分子生物網(wǎng)絡(luò)分析-第6章-人類疾病網(wǎng)絡(luò)

1、第六章 人類疾病網(wǎng)絡(luò)教 師：辦公室：外語學(xué)館412室主要內(nèi)容6.1概述6.2 基因與疾病6.3人類疾病網(wǎng)絡(luò)（實(shí)例分析）6.1概述經(jīng)過多年的努力，人們已經(jīng)掌握了一些與疾病有關(guān)的基因，但是人們對(duì)很多復(fù)雜疾病（糖尿病、癌癥等）還是束手無策。人們對(duì)復(fù)雜疾病的產(chǎn)生機(jī)理還不清楚。特別是，在疾病的作用中，不同基因之間具有千絲萬縷的聯(lián)系，而且不同疾病之間又具有相關(guān)性。6.1 概述所有這些都為疾病基因的識(shí)別和新藥的開發(fā)造成了一定困難。近幾年興起的網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)為研究疾病之間的關(guān)系和藥物靶蛋白之間的相互作用提供了新的研究方式。并被證明是一種有效的研究方法。6.1 概述Barabasi等人于2007年在美國科學(xué)院院報(bào)上

2、面發(fā)表一篇文章，描述了利用人類疾病網(wǎng)絡(luò)來解決疾病以及疾病相關(guān)基因之間的關(guān)系。與以往工作不同，人類疾病網(wǎng)絡(luò)考察了人類遺傳疾病和其相應(yīng)基因在細(xì)胞或者物種層面上是否有相互關(guān)聯(lián)。6.1 概述因?yàn)楹芏嗉膊〉纳a(chǎn)不是由于單個(gè)基因的突變所引起的，而是由多個(gè)基因的突變?cè)斐傻?。例如，腦肝腎綜合癥的產(chǎn)生是由于至少11個(gè)基因的任何一個(gè)突變?cè)斐傻摹Ａ硗猓行┗蛏系牟煌蛔儠?huì)導(dǎo)致不同的疾病，像TP53基因與11種不同的癌癥相關(guān)疾病有關(guān)?，F(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關(guān)人類疾病都是:基因病”經(jīng)典單基因病多基因病獲得性基因病6.2 基因與疾病6.2 基因與疾病經(jīng)典單基因?。褐饕∫蚴悄硞€(gè)基因位點(diǎn)上產(chǎn)生了缺陷等

3、位基因，如：地中海貧血、白化病多基因病：涉及多個(gè)基因及調(diào)控這些基因表達(dá)的環(huán)境因子之間的相互作用，如：高血壓、糖尿病、癌癥獲得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的傳染病，如肝炎、艾滋病6.2 基因與疾病癌癥發(fā)生正常情況下，細(xì)胞分裂，包括為發(fā)出細(xì)胞何時(shí)分裂指令而聯(lián)合工作的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)都是在嚴(yán)格控制條件下進(jìn)行的。癌癥是基因失控造成的疾病，控制細(xì)胞有序再生更新的基因受到損傷，使細(xì)胞不受控制的生長，所有癌癥都與基因有關(guān)，由不正常的基因引起。然而只有一小部份癌癥有遺傳因素，也就是與癌癥相關(guān)的基因通過父母傳給后代所有的體細(xì)胞。大多數(shù)癌癥是因?yàn)榄h(huán)境因素造成基因的改變。 6.2 基因與疾病6.2 基因與疾病癌癥發(fā)

4、生的主要機(jī)理是：1.把正?；蜣D(zhuǎn)化成癌基因 2.抑制癌癥基因的功能失常3.損傷了DNA修復(fù)途徑 致癌基因一般說，癌癥起源于單個(gè)從正常細(xì)胞變成失控生長的細(xì)胞，并且有轉(zhuǎn)移的能力。從正常細(xì)胞變成失控生長的細(xì)胞，是一個(gè)或一系列基因?qū)?xì)胞生長的調(diào)控出現(xiàn)改變的結(jié)果，這些基因稱作“致癌”基因。正常情況下，致癌基因促進(jìn)細(xì)胞的生長，當(dāng)致癌基因出現(xiàn)變化或突變，基因不斷發(fā)出生長信號(hào)，致使細(xì)胞生長失去控制。抑癌基因還有一些基因在正常情況下抑制細(xì)胞生長，稱作腫瘤抑制基因。腫瘤抑制基因發(fā)生變化或突變，使細(xì)胞生長失去抑制，同樣引起細(xì)胞失控性生長（預(yù)測(cè)乳腺癌、卵巢癌和家族 性多發(fā)性息肉病的基因都屬于這類基因）。 DNA修復(fù)基

5、因DNA修復(fù)基因也與癌癥發(fā)生有關(guān)。正常情況下，在前兩種基因發(fā)生變化或突變的情況下，修復(fù)基因會(huì)指導(dǎo)細(xì)胞修復(fù)這些有問題的基因。修復(fù)基因發(fā)生突變，細(xì)胞修復(fù)能力出現(xiàn)問題，可以導(dǎo)致癌癥的發(fā)生(預(yù)測(cè)結(jié)腸癌的基因?qū)儆谶@類基因)。 Nucleotide Excision Repair Pathway 核酸切除修復(fù)通路癌癥干細(xì)胞（實(shí)例分析）6.3 人類疾病網(wǎng)絡(luò)Abstract一個(gè)由疾病、疾病基因以及二者之間的關(guān)聯(lián)構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)提供了一個(gè)完美的平臺(tái)，可以利用其在一個(gè)單個(gè)的圖形框架下研究所有已知的表型及疾病基因關(guān)系，并揭示許多疾病的普遍遺傳學(xué)起因。與相似疾病相關(guān)的基因顯示兩種特性：其產(chǎn)物蛋白傾向于更高的物理互作；其轉(zhuǎn)錄

6、本呈現(xiàn)更相似的表達(dá)譜。這些都支持了疾病特異的功能模塊的存在。Abstract我們發(fā)現(xiàn)重要的人類基因更傾向于編碼核心蛋白質(zhì)，且在大部分組織中廣泛表達(dá)。這表明：疾病基因在人類互作組譜也扮演核心角色。相反地，我們發(fā)現(xiàn)大部分的疾病基因并不是重要基因，且并未顯示編碼核心蛋白的傾向性，它們的表達(dá)模式暗示它們位于網(wǎng)絡(luò)的功能邊緣。Abstract一個(gè)基于選擇的模型為觀察到的重要基因和疾病基因之間的差異提供了解釋，且表明由體細(xì)胞突變?cè)斐傻募膊〔⒉皇遣恢匾模覀儗?duì)該預(yù)測(cè)進(jìn)行了證實(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們是癌癥基因。體細(xì)胞是相對(duì)生殖細(xì)胞的概念，其遺傳信息不會(huì)像生殖細(xì)胞一樣遺傳給下一代。高等生物的細(xì)胞大多數(shù)都是體細(xì)胞，除精子

7、和卵細(xì)胞以及它們的母細(xì)胞。Abstract體細(xì)胞突變是發(fā)生在正常機(jī)體細(xì)胞中的突變，比如在皮膚或者器官中，這種突變不會(huì)傳給后代，生殖細(xì)胞的突變可傳遞給后代。惡性腫瘤是由于致癌因子引起細(xì)胞遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能異常的結(jié)果 ，這種異常大多數(shù)不是由生殖細(xì)胞遺傳得來，而是在體細(xì)胞中新發(fā)生的基因突變所致。發(fā)生突變的癌前細(xì)胞在一些促癌因素的作用下發(fā)展為腫瘤。因此，有人認(rèn)為，多數(shù)腫瘤可看成是一種體細(xì)胞遺傳病。 Introduction傳統(tǒng)的研究疾病與基因之間關(guān)系的方法一種是疾病基因的位置克隆，另一種是基因組范圍的關(guān)聯(lián)研究，根據(jù)這兩種方法產(chǎn)生了疾病和基因之間的關(guān)聯(lián)列表。借助人類蛋白質(zhì)互作圖譜、代謝圖譜和轉(zhuǎn)錄調(diào)控圖譜

8、進(jìn)一步研究疾病基因之間的關(guān)系，建立疾病基因之間以及疾病基因和疾病之間的關(guān)系圖譜。Introduction研究的問題：人類疾病和相應(yīng)的疾病基因(disease gene)是否在更高的水平（細(xì)胞、組織）層次上彼此之間是相關(guān)的。例如：澤爾韋格綜合癥（Zellweger syndrome 腦-肝-腎綜合癥）與11個(gè)基因相關(guān)，這11個(gè)基因中任意一個(gè)發(fā)生突變都會(huì)導(dǎo)致此疾病發(fā)生，這些基因都與過氧化物酶體生成有關(guān)。例如：TP53的不同突變會(huì)導(dǎo)致臨床上11種癌癥相關(guān)的疾病發(fā)生。背景介紹上述兩個(gè)例子證明解決問題的可行性，將傳統(tǒng)的單個(gè)基因?qū)蝹€(gè)疾病的方法發(fā)展成所有遺傳疾病(disease phenome 疾病表型組

9、)對(duì)全部的疾病基因(disease genome 疾病基因組)之間的關(guān)系平臺(tái)，最終導(dǎo)致“疾病組學(xué)”(diseasome)的整體的研究。背景介紹疾病與疾病基因2005年12月份1284個(gè)疾病-1777個(gè)疾病基因Introduction最終形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)中包含兩種類型的節(jié)點(diǎn)（疾病和疾病基因），網(wǎng)絡(luò)中的邊體現(xiàn)了疾病和基因、疾病和疾病、基因和基因之間的關(guān)系。一、構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)（疾病組）節(jié)點(diǎn)：疾病表型與疾病基因OMIM( Online Mendelian Inheritance in Man ) 中獲得1284中人類疾病和1777個(gè)疾病基因。為了研究疾病之間的關(guān)系，進(jìn)一步將疾病按照生理學(xué)系統(tǒng)分為22個(gè)疾病

10、類。（具體分類見SI Table1.）構(gòu)建兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)：人類疾病網(wǎng)絡(luò)(human disease network, HDN)、疾病基因網(wǎng)絡(luò)(disease gene network, DGN)一、構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)（疾病組）疾病網(wǎng)絡(luò)(HDN):節(jié)點(diǎn)為疾病，邊表示疾病與疾病之間的關(guān)系。設(shè)計(jì)網(wǎng)絡(luò)：如果兩個(gè)節(jié)點(diǎn)（疾?。┕蚕碇辽僖粋€(gè)導(dǎo)致這兩種疾病的基因，則在兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間連線。此網(wǎng)絡(luò)為加權(quán)網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的大小表示與此疾病相關(guān)的基因數(shù)目的多少，網(wǎng)絡(luò)中邊的粗細(xì)表示兩個(gè)節(jié)點(diǎn)（疾?。┕蚕砑膊』驍?shù)目的多少。一、構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)（疾病組）疾病基因網(wǎng)絡(luò)(DGN):節(jié)點(diǎn)為疾病基因，邊表示疾病基因之間的關(guān)系。如果兩個(gè)節(jié)點(diǎn)（疾病基因）與同一

11、種疾病有關(guān)（導(dǎo)致相同的疾?。?，則兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間建立連線。同樣此網(wǎng)絡(luò)為加權(quán)網(wǎng)絡(luò)，節(jié)點(diǎn)的大小表示參與疾病數(shù)目的大小，邊的寬度表示兩個(gè)節(jié)點(diǎn)共享疾病的數(shù)目。人類疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建人類疾病網(wǎng)絡(luò)軟件：Cytoscape第一步：取得疾病基因數(shù)據(jù)第二步：相同疾病基因合并第三步：根據(jù)基因建立疾病與疾病的關(guān)系第四步：構(gòu)建人類疾病網(wǎng)絡(luò)以及網(wǎng)絡(luò)設(shè)置4.1 設(shè)置節(jié)點(diǎn)大小4.2 設(shè)置每個(gè)節(jié)點(diǎn)的疾病類4.3 邊加權(quán)4.4 點(diǎn)疾病名疾病基因網(wǎng)絡(luò)二、HDN網(wǎng)絡(luò)的性質(zhì)如果每個(gè)人類疾病只有一個(gè)唯一不同的遺傳來源（疾病基因），那么疾病網(wǎng)絡(luò)中會(huì)有很多單個(gè)孤立的節(jié)點(diǎn)或者一些小的緊密連接的團(tuán)。相反我們獲得的疾病網(wǎng)絡(luò)顯示很多疾病之間有連接和疾病類。

12、1284個(gè)疾病中，867個(gè)疾病至少和其他一種疾病相連，一些疾病形成一個(gè)巨大的組分，這一現(xiàn)象顯示在某種程度上大多數(shù)疾病都共享疾病基因。分析網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)：由于此網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)加權(quán)網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的大小表示此疾病的致病基因數(shù)目，分析網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)權(quán)重的分布，s表示每個(gè)節(jié)點(diǎn)的致病基因數(shù)目，通過s的分布發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中大部分節(jié)點(diǎn)的s值很小，這意味著大部分疾病的致病基因比較少，但是也存在s值較大的節(jié)點(diǎn)，也就是說存在一些疾病的與很多基因有關(guān)。大多數(shù)節(jié)點(diǎn)的度很低即：大多數(shù)疾病只與很少的疾病有關(guān)。但是網(wǎng)絡(luò)中也存在hub節(jié)點(diǎn)，例如結(jié)腸癌（50）或者乳腺癌（30）它們與大量的疾病有關(guān)，這是由于很多臨床不同癌癥的亞型是由于相同的

13、基因突變產(chǎn)生的（TP53、PTEN）。在建立HDN網(wǎng)絡(luò)是沒有依賴之前的疾病分類，但是得到的HDN網(wǎng)絡(luò)從視覺上得出大致的聚類結(jié)果。但是也存在一些差異，大多數(shù)癌癥類緊密相連是因?yàn)樗鼈冇珊芏嘞嗤幕蛲蛔儗?dǎo)致（TP53，KRAS,ERBB2,NF1）而且一些疾病具有很強(qiáng)的癌變傾向，例如先天性骨髓發(fā)育不全，運(yùn)動(dòng)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張，代謝疾病它們不會(huì)形成一個(gè)單獨(dú)不同的類但是會(huì)出現(xiàn)在大的團(tuán)中而且在一個(gè)小的緊密連接的組分中出現(xiàn)。三、疾病基因網(wǎng)絡(luò)(DGN)的性質(zhì)1777個(gè)疾病基因中1377個(gè)基因與其他的疾病基因相連，903個(gè)基因構(gòu)成了大的組分。存在少量與多種疾病相關(guān)的基因，網(wǎng)絡(luò)中參與10種以上疾病的基因（TP53

14、,PAX6）是網(wǎng)絡(luò)中主要的hub節(jié)點(diǎn)。四、HDN和DGN的功能聚類為了證明HDN和DGN的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是否是由于隨機(jī)因素產(chǎn)生，將HDN和DGN的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行隨機(jī)打亂。約束條件：保證網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)（疾病、疾病基因）的度不變。產(chǎn)生104個(gè)隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)。實(shí)際網(wǎng)絡(luò)中子團(tuán)大小的分布與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)中子團(tuán)大小進(jìn)行比較四、HDN和DGN的功能聚類隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)最大子團(tuán)的平均大小為643顯著高于HDN實(shí)際網(wǎng)絡(luò)的最大子團(tuán)大小516.四、HDN和DGN的功能聚類DGN網(wǎng)絡(luò)也具有同樣的結(jié)果，網(wǎng)絡(luò)中子團(tuán)的平均大小顯著低于隨機(jī)情況。四、HDN和DGN的功能聚類HDN和DGN所得到的子團(tuán)都顯著的比隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)中的子團(tuán)小，這就是因?yàn)閷?shí)際網(wǎng)絡(luò)的功能聚集

15、性，疾病和疾病基因具有重要的生理學(xué)發(fā)病機(jī)理聚集性。事實(shí)上，在實(shí)際的網(wǎng)絡(luò)中同種疾病類中的疾?。膊』颍└鼉A向于相連。四、HDN和DGN的功能聚類例如，在HDN網(wǎng)絡(luò)中一個(gè)相同的疾病類中有812條連線，但是相同的節(jié)點(diǎn)獲得的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)中有107條連線。這種局部的功能聚集就是在實(shí)際網(wǎng)絡(luò)中比較小的子團(tuán)里面觀察到的。四、HDN和DGN的功能聚類HDN和DGN是一種介于具有大的子團(tuán)的完全隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)中間的一種網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這種網(wǎng)絡(luò)在功能上是完全分離的，可以分離成一個(gè)個(gè)獨(dú)立的子團(tuán)，每一個(gè)代表一種疾病類。HDN和DGN網(wǎng)絡(luò)中連通的部分大小服從power law分布，指數(shù)為3.五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊已經(jīng)研究證實(shí)

16、有一些疾病是由于不同的一些基因突變導(dǎo)致的，這些基因編碼的蛋白產(chǎn)物顯示參與相同的細(xì)胞通路、分子復(fù)合物或者是功能模塊。先天性骨髓發(fā)育不全就是由一些不同的基因中任何一個(gè)突變都能導(dǎo)致的疾病，這些基因編碼參與DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)很多形成神經(jīng)細(xì)胞突復(fù)合物。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊在細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中大多數(shù)疾病或者疾病類相關(guān)的不同的功能模塊仍有很大一部分是未知的。假設(shè)：如果與疾病相關(guān)的基因編碼的蛋白質(zhì)在功能模塊中互作，那么它們?cè)谙嗤募膊∧K中比其他的蛋白質(zhì)更傾向互作。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊在同一功能模塊中互作的疾病基因在相同的疾病模塊中也傾向互作為了驗(yàn)證上面的假設(shè)，將疾病基因網(wǎng)絡(luò)中

17、互作的基因與蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中的比較。蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中的互作選擇可信度高的來源于酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)并且有文獻(xiàn)支持的互作，包含7533個(gè)基因，22052個(gè)互作。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊研究疾病基因互作網(wǎng)絡(luò)與蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)的交集：每一種疾病疾病基因DGN中的互作蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中相同的基因的互作將得到的交集與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)得到的交集進(jìn)行比較。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊構(gòu)造隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)：首先獲得疾病基因網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中共同出現(xiàn)的基因1203個(gè)，以及每一種疾病i在蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)的疾病基因數(shù)目ni。為了獲得隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的交集，首先對(duì)于每種疾病i在1203個(gè)基因中隨機(jī)抽取ni個(gè)疾病相關(guān)基因，并保持

18、它們的度不變，然后計(jì)算在蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中互作的數(shù)目作為隨機(jī)控制的交集。每一種疾病都執(zhí)行相同的操作，得到每一次隨機(jī)獲得的所有的交集的數(shù)目，一共進(jìn)行了106次隨機(jī)實(shí)驗(yàn)。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊DGN和PPI互作有290個(gè)互作交集高于隨機(jī)互作網(wǎng)絡(luò)的10倍。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊與同一種疾病有關(guān)的基因傾向共享相同的細(xì)胞功能疾病基因在GO中注釋顯示與相同疾病有關(guān)的基因共享相同的細(xì)胞和功能特性。如果HDN中有模塊的形成，那么與同一種疾病有關(guān)的基因應(yīng)該共享相似的細(xì)胞和功能特性，正如GO中的注釋結(jié)果。為了檢驗(yàn)上面假設(shè)的有效性，我們對(duì)每一種疾病測(cè)量了GO每一個(gè)分支包括生物過程、分子功能和細(xì)

19、胞組分的同質(zhì)性。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊GO節(jié)點(diǎn)的同質(zhì)性：同一種疾病相關(guān)基因注釋到相同GO節(jié)點(diǎn)的最大基因比例。每種疾病在GO的三個(gè)分支BP、CC、MF上分別計(jì)算節(jié)點(diǎn)同質(zhì)性。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊將計(jì)算得到的節(jié)點(diǎn)同質(zhì)性與隨機(jī)模型得到的節(jié)點(diǎn)同質(zhì)性進(jìn)行比較。隨機(jī)模型：每一種疾病隨機(jī)抽取在GO中有注釋的相同數(shù)目的基因，104次隨機(jī)試驗(yàn)。BP上節(jié)點(diǎn)同質(zhì)性顯著高于隨機(jī)23倍（79%VS.3.4%）,MF上節(jié)點(diǎn)同質(zhì)性顯著高于隨機(jī)13倍（75%VS.5.5%），CC上節(jié)點(diǎn)同質(zhì)性顯著高于隨機(jī)9倍（79%VS.8.8%）。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊編碼在同一功能模塊中互作蛋白質(zhì)的基因

20、傾向與在相同組織中表達(dá)如果疾病基因編碼的蛋白質(zhì)在相同的功能模塊中互作，那么這些疾病基因傾向于在相同的組織中表達(dá)。為了檢驗(yàn)上面的假設(shè)，這里定義疾病的組織同質(zhì)性系數(shù):在芯片數(shù)據(jù)中，同一疾病相關(guān)基因在組織中表達(dá)的最大比例。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊編碼在同一功能模塊中互作蛋白質(zhì)的基因傾向與在相同組織中表達(dá)芯片數(shù)據(jù)：36個(gè)健康組織，10594個(gè)基因其中包含1357個(gè)疾病基因。如果基因在所有36個(gè)組織中都表達(dá)，則認(rèn)為此基因?yàn)楣芗一颉Ｔ谌魏我环N組織中都不表達(dá)的基因排除此分析。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊編碼在同一功能模塊中互作蛋白質(zhì)的基因傾向與在相同組織中表達(dá)組織同質(zhì)性系數(shù)：衡量同一疾病相

21、關(guān)的基因是否傾向在相同組織中表達(dá)。組中同質(zhì)性系數(shù)最大值為1表示所有疾病相關(guān)基因在同一個(gè)專門的組織中表達(dá)，最小值為1/n表示疾病所有相關(guān)基因在不同的組織中表達(dá)。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊編碼在同一功能模塊中互作蛋白質(zhì)的基因傾向與在相同組織中表達(dá)將實(shí)際數(shù)據(jù)測(cè)得的組織同質(zhì)性系數(shù)與隨機(jī)模型相比較。隨機(jī)模型：在芯片數(shù)據(jù)中每種疾病隨機(jī)抽取相同數(shù)目的基因，計(jì)算組織同質(zhì)性系數(shù)，進(jìn)行105次隨機(jī)試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：實(shí)際網(wǎng)絡(luò)得到的組織同質(zhì)性系數(shù)顯著高于隨機(jī)模型（68%VS.51%）五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊參與相同功能模塊的疾病基因顯示了高度的表達(dá)相關(guān)性假設(shè)參與相同功能模塊的疾病基因應(yīng)該具有高度的表達(dá)

22、相關(guān)性。計(jì)算同一種疾病相關(guān)基因兩兩之間的pearsons相關(guān)系數(shù)與隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行比較。隨機(jī)試驗(yàn)：從芯片數(shù)據(jù)中隨機(jī)抽取與疾病基因數(shù)目相同的一組基因，計(jì)算兩兩之間的相關(guān)系數(shù)。同一種疾病相關(guān)基因的相關(guān)系數(shù)分布紅色曲線，與隨機(jī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行對(duì)照，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)（p0.6，它們的疾病基因在大多數(shù)組織中高度的共表達(dá)，包括變性珠蛋白小體貧血(pcc=0.935),五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊總之，與同一種疾病相關(guān)的基因顯示了如下的特點(diǎn)：1.在蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中具有較高的互作趨勢(shì)2.在同一個(gè)組織中具有共同表達(dá)的趨勢(shì)3.具有較高的共表達(dá)水平4.顯示了作為整體同步表達(dá)5.共享相同的GO節(jié)點(diǎn)五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同

23、的功能模塊以上的結(jié)果支持了之前的假設(shè)：疾病基因及其產(chǎn)物具有功能相關(guān)，而且在疾病組網(wǎng)絡(luò)中具有呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)模塊。細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)具有模塊化，這些模塊是由那些與特殊細(xì)胞功能有關(guān)的蛋白質(zhì)高度互連構(gòu)成。疾病顯示了一種特殊功能模塊的干擾和破壞，這種破壞是由于在一個(gè)或多個(gè)形成發(fā)育或生理學(xué)異常的組分中發(fā)生的變異。五、疾病相關(guān)基因識(shí)別不同的功能模塊此網(wǎng)絡(luò)模型為復(fù)雜或者多基因疾病的出現(xiàn)提供了網(wǎng)絡(luò)的擴(kuò)展，這種復(fù)雜疾病通常不能參與具體的功能模塊執(zhí)行基礎(chǔ)功能。關(guān)于這種擴(kuò)展的模塊，被破壞的基因的不同結(jié)合使得組合的模塊失去功能，結(jié)果就是模塊中不同基因突變會(huì)導(dǎo)致相似的表型。這種疾病和功能模塊之間的相關(guān)能夠提供一個(gè)關(guān)于細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的理解，有助

24、于幫助我們挖掘哪些基因參與相同的細(xì)胞功能或者網(wǎng)絡(luò)模塊。六、集中性和邊緣特性細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能特性之間的關(guān)系研究結(jié)果顯示在啤酒酵母中具有高度的連接特性或者h(yuǎn)ub更傾向被重要基因編碼。假設(shè)：人類疾病基因傾向編碼hub蛋白質(zhì)。但是之前的研究發(fā)現(xiàn)疾病基因和hub之間具有弱的相關(guān)性。重要的問題：人類疾病細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中什么是主角？在細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中疾病基因是否更可能編碼hubs？最開始的分析結(jié)果支持了之前的假設(shè)即疾病基因更傾向于編碼hubs，研究的結(jié)果顯示疾病相關(guān)蛋白連接的數(shù)目高于非疾病相關(guān)蛋白。六、集中性和邊緣特性度高的蛋白質(zhì)比度低的蛋白質(zhì)更可能受疾病相關(guān)基因編碼。六、集中性和邊緣特性盡管顯示了疾病基因和hub

25、s之間的相關(guān)，但是疾病基因與hub之間的關(guān)系隱藏了不同疾病基因之間存在的差異。上面研究疾病基因是否編碼hubs中沒有考慮基因的不同性質(zhì)，忽略了一個(gè)事實(shí)就是一些基因在早期的發(fā)育過程中是至關(guān)重要的（疾病基因中包含一些重要基因）。六、集中性和邊緣特性研究這種重要基因?qū)膊〉挠绊懙囊环N策略就是考慮鼠中會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)后致死的同源基因。最終發(fā)現(xiàn)1267個(gè)鼠的致死性的同源基因，其中有398（22%，1777）個(gè)疾病基因的同源基因。1267個(gè)重要基因“essential gene”,1379個(gè)非重要疾病基因。六、集中性和邊緣特性下面研究這兩類基因在人類互作中扮演不同的角色。首先發(fā)現(xiàn)essential 蛋白傾向與hu

26、b有關(guān)，而且這種趨勢(shì)比所有的疾病基因的相關(guān)性更強(qiáng)。六、集中性和邊緣特性問題：疾病基因與hub之間的相關(guān)性是否是由于里面含有22%的essential基因所得到的結(jié)果？為了解決上面的問題，研究nonessential disease gene與hub之間的關(guān)系。六、集中性和邊緣特性結(jié)果發(fā)現(xiàn)：原來疾病基因和hub之間的弱的相關(guān)性完全消失。這些非重要的疾病基因不傾向編碼hub蛋白。這一現(xiàn)象顯示這種疾病基因和hub之間的弱的相關(guān)性是由于在疾病基因中存在的少量的essential基因引起的。六、集中性和邊緣特性細(xì)胞為了執(zhí)行它基本的功能需要維持一些重要功能模塊同等的活性，來驅(qū)使一些重要基因相對(duì)同步方式的表達(dá)模式。因此，存在這樣的期望重要(essential)基因和疾病基因會(huì)和一定數(shù)目的基因同步表達(dá)。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，在芯片表達(dá)譜中計(jì)算重要基因（非重要的疾病基因）和其他基因在人類正常組織中的平均共表達(dá)系數(shù)。六、集中性和邊緣特性結(jié)果證實(shí)之前的假設(shè)，與其他基因具有高度共表達(dá)系數(shù)的基因比那些共表達(dá)系數(shù)小或者是負(fù)相關(guān)的基因更可能是essential基因。六、集中性和邊緣特性相反，非重要疾病基因顯示了相反的影響。這些非重要基因與其他基因表達(dá)不相關(guān)或者負(fù)相關(guān)。六、集中性和邊緣特性因此，非重要疾病基因降低所有基因的表達(dá)模式，而重要基因使得細(xì)胞中其余的基因表達(dá)加倍