化療對惡性腫瘤合并2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能的影響及治療分析

1、化療對惡性腫瘤合并2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能的影響及治療分析【摘要】目的討論惡性腫瘤合并2型糖尿病患者承受化療后胰島B細(xì)胞功能的變化，化療過程中羅格列酮對胰島B細(xì)胞功能的影響及治療意義。方法挑選2022年3月2022年12月收住我院及鄂爾多斯市中心醫(yī)院的32例惡性腫瘤合并2型糖尿病患者，分為A、B兩組，B組選用羅格列酮口服降糖治療，A組選用其他降糖藥物及胰島素?；熐昂蟀磿r檢測肽釋放試驗中各時間點的肽程度，分析化療后胰島B細(xì)胞功能的變化規(guī)律及羅格列酮對其的影響。結(jié)果2組患者化療后肽釋放程度均呈不同程度降低P0.05，A組較B組降低明顯P0.05；B組患者較A組胰島B細(xì)胞功能恢復(fù)快P0.05，

2、恢復(fù)率高P0.01。結(jié)論惡性腫瘤合并2型糖尿病患者化療后胰島B細(xì)胞功能顯著下降，隨著時間的推移漸有不同程度的恢復(fù)；羅格列酮在化療過程中對胰島B細(xì)胞功能具有保護(hù)作用?！娟P(guān)鍵詞】惡性腫瘤；2型糖尿??；化療；胰島B細(xì)胞；羅格列酮Abstrat:bjetiveTinvestigatetheeffetfhetherapynisletBellfuntininpatientsithalignantturplustype2diabetesellitusandtheeffetfrsiglitaznenisletBellfuntinduringhetherapyasellasthetherapeutisignif

3、iane.ethds32inpatientsafflitedithalignantturrdinatedithtype2diabetesellitusadittedfrarh2022tDeeber2022inurhspitalseresreenedutanddividedinttgrups:AandB.RsiglitazneasusedintheantidiabetitreatentingrupB,andtherhypglyeiediatinsereusedingrupA.ThepeptidelevelsatdifferenttiepintsfthePRTeredeterinednshedul

4、ebefreandafterhetherapytanalyzethehangeregularityfisletBellfuntinandtheeffetfrsiglitaznenisletBellfuntinfllinghetherapy.ResultsFllinghetherapy,peptidelevelsinbthgrupsdereasedtaertaindegree(P0.05),andpeptidelevelingrupAassignifiantlylerthanthatingrupB(P0.05).paredithgrupA,theisletBellfuntiningrupBres

5、tredrerapidly(P0.05)andhadhigherreveryperentage(P0.01).nlusinsInpatientsithalignantturplustype2diabetesellitus,thEirisletBellfuntinassignifiantlyreduedafterhetherapyandrestredgraduallyithtie.RsiglitazneuldpreserveisletBellfuntinduringhetherapy.Keyrds：alignanttur;type2diabetesellitus;hetherapy;isletB

6、ellfuntin;rsiglitazne眾多研究說明，惡性腫瘤與糖尿病關(guān)系親密。部分惡性腫瘤患者并發(fā)糖尿病，糖尿病對惡性腫瘤治療和預(yù)后的影響也越來越受重視，而目前惡性腫瘤合并糖尿病的治療一般按常規(guī)進(jìn)展，無論化療方案還是抗糖尿病藥物的選擇，均無針對性的治療指南，這是內(nèi)分泌科和腫瘤內(nèi)科醫(yī)生共同面臨的問題。因此，我們檢測惡性腫瘤合并2型糖尿病患者化療前后胰島B細(xì)胞功能的變化，搜集臨床資料，討論此類患者的相關(guān)治療策略。1資料和方法1.1研究對象所選對象為2022年3月2022年12月收住我院及鄂爾多斯市中心醫(yī)院的惡性腫瘤合并2型糖尿病患者共32例，男性12例，女性20例；年齡4672歲，中位年齡63

7、歲；其中非小細(xì)胞肺癌6例，乳腺癌13例，結(jié)腸癌9例，卵巢癌2例，非霍奇金淋巴瘤2例。18例初次承受化療包括16例術(shù)后輔助化療及2例非霍奇金淋巴瘤；14例確診為部分復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，入組時間距既往化療完畢時間1年。24例患2型糖尿病先于惡性腫瘤，3例惡性腫瘤和2型糖尿病同時確診，5例肺癌1例，乳腺癌3例，結(jié)腸癌1例惡性腫瘤病史13年后并發(fā)2型糖尿病，因部分復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移再次承受化療。32例患者中6例使用單藥化療方案，其中多西紫杉醇3例，卡培他濱2例，氟尿嘧啶1例。結(jié)合化療方案中所用化療藥物包括：紫杉醇、多西紫杉醇、順鉑、奧沙利鉑、吉西他濱、卡培他濱、長春新堿、長春瑞濱、氟尿嘧啶、阿霉素、表阿霉素、

8、環(huán)磷酰胺。21例患者化療時使用了激素。入組患者的化療療程：24例所需療程4周期后即完畢；8例所需療程6周期以上，因?qū)熕幬锬褪苄圆疃诘?周期后完畢化療，或各種原因所致第4周期后化療間歇期超過2個月；所用化療方案均21天1周期。1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)惡性腫瘤經(jīng)影像學(xué)結(jié)合手術(shù)病理、淋巴結(jié)活檢病理、內(nèi)鏡病理確診。2型糖尿病的診斷均符合1999年H糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。1.3方法根據(jù)病史及既往降糖治療史，將患者分為A、B兩組。A組19例，其中16例承受口服降糖藥物治療，單藥或兩藥結(jié)合，3例承受皮下注射胰島素治療。所選藥物：磺脲類，格列吡嗪美吡達(dá)、格列齊特達(dá)美康；雙胍類，二甲雙胍；-糖苷酶抑制劑，拜糖平；胰島素，

9、諾和靈30R早、晚餐前皮下注射。B組13例，患者體重指數(shù)BI1925，入院前餐后血糖較高，均予噻唑烷二酮類胰島素增敏劑羅格列酮口服降糖治療，2次/d，每次4g。所有入組患者化療前均合理控制飲食，適當(dāng)體力活動，承受降糖治療至少10天?；熼_場前22例血糖控制良好，空腹血糖6.9lL，餐后2小時血糖9.0lL；10例控制一般，空腹血糖7.39.0lL，餐后2小時血糖9.813.5lL。所有入組患者分別于化療前，化療第2、4周期末化療完畢后次日，第4周期完畢后1個月、2個月行肽釋放試驗觀察胰島B細(xì)胞功能的變化，放射免疫法檢測肽值，放免試劑盒購自深圳拉爾文生物工程技術(shù)。1.4統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均以s表

10、示，用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進(jìn)展數(shù)據(jù)處理，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用2檢驗，P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果見表1、2。表1A、B兩組患者化療前后肽測定值比擬略表2化療后2個月較化療前胰島B細(xì)胞功能恢復(fù)情況略表1結(jié)果顯示，隨著化療周期數(shù)的增加，2組患者肽釋放程度均逐漸下降，降低程度不同，組內(nèi)比擬差異顯著P0.05，A組較B組化療后肽釋放程度降低明顯P0.05；化療后隨著時間的推移，兩組患者肽釋放程度均趨于增高，但增高程度不同?；熗戤吅?、2個月肽程度顯示，B組較A組胰島B細(xì)胞功能恢復(fù)快P0.05。表2結(jié)果顯示，B組較A組胰島B細(xì)胞功能恢復(fù)率高，差異顯著P0.01。A組患者中2例化

11、療后2個月肽程度較化療第4周期末無明顯變化，5例未增至化療前程度；B組中化療后2個月僅2例肽未增至化療前程度。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.3討論惡性腫瘤和2型糖尿病均為發(fā)病率較高的非傳染性疾病，二者存在共同的或相關(guān)的發(fā)病機(jī)制。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者發(fā)生各種惡性腫瘤的危險性明顯高于正常人群1；近期研究說明，胰島素抵抗、高胰島素血癥可通過多種途徑促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生，影響惡性腫瘤的治療和預(yù)后2-3；而眾多化療藥物治療量與中毒量相近，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，對胰腺的正常組織亦有很大的損傷作用4-5，導(dǎo)致部分惡性腫瘤患者化療過程中并發(fā)糖耐量異常及糖尿病，且增加了惡性腫瘤合并糖尿病患者的治療風(fēng)險。目前，

12、尚鮮見相關(guān)研究提醒惡性腫瘤合并糖尿病患者化療前后胰島B細(xì)胞功能的變化規(guī)律。本實驗結(jié)果顯示：A組第4周期末各時間點肽程度下降幅度較B組大，2例化療完畢后2個月肽程度較化療第4周期末無明顯變化，5例未增至化療前程度?；熗戤吅?、2個月肽程度顯示，B組較A組胰島B細(xì)胞功能恢復(fù)快，僅2例肽未增至化療前程度?？梢娀熕幬镲@著損傷A組患者的胰島B細(xì)胞功能，而B組患者化療后胰島B細(xì)胞功能損傷較校因此，我們的實驗結(jié)果說明：抗糖尿病藥物的選擇顯著影響惡性腫瘤合并糖尿病患者化療前后胰島B細(xì)胞功能的變化及恢復(fù)程度，選用胰島素增敏劑羅格列酮治療的患者化療后胰島B細(xì)胞功能降幅小，恢復(fù)快且恢復(fù)率高。因此，羅格列酮在化療

13、過程中對胰島B細(xì)胞功能亦有保護(hù)作用。羅格列酮屬噻唑烷二酮類TZDs口服降糖藥物，是作用很強(qiáng)且具有高度選擇性的過氧化物酶體增殖活化受體PPAR沖動劑，通過與PPAR結(jié)合，激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素作用組織的PPAR核受體，增加多種蛋白質(zhì)的合成，調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制葡萄糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，且可增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4對葡萄糖的攝取，從而降低高血糖6。羅格列酮能增加胰島B細(xì)胞的面積、密度和胰島素含量而對胰島素的分泌無影響，此外還能減少TNF-介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞中游離脂肪酸的釋放，從而改善脂肪代謝，這些作用均有助于保護(hù)胰島B細(xì)胞功能，抑制B細(xì)胞凋亡，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)7。TZ

14、Ds良好的療效使之成為治療2型糖尿病的一線藥物，而眾多研究證實此類藥物亦有抗腫瘤作用。研究說明：羅格列酮、曲格列酮可通過激活PPAR受體及調(diào)節(jié)某些特定基因轉(zhuǎn)錄，或通過不依賴于PPAR受體的其他途徑，促使結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌細(xì)胞出現(xiàn)增殖抑制、細(xì)胞周期阻滯、凋亡、分化等現(xiàn)象，從而起到抗腫瘤作用8-11。目前，TZDs抗腫瘤治療的體外實驗已成為研究熱點。臨床前研究顯示：PPAR配體與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用具有潛在優(yōu)勢，如：羅格列酮作用于肺癌A549細(xì)胞，通過增進(jìn)抑癌基因PTEN的表達(dá)，增強(qiáng)了酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼對A549細(xì)胞的抗增殖才能12。而與羅格列酮單藥應(yīng)用相比，羅格列酮與鉑類化療藥

15、物順鉑或卡鉑合用，可協(xié)同抑制肺癌A549細(xì)胞的增值，誘導(dǎo)其凋亡，逆轉(zhuǎn)順鉑、卡鉑的耐藥性，減少順鉑、卡鉑的用藥劑量13。但TZDs抗腫瘤作用的期臨床研究較少，迄今尚無可評價療效的結(jié)果。TZDs已用于臨床抗糖尿病治療多年，其潛在的抗腫瘤機(jī)制與其獨(dú)特的降糖作用機(jī)制親密相關(guān)，我們的實驗結(jié)果亦證實了化療過程中羅格列酮對胰島B細(xì)胞功能的保護(hù)作用。那么，惡性腫瘤合并2型糖尿病患者在符適宜應(yīng)證的條件下，是否應(yīng)首選羅格列酮、吡格列酮進(jìn)展降糖治療？我們認(rèn)為不應(yīng)首選，原因為：多數(shù)惡性腫瘤合并2型糖尿病患者降糖治療的同時需要化療，某些化療藥物如蒽環(huán)類、紫杉類可使肝功能受損、左室射血分?jǐn)?shù)降低；而治療量的羅格列酮、吡格列

16、酮在療程中損傷肝功能，因水鈉潴留誘發(fā)心衰的個例亦有報道。所以，對于惡性腫瘤合并2型糖尿病患者，在選用TZDs的同時，應(yīng)充分考慮可能出現(xiàn)的不良反響，防止與所用化療藥物的毒副作用疊加。一項eta分析說明，羅格列酮應(yīng)用1年以上，那么女性2型糖尿病患者發(fā)生骨折的危險性增加14。因此我們認(rèn)為，惡性腫瘤合并2型糖尿病的女性患者假設(shè)發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移，那么不適用TZDs。另有研究說明羅格列酮可使糖尿病小鼠的成骨細(xì)胞基因表達(dá)減少，成骨速度、骨礦物質(zhì)密度BD降低15；長期應(yīng)用羅格列酮、吡格列酮可使絕經(jīng)后婦女BD降低，骨質(zhì)疏松16。因此，絕經(jīng)后雌激素和孕激素受體陽性、承受芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，有無骨轉(zhuǎn)移

17、均不適宜長期應(yīng)用TZDs抗糖尿病治療，以防骨相關(guān)事件副作用的疊加、對芳香化酶抑制劑療效評定的影響及對患者生存質(zhì)量的影響。Ras-Nin博士隨機(jī)選出1003個單藥口服TZDs的2型糖尿病患者，研究TZDs和癌癥之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)任何一個噻唑烷二酮類都能使癌癥風(fēng)險增加59，其中女性患者與服用羅格列酮的患者患癌風(fēng)險增加尤為明顯17。雖然此項研究存在一些局限性，目前也沒有TZDs與腫瘤關(guān)系的研究結(jié)果支持這一發(fā)現(xiàn)，但Ras-Nin認(rèn)為TZDs的臨床應(yīng)用受到了影響，尚需進(jìn)展TZDs抗腫瘤作用的逆向研究。2022年8月美國國立癌癥研究所新版?常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)?(TAE,Versin3.0)首次將化療對惡性

18、腫瘤患者血糖的影響和化療對惡性腫瘤合并糖尿病患者的影響納入了化療毒副作用評價體系，使惡性腫瘤合并2型糖尿病的治療研究日益增多，不同化療藥物對胰島B細(xì)胞功能的損傷是否有較大差異、長期應(yīng)用TZDs對惡性腫瘤合并2型糖尿病患者的無病生存期和預(yù)后是否會產(chǎn)生影響有待進(jìn)一步研究?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1ughlinSS,alleEE,TerasLR,etal.DiabetesellitusasapreditrfanerrtalityinalargehrtfUSadultsJ.AJEpideil，2022，159(12):1160-1167.2RddaA,AllenNE,ApplebyP,etal.Insulin-l

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