抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版

1、抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第1頁(yè)目 錄.抗凝藥品發(fā)展概述.傳統(tǒng)抗凝藥品.新型胃腸外抗凝藥品.新型口服抗凝藥品.NOACs出血并發(fā)癥處理CONTENT抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第2頁(yè)抗凝藥品發(fā)展概述1抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第3頁(yè)凝血系統(tǒng)正常生理狀態(tài)：凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡病理情況：凝血系統(tǒng)異常造成血栓形成，抗凝血系統(tǒng)異常造成出血。生理止血過(guò)程：小血管內(nèi)膜損傷-激活凝血系統(tǒng)，血小板粘附-纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白多聚體-形成血栓止血，同時(shí)血漿中出現(xiàn)抗凝血活動(dòng)與纖維蛋白溶解活動(dòng)，預(yù)防血凝塊增大或蔓延?？鼓幬锏呐R床應(yīng)用終版第4頁(yè)凝血因子抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第5頁(yè)凝血過(guò)程分為三

2、個(gè)階段：1、凝血酶原活物形成 2、凝血酶形成 3、纖維蛋白原形成凝血酶原復(fù)合物形成又分為：1、內(nèi)源性凝血2、外源性凝血抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第6頁(yè)1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 發(fā)霉三葉草中抗凝物質(zhì)(K.P. Link)14-羥香豆素首次臨床應(yīng)用(O. Meyer)華法林機(jī)制說(shuō)明3(J. Suttie)華法林劑量調(diào)整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委員會(huì))口服凝血酶及直接X(jué)a因子抑制劑關(guān)鍵III期試驗(yàn)4,5,6,7,8*：達(dá)比加群酯：麥克馬斯特大學(xué)人口健康研究所阿哌沙班：杜克臨床研究所利伐沙班：杜克臨床研究所依度沙班：TIMI研究組醫(yī)

3、學(xué)博士發(fā)覺(jué)肝素2(McLean)肝素臨床應(yīng)用對(duì)未發(fā)覺(jué)血漿因子需求(K. Brinkhous)肝素連續(xù)靜脈輸液; aPTT監(jiān)測(cè)低分子量肝素（LMWH） (J. Hirsch)年份抗凝藥品發(fā)展歷程抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第7頁(yè)ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素(凝血酶間接抑制劑)1930sATIII + Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑IIa口服直接凝血酶抑制劑ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑 抗凝藥品發(fā)展歷程IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s抗凝藥物的

4、臨床應(yīng)用終版第8頁(yè)常見(jiàn)抗凝藥品傳統(tǒng)新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第9頁(yè)新型抗凝藥品分類抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第10頁(yè)傳統(tǒng)抗凝藥品2抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第11頁(yè)華法林華法林是維生素K拮抗劑，經(jīng)過(guò)抑制維生素K間接抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IV、V而發(fā)揮抗凝作用。含有價(jià)廉、有效、維持時(shí)間長(zhǎng)特點(diǎn)，但治療窗窄，個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多?？鼓幬锏呐R床應(yīng)用終版第12頁(yè)華法林是過(guò)去唯一口服抗凝劑。臨床上應(yīng)用廣泛，主要用于需長(zhǎng)久維持抗凝病人，如深靜脈血栓形成、心臟瓣膜置換術(shù)后及永久心房顫動(dòng)等。優(yōu)點(diǎn)：口服吸收率為 100%吸收后60-90min后到達(dá)血藥高峰半衰期約36h主要與白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高（9

5、9%）缺點(diǎn)：治療窗窄，劑量不易控制，起效慢藥品相互作用多（肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑等都能影響藥效）臨床要求檢測(cè)凝血酶原時(shí)間抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第13頁(yè)影響華法林作用藥品和食物抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第14頁(yè)XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa肝素+組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血路徑外源性凝血路徑肝素抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第15頁(yè)優(yōu)點(diǎn)：抗凝效果顯著，起效快?？煽焖俦恢泻停蛩狒~(yú)精蛋白）。缺點(diǎn)：分子量大（平均15KD）、化學(xué)結(jié)構(gòu)上含有不均一性。與血漿蛋白存在非常顯著非特異性相互作用。皮下注射生物利用度低、藥動(dòng)學(xué)難以預(yù)測(cè)。易引發(fā)出血、血小板降低等副作用。需要進(jìn)行試驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。半衰期短

6、（0.5-1h）。普通肝素UFH肝素抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第16頁(yè)半衰期短，易于監(jiān)測(cè)，魚(yú)精蛋白快速逆轉(zhuǎn)；對(duì)需進(jìn)行再灌注治療、嚴(yán)重腎衰（Ccr30ml/min）、嚴(yán)重肥胖者推薦應(yīng)用UFHUFH用于急性肺栓塞抗凝治療抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第17頁(yè)優(yōu)勢(shì)（與普通肝素相比）：1、出血發(fā)生率低于普通肝素，無(wú)需試驗(yàn)室檢測(cè)，可居家使用。2、按體重給藥，抗凝效果能夠預(yù)測(cè)。3、對(duì)血小板功效影響小。4、更高生物利用度（90%）VS 30%。5、更長(zhǎng)血漿半衰期4-6hVS0.5-1h。6、分子量小，與Xa結(jié)合選擇性高，對(duì)IIa作用弱，不影響已形成凝血酶，抗血栓作用強(qiáng)。7. 在特殊人群如嚴(yán)重肝功效不全患者、妊娠、惡性腫

7、瘤患者中應(yīng)用，更安全缺點(diǎn)：1、只能注射給藥；2、依然有HIT風(fēng)險(xiǎn)；3、無(wú)有效拮抗劑低分子量肝素（LMWH）第二代肝素類抗凝劑，是普通肝素酶解或化學(xué)降解產(chǎn)生片段；不需要連續(xù)靜脈滴注，經(jīng)皮下注射生物利用度高，半衰期較長(zhǎng)，出血不良反應(yīng)較少，普通不需要監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。能夠用魚(yú)精蛋白個(gè)別中和。肝素抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第18頁(yè)LWMH在血栓栓塞癥應(yīng)用依據(jù)體質(zhì)量給藥；腎功效不全慎用并監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性，嚴(yán)重腎衰（Ccr1周監(jiān)測(cè)血小板 LWMH與磺達(dá)肝葵鈉首選取于PTE初始抗凝治療：抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第19頁(yè)新型胃腸外抗凝藥品3抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第20頁(yè)間接X(jué)a因子抑制劑-磺達(dá)肝癸鈉抗凝藥物的臨床應(yīng)用

8、終版第21頁(yè)磺達(dá)肝葵鈉：首個(gè)化學(xué)全合成肝素類特異戊糖序列類似物，是FXa選擇性抑制劑，在血漿中，磺達(dá)肝癸鈉并不與其它血漿蛋白結(jié)合，不會(huì)引發(fā)HIT（血小板降低）。皮下注射生物利用度為 100%，以原型從腎臟排泄肝素抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第22頁(yè)磺達(dá)肝癸鈉-Xa因子抑制劑單一化學(xué)實(shí)體成份靶位高度選擇性 半衰期17小時(shí)，一日給藥一次，無(wú)需監(jiān)測(cè)APTT與AT結(jié)合后，使之與a因子親和力顯著增加不結(jié)合蛋白（除凝血酶）不會(huì)引發(fā)HIT（血小板降低）?？鼓幬锏呐R床應(yīng)用終版第23頁(yè)XaXaATATAT內(nèi)源性路徑外源性路徑IIa纖維蛋白原纖維蛋白凝塊循環(huán)利用抗凝血酶 (AT)II磺達(dá)肝癸鈉藥理作用機(jī)制抗凝藥物的臨

9、床應(yīng)用終版第24頁(yè)普通肝素平均分子量15000有相同抗a和a活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗a大于a活性戊糖平均分子量1728只有抗a活性肝素類凝血因子間接抑制劑作用機(jī)制比較抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第25頁(yè)肝素類抗凝藥品（凝血因子間接抑制劑）非口服給藥依賴體內(nèi)抗凝血酶，間接起抗凝作用伴隨分子量減小，單一因子靶向性（抗a）增強(qiáng)、半衰期延長(zhǎng) -普通肝素：抗a和抗a活性1：1 -低分子肝素：抗a活性抗a活性 -磺達(dá)肝癸鈉：只有抗a活性大多有HIT風(fēng)險(xiǎn)：UFHLMWH磺達(dá)肝癸鈉抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第26頁(yè)磺達(dá)肝癸鈉藥代動(dòng)力學(xué)特征用藥后2小時(shí)到達(dá)峰濃度（Cmax）半衰期長(zhǎng)：17h絕對(duì)生物利用

10、度高：靠近100%線性藥代動(dòng)力學(xué)特征個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異?。簾o(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)幾乎全部以原形從尿中排泄抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第27頁(yè)磺達(dá)肝癸鈉臨床應(yīng)用VTE預(yù)防和治療 -用于預(yù)防下肢重大骨科手術(shù)如髖關(guān)節(jié)骨折、重大膝關(guān)節(jié)手或髖關(guān)節(jié)置 換術(shù)后靜脈血栓形成。 -用于預(yù)防腹部手術(shù)后深靜脈血栓形成。 -與華法林鈉聯(lián)用于急性深靜脈血栓形成、急性肺栓塞。 -用于下肢急性淺表靜脈血栓。用于UA/NSTEMI患者緊急（120分鐘）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）。用于治療使用溶栓或初始不接收其它形式再灌注治療ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第28頁(yè)磺達(dá)肝癸鈉在肺血栓栓塞癥應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉特點(diǎn) ：

11、 依據(jù)體質(zhì)量給藥，1次/d,無(wú)需監(jiān)測(cè) 中度腎功效不全（Ccr 30-50ml/min)患者劑量減半； 嚴(yán)重腎功效不全（50%時(shí)，應(yīng)該考慮病人是否發(fā)生HIT。如是，應(yīng)停頓應(yīng)用UFH 。假如必須應(yīng)用抗凝病人，能夠應(yīng)用非肝素制劑如達(dá)那肝素、重組水蛭素和阿加曲班。阿加曲班是陳舊血栓、HIT抗凝首選抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第39頁(yè)阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉與其它胃腸外抗凝藥品比較比較阿加曲班肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉分子量527150001728作用靶點(diǎn)及方式a/不依賴AT-a、a/依賴AT-a/依賴AT-a/依賴AT-起效速度快快慢慢半衰期39-51min受劑量影響(40-90min)3.5h17h監(jiān)測(cè)方法AP

12、TT/ACTAPTT/ACTaa免疫原性弱/無(wú)HIT強(qiáng)/HIT強(qiáng)/HIT弱/罕見(jiàn)HIT去除部位肝臟腎臟腎臟腎臟 原型拮抗劑無(wú)魚(yú)精蛋白魚(yú)精蛋白不確定無(wú)抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第40頁(yè)新型直接凝血酶抑制劑水蛭素（比伐盧定）抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第41頁(yè) 水蛭素類：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出由60多個(gè)氨基酸組成小分子蛋白質(zhì)，是迄今最強(qiáng)一類天然抗凝物質(zhì)，經(jīng)過(guò)抑制凝血酶上纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮抗凝作用，同時(shí)也有抑制血小板聚集作用。缺點(diǎn)：口服抗凝效果弱，大多靜脈使用，作用時(shí)間短，可存在抗原性。抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第42頁(yè)水蛭素：比伐盧定臨床主要用于:肝素造成血小板降低性血栓預(yù)防手術(shù)后血栓形成防治冠狀動(dòng)

13、脈成形術(shù)后再狹窄不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓輔助治療DIC、血液透析中血栓形成靜脈栓塞性疾病特點(diǎn)：對(duì)已形成血栓有抗栓作用較少引發(fā)出血存在抗原性抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第43頁(yè)新型口服抗凝藥品（NOACs）4抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第44頁(yè)新型口服抗凝藥（NOACs）NOACs是以口服為特點(diǎn)，含有單靶點(diǎn)凝血酶抑制作用一類藥品。包含直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯），直接X(jué)a因子抑制劑（利伐沙班、依度沙班、阿派沙班）。優(yōu)點(diǎn)：與常見(jiàn)藥品及食物間相互作用很小，無(wú)需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控?？鼓幬锏呐R床應(yīng)用終版第45頁(yè)常見(jiàn)NOAC作用機(jī)制及其與傳統(tǒng)口服藥品區(qū)分NOAC2起效快，效價(jià)恒定，與常見(jiàn)藥品無(wú)相互作用，

14、停藥后作用快速逆轉(zhuǎn)，無(wú)免疫原性，普通無(wú)需調(diào)整劑量。VaXllXllXXVIITFIII纖維蛋白凝塊VIIIa抑制口服直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接IIa因子抑制劑達(dá)比加群酯1.中華心血管病雜志血栓詢證工作組. 中華心血管病雜志 ; 42(5): 362 2.周建光 等. 臨床藥品治療雜志 ; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. ;25(1):52-60. a因子是凝血級(jí)聯(lián)中放大位點(diǎn)3， 在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮主要作用，一個(gè)a因子分子可產(chǎn)生近1,000個(gè)凝血酶分子VK維生素K拮抗劑 華法林華法林1經(jīng)過(guò)干擾維生素K合

15、成，從而非特異性抑制維生素K依賴性凝血因子合成，起效慢；同時(shí)降低蛋白C活性，與一些副作用相關(guān)抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第46頁(yè)新型口服直接凝血酶抑制劑：達(dá)比加群抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第47頁(yè)達(dá)比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群為全新直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)活性而發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓作用這是繼華法林之后50年來(lái)上市首個(gè)新型口服抗凝血藥品，含有里程碑意義抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第48頁(yè)達(dá)比加群酯藥代特征起效和失效快速 2小時(shí)到達(dá)Cmax 半衰期：12-17小時(shí)藥代/藥效可預(yù)期，抗凝效果可預(yù)測(cè) 無(wú)需常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)無(wú)含有臨床意義藥品食物相互作用與細(xì)胞色素

16、P450相關(guān)藥品發(fā)生相互作用風(fēng)險(xiǎn)較低抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第49頁(yè)達(dá)比加群酯在急性靜脈栓塞癥中應(yīng)用RECOVER和RECOVER 研究評(píng)定了達(dá)比加群酯在急性靜脈栓塞癥中應(yīng)用。RECOVER研究納入2 539例VTE患者(其中21.3%僅為APE，9.6%為APE同時(shí)合并DVT)，在接收胃腸外抗凝藥品811 d后，患者隨機(jī)分配至華法林組或達(dá)比加群酯組(150 mg，2次/d)，治療6個(gè)月；結(jié)果發(fā)覺(jué)達(dá)比加群治療急性VTE療效不劣于華法林；大出血發(fā)生率與華法林相同，總體出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林降低。RECOVER 研究納入更多亞裔人群(20%)，研究結(jié)果與RECOVER一致?？鼓幬锏呐R床應(yīng)用終版第50頁(yè)N

17、OACs只適合用于中低危APE患者抗凝治療，高危患者使用靜脈注射普通肝素作為起始抗凝。在RECOVER、RECOVER 及HokusaiVTE研究中，達(dá)比加群酯和依度沙班治療前均要求胃腸外抗凝最少5 d，這主要是基于急性期胃腸外抗凝已經(jīng)得到廣泛認(rèn)能夠及擔(dān)心NOACs是否能到達(dá)同等抗凝效果。抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第51頁(yè)達(dá)比加群酯與CYP450酶代謝相關(guān)藥品相互作用達(dá)比加群不經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450代謝聯(lián)用強(qiáng)效P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑時(shí)會(huì)出現(xiàn)相互作用顯著增加達(dá)比加群血藥濃度強(qiáng)效P糖蛋白抑制劑如全身性酮康唑，決奈達(dá)隆預(yù)期類似作用：依曲康唑、他克莫司、環(huán)孢菌素血藥濃度增加胺碘酮，奎尼丁，維拉帕米和克拉霉素

18、血藥濃度下降利福平、卡馬西平或苯妥英增加出血風(fēng)險(xiǎn)非甾體消炎藥禁忌適用需要注意無(wú)顯著影響地高辛質(zhì)子泵抑制劑H2受體抑制劑抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第52頁(yè) 老年和腎功效不全患者用藥提議腎功效不全造成藥品去除遲緩，引發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)。所以老年和腎功效不全患者使用抗凝治療均應(yīng)慎重。老年和腎功效不全患者達(dá)比加群酯劑量提議患者群提議劑量年紀(jì)75歲110mg bid中度腎功效不全（CrCl 30-50 ml/min）110mg bid重度腎功效不全（CrCl 50 30 504天前2-3天前（48小時(shí)）抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第54頁(yè)達(dá)比加群酯與其它抗凝藥品之間轉(zhuǎn)換達(dá)比加群VKAs停用華法林，待INR2.0，馬上起始

19、達(dá)比加群達(dá)比加群VKAsCrCl50ml/min時(shí)，達(dá)比加群停藥前3天開(kāi)始給予華法林30ml/minCrCl2時(shí)，停用達(dá)比加群轉(zhuǎn)換后最初一個(gè)月，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR達(dá)比加群腸外抗凝達(dá)比加群末次給藥12小時(shí)后開(kāi)始腸外抗凝達(dá)比加群下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用達(dá)比加群酯（連續(xù)靜脈肝素）停藥時(shí)服用達(dá)比加群酯抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第55頁(yè)達(dá)比加群酯遺漏服藥處理患者不慎遺漏服藥：若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用本品漏服劑量假如距下次用藥不足6小時(shí)，直接服用下一次劑量抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第56頁(yè)消化道不良反應(yīng)處理研究發(fā)覺(jué)達(dá)比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組（包含上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）

20、消化不良癥狀通常為暫時(shí)性，且程度較輕。預(yù)防：藥品以整杯水服下、與食物同時(shí)服用、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。臨床可對(duì)癥處理，比如用質(zhì)子泵或H2受體拮抗劑治療?？鼓幬锏呐R床應(yīng)用終版第57頁(yè)新型口服直接X(jué)a因子抑制劑-利伐沙班抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第58頁(yè)利伐沙班: 新型口服直接X(jué)a因子抑制劑小分子抑制劑無(wú)需輔助因子特異性、競(jìng)爭(zhēng)性，直接作用于Xa因子活性中心同時(shí)抑制游離、結(jié)合Xa因子抑制凝血酶生成作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)擴(kuò)增階段對(duì)凝血酶誘導(dǎo)血小板聚集無(wú)直接作用，不影響初級(jí)止血功效利伐沙班抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第59頁(yè)利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)： 吸收好，雙通道消除吸收20mg片劑空腹口服生物利用度為 66% 當(dāng)與

21、食物同服時(shí)，相對(duì)于空腹其平均 AUC 增加 39% ，幾乎完全吸收，有很高口服生物利用度分布血漿蛋白結(jié)合率9295%，分布容積中等代謝約2/3 需要代謝無(wú)活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生 消除約1/3 以活性成份原型經(jīng)尿液排泄 經(jīng)代謝2/3： 二分之一經(jīng)腎臟消除，另二分之一經(jīng)膽道消除抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第60頁(yè)快速吸收：口服2-4小時(shí)達(dá)Cmax抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第61頁(yè)使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需監(jiān)測(cè)利伐沙班為何普通無(wú)需監(jiān)測(cè)?藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測(cè)治療窗寬較少藥品、食物相互作用抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第62頁(yè)使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需劑量調(diào)整通常情況下，影響用藥劑量原因年紀(jì)性別體重臟器(尤其是肝腎)功效使用華法

22、林需要調(diào)整劑量不一樣年紀(jì)、性別、體重、肝腎功效患者劑量差異大使用利伐沙班大多能夠按固定劑量給藥：無(wú)需因年紀(jì)、性別、體重、輕度肝腎功效損害而調(diào)整劑量抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第63頁(yè)利伐沙班循證依據(jù)抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第64頁(yè)EINSTEINPE是評(píng)定利伐沙班用于APE治療期臨床試驗(yàn)，是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放非劣效性研究；研究納入4 832例APE患者，比較利伐沙班單藥治療(15 mg，2次/d，3周后改為20 mg，1次/d)和傳統(tǒng)依諾肝素/華法林序貫治療療效和安全性；結(jié)果顯示：利伐沙班療效不劣于傳統(tǒng)治療，總體出血風(fēng)險(xiǎn)二者沒(méi)有差異；不過(guò)利伐沙班降低大出血發(fā)生率。利伐沙班在急性靜脈栓塞癥中應(yīng)用抗凝藥物的臨

23、床應(yīng)用終版第65頁(yè)AMPLIFY研究納入了5 395例VTE患者，比較了阿哌沙班單藥治療(10 mg，2次/d，7 d后改為5 mg，2次/d)和依諾肝素/華法林序貫治療療效和安全性；研究結(jié)果顯示阿哌沙班不但在療效方面不劣于傳統(tǒng)治療，還能夠顯著降低大出血發(fā)生率。HokusaiVTE納入了8 240例VTE患者，患者在接收肝素或低分子量肝素抗凝最少5 d后，隨機(jī)分配至華法林組或依度沙班組(60 mg，1次/d)，治療312個(gè)月；結(jié)果發(fā)覺(jué)依度沙班治療急性VTE療效不劣于華法林，總體出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林顯著降低；對(duì)其中938例APE合并右心室功效不全患者進(jìn)行亞組分析，發(fā)覺(jué)依度沙班組癥狀性VTE復(fù)發(fā)率為3

24、.3%。而華法林組為6.2%。阿哌沙班、依度沙班在急性靜脈栓塞癥中應(yīng)用抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第66頁(yè)LOREM IPSUM DOLOR LOREM IPSUM DOLOR利伐沙班等用于靜脈疾病對(duì)于利伐沙班和阿哌沙班，盡管在APE方面沒(méi)有直接經(jīng)驗(yàn)，但非瓣膜病房顫方面抗凝經(jīng)驗(yàn)表明：對(duì)于合并高齡、低體重、腎功效不全患者，利伐沙班能夠由20 mg，1次/d降至15 mg，1次/d； 阿哌沙班能夠由5 mg，2次/d降至2.5 mg，2次/d?？鼓幬锏呐R床應(yīng)用終版第67頁(yè)利伐沙班與非口服抗凝劑轉(zhuǎn)換LMWH/磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班下一次預(yù)定給藥時(shí)間前0-2小時(shí)開(kāi)始服用利伐沙班靜脈普通肝素利伐沙班停普通肝素后

25、即刻給予利伐沙班利伐沙班LMWH/UFH于下次利伐沙班給藥時(shí)開(kāi)始抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第68頁(yè)利伐沙班與維生素K拮抗劑(VKA)轉(zhuǎn)換VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班利伐沙班說(shuō)明書(shū)利伐沙班臨床應(yīng)用中國(guó)教授提議-非瓣膜病心房顫動(dòng)卒中預(yù)防分冊(cè)VKAINR2.0監(jiān)測(cè)INR停用VKA馬上開(kāi)始利伐沙班治療利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKAVKA與利伐沙班聯(lián)用INR2.0監(jiān)測(cè)INR*停用利伐沙班#*患者聯(lián)用利伐沙班與 VKA 時(shí)，檢測(cè) INR應(yīng)在利伐沙班給藥24 小時(shí)后，即下一次利伐沙班給藥之前進(jìn)行#停用利伐沙班后，最少在末次給藥 24 小時(shí)后，可檢測(cè)到可靠 INR值INR2.0-2.5能夠開(kāi)始利伐沙班治療，最好次日給藥INR2.5

26、連續(xù)監(jiān)測(cè)INR至上述范圍再開(kāi)始給藥當(dāng)INR3.0，能夠直接開(kāi)始使用 （降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)）抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第69頁(yè)圍術(shù)期應(yīng)用（1）術(shù)前低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)無(wú)需停藥但盡可能防止在利伐沙班給藥后2-4hr進(jìn)行有創(chuàng)操作急診手術(shù)擇期手術(shù)提議停用利伐沙班24hr后手術(shù)應(yīng)停利伐沙班最少12hr(最好24hr)如不能等候停藥12hr后進(jìn)行，需權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)和急診手術(shù)必要性抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第70頁(yè)圍術(shù)期應(yīng)用（2）術(shù)后普通手術(shù)假如臨床情況穩(wěn)定，且止血充分，可于術(shù)后8-12hr恢復(fù)利伐沙班給藥，無(wú)需使用其它抗凝藥品進(jìn)行橋接硬膜外留置導(dǎo)管不提議應(yīng)用利伐沙班利伐沙班末次給藥18hr后才能取出硬膜外導(dǎo)管；取出

27、導(dǎo)管6hr小時(shí)后才能服用利伐沙班抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第71頁(yè)腎功效不全患者劑量推薦腎功效損害程度推薦劑量CrCl：50-80ml/min輕度腎功效損害前三周15mg，每日2次三周后20mg，每日1次CrCl：30-49ml/min中度腎功效損害前三周15mg，每日2次三周后20mg，每日1次若出血風(fēng)險(xiǎn)超出DVT復(fù)發(fā)及PE風(fēng)險(xiǎn)降為15mg，每日1次CrCl：15-29ml/min重度腎功效損害防止使用CrCl80歲患者：110 mg，2次/d)；抗凝藥物的臨床應(yīng)用終版第77頁(yè)小結(jié)：NOACs在急性肺栓塞應(yīng)用NOACs只適適用于中低危APE患者抗凝治療，高危患者使用靜脈注射普通肝素作為起始抗凝。NOACs起效快，半衰期短，與胃腸外抗凝聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，并不需要像華法林那樣有一段重合使用期。4種NOACs均不能用于嚴(yán)重腎功效