償：底物改變，ATP增加失代償：FA 氧化減少并不能完全被葡