2022年榮昌生物發(fā)展現(xiàn)狀及細(xì)分產(chǎn)品分析

1、2022年榮昌生物發(fā)展現(xiàn)狀及細(xì)分產(chǎn)品分析1. 榮昌生物：專注于抗體藥物榮昌生物是國內(nèi)領(lǐng)先的創(chuàng)新生物藥公司，專注于抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、抗體融合蛋白、單 克隆抗體和雙特異性抗體的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化。 公司于 2008 年由榮昌制藥和房健民博士在中國山東省煙臺市共同創(chuàng)立。2010 年，公司提交了 泰它西普（RC18）的首個 IND 申請，并于 2011 年獲得 NMPA 的 IND 批準(zhǔn)（自身免疫疾病）。2015 年，公司獲得了維迪西妥單抗（RC48）的 IND 批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首個獲得 IND 批準(zhǔn)的 ADC 產(chǎn)品。2018 年， NMPA 批準(zhǔn)了 RC18 用于治療 IgA 腎?。↖gAN）

2、、重癥肌無力（MG）、干 燥綜合征（SS）和多發(fā)性硬化癥（MS）的 IND 申請。同年，公司啟動了 RC48 的胃癌（GC） 和尿路上皮癌（UC）的注冊性臨床試驗。2019 年，公司向 NMPA 提交了 RC18 用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的新藥上市申請，并被 納入優(yōu)先審評。此外，美國 FDA 批準(zhǔn)了 RC18 在美國開展 II 期臨床試驗。2020 年 11 月，公 司于香港聯(lián)交所上市。2020 年，公司在國內(nèi)遞交了 RC48 胃癌適應(yīng)癥的上市申請。同年，F(xiàn)DA 授予了 RC48 尿路上皮癌適應(yīng)癥的突破性療法認(rèn)證。2021 年 3 月，RC18 獲得了 NMPA 的上市批準(zhǔn)，用于治療

3、SLE。此外，2021 年 6 月，RC48 的胃癌適應(yīng)癥獲得了 NMPA 的上市批準(zhǔn)。2021 年 8 月，公司與 Seagen（SGEN.US-未評級） 達(dá)成 RC48 的海外授權(quán)協(xié)議。公司擁有經(jīng)驗豐富的管理團(tuán)隊。王威東先生作為公司董事長兼聯(lián)合創(chuàng)始人，在制藥行業(yè)擁有 25 年的創(chuàng)業(yè)、運(yùn)營和管理經(jīng)驗。房健民博士作為公司首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官和聯(lián)合創(chuàng)始人，在生 物制藥研究及開發(fā)方面擁有超過 20 年的經(jīng)驗。首席醫(yī)療官何如意博士是中國藥品的臨床開發(fā)及全球監(jiān)管制度領(lǐng)域最權(quán)威的專家之一。他在 FDA 和 NMPA 擁有近 20 年的工作經(jīng)驗。何博士曾任中國藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)的首席科 學(xué)家，

4、推動了多項重要的政策改革。此外，何博士通過在美國及中國審查及批準(zhǔn)多項 IND 及 NDA 而獲得第一手經(jīng)驗。依托強(qiáng)大的研發(fā)平臺，公司的研發(fā)管線包括超過十種候選藥物，涵蓋腫瘤、自身免疫疾病和眼科 領(lǐng)域。目前，公司已有 7 款產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗階段，涵蓋超過 20 種適應(yīng)癥。公司兩款核心產(chǎn)品 泰它西普（RC18）和維迪西妥單抗（RC48）已于 2021 年上市，其它 5 款產(chǎn)品（例如 RC28 （VEGF/FCF）、RC88（間皮素 ADC）和 RC108（c-Met ADC）正在進(jìn)行臨床試驗。2.榮昌生物的 ADC 平臺公司開發(fā)的 ADC 平臺可以發(fā)現(xiàn)和開發(fā) ADC 產(chǎn)品，針對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)直接

5、的化療，同時不 傷害健康細(xì)胞。公司的 ADC 平臺包括 ADC 開發(fā)和生產(chǎn)的全流程，涵蓋了 ADC 連接子和載荷優(yōu) 化的篩選平臺、專有橋接（Thiel-bridge）偶聯(lián)技術(shù)、工藝開發(fā)（連接子、載荷和偶聯(lián)）、連接 子、載荷和連接載荷的 GMP 合成，以及 ADC 的 DS 和 DP 的 GMP 生產(chǎn)。通過自身的 ADC 平 臺，公司管線已開發(fā)了 4 款 ADC 藥物，包括新上市的維迪西妥單抗（RC48）和三款目前處于 I 期臨床試驗的 ADC 產(chǎn)品，包括 RC88（間皮素 ADC）、RC108（c-Met ADC）和 RC118 （Claudin18.2 ADC）。國內(nèi)處于開發(fā)階段的 ADC

6、產(chǎn)品中，來自 25 家公司的 35 款 ADC 藥物共開展了超過 60 項臨床 試驗。2021 年 12 月，羅氏已向 NMPA 提交了 polatuzumab vedotin 的上市申請，用于治療 彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。此外，云頂新耀于 2021 年 5 月向 NMPA 提交了 sacituzumab govitecan 的上市申請。就其它仍處于臨床試驗階段的 ADC 藥物而言，公司的研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先于其他公司。公司開發(fā)的維 迪西妥單抗（RC48）已獲得 NMPA 附條件上市許可，用于治療 GC 和 UC。此外，公司正在開 展 RC48 的一系列臨床試驗，包括其它腫瘤疾病，例如

7、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、膽道癌等。3. 泰它西普(RC18)泰它西普（RC18）是雙靶點(diǎn)的新型重組融合蛋白產(chǎn)品，可以同時靶向兩個重要的細(xì)胞信號傳導(dǎo) 分子，即 B 淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）/增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）。RC18 能夠阻止 BLyS 和 APRIL 與 B 細(xì)胞表面表達(dá)的 BAFF-R、BCMA 和 TACI 受體結(jié)合，抑制 BLyS 和 APRIL 信號傳導(dǎo)，并抑 制成熟 B 細(xì)胞和漿細(xì)胞的發(fā)育和存活。公司已在中國和美國開展了 RC18 的一系列臨床試驗，主要針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、視神 經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）、IgA 腎?。↖gAN）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和干

8、燥綜合征（SS） 等自身免疫性疾病。此外，RC18 已于 2021 年 3 月獲得 NMPA 附條件上市批準(zhǔn)，用于治療 SLE。目前，全球市場已上市三款用于治療 SLE 的生物藥，其中 GSK 的倍力騰（貝利尤單抗）已于 2011 年獲得美國 FDA 的上市批準(zhǔn)，用于治療已接受標(biāo)準(zhǔn)治療（包括皮質(zhì)類固醇，抗瘧藥，免疫抑制 劑和非甾體抗炎藥）的自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，并于 2019 年獲得 FDA 批準(zhǔn)，用 于治療五歲及以上兒童狼瘡患者。此外，2020 年底 FDA 批準(zhǔn)倍力騰（貝利木單抗）用于治療于接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動性狼瘡腎炎的成年患者。2021 年 7 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)阿斯利康的 S

9、aphnelo （anifrolumab）用于治療中度至重度 SLE 成年患者。目前 Saphnelo 尚未在中國上市，正在國 內(nèi)進(jìn)行 III 期臨床試驗。國內(nèi)市場方面，NMPA 已于 2019 年 7 月批準(zhǔn)倍力騰（貝利尤單抗）用于治療成年 SLE 患者， 并且 2020 年 12 月倍力騰獲得 NMPA 批準(zhǔn)，用于治療青少年系統(tǒng)性紅斑狼瘡（JSLE）。此外， 近期倍力騰獲得 NMPA 批準(zhǔn)用于治療狼瘡性腎炎。2020 年通過價格談判，倍力騰（貝利尤單 抗）已被納入 2020 年版醫(yī)保目錄。降價后，倍力騰的年治療費(fèi)用下降至 67,950 元。此外，2021 年底倍力騰的年治療費(fèi)用進(jìn)一步降至約

10、 50,000 元。2021 年底醫(yī)保談判前，泰它西普（RC18,商品名：泰愛）的價格為 2,586 元/支?？紤]到為低收 入患者的贈藥后（買 16 送 32 支）,年治療費(fèi)用為 82,752 元。2021 年底納入醫(yī)保后，泰它西普 的價格從 2,586 元/支下降至約 820 元/支。通過醫(yī)保價格談判，倍力騰和泰愛被納入 2021 版醫(yī) 保目錄乙類。倍力騰的醫(yī)保報銷僅限于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動的活動性、自身抗體 陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）5 歲及以上患者。泰它西普的報銷僅限于成年 SLE 患者。就其他用于治療 SLE 的創(chuàng)新生物藥而言，優(yōu)時比的 CDP-7657（dapirol

11、izumab pegol）目前 于美國開展 III 期臨床試驗。2022 年 1 月，該產(chǎn)品已獲得 NMPA 的 IND 批準(zhǔn)。此外，在美國有 超過 15 款用于治療 SLE 的生物藥處于臨床 I 期或 II 期試驗階段。國內(nèi)在研的用于治療 SLE 的生 物藥中，我們注意到阿斯利康的 anifrolumab 目前處于 III 期臨床階段。此外，諾華的兩款產(chǎn)品， VAY736（Ianalumab）和 CFZ533（Iscalimab）目前處于 II 期臨床試驗階段，其余七款產(chǎn)品 目前處于 I 期或 II 期臨床試驗階段。目前，SLE 的治療藥物包括糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）、抗瘧藥、免疫抑制劑（如硫

12、唑嘌呤，霉酚 酸酯和甲氨蝶呤）和生物制劑等。這些藥物的療效和不良反應(yīng)各不相同，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況， 指定個體化的治療方案。糖皮質(zhì)激素在治療 SLE 中起著至關(guān)重要的作用，是國內(nèi)外指南中最常使用和推薦的基本藥物。 根據(jù)2020 中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南，糖皮質(zhì)激素是治療 SLE 的基本藥物，應(yīng)根據(jù)疾病 活動度及受累器官的類型和嚴(yán)重程度，制定個體化的激素治療方案。對于輕度 SLE 患者，一般不需要糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)羥氯喹或非甾體抗炎藥效果不佳時，可以 考慮使用小劑量的糖皮質(zhì)激素；對于中度 SLE 患者，推薦使用中等劑量的糖皮質(zhì)激素，例如潑 尼松，可聯(lián)合使用免疫抑制劑；對于重度 SLE 患者，建

13、議增加糖皮質(zhì)激素的劑量，并結(jié)合使用 免疫抑制劑，必要時可采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療。在國內(nèi)開展的為期 48 周的多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照的 IIb 期臨床試驗中包含了 249 名 中度或重度 SLE 患者。在治療期間，患者被平均分為四組，每組接受標(biāo)準(zhǔn)療法，外加每周皮下 注射低至高劑量的泰它西普（80 mg，160 mg 或 240 mg）或安慰劑。該試驗結(jié)果顯示，泰它西普可有效降低 SLE 患者的 IgM、IgG 和 IgA 水平。在 80 mg 至 240 mg 的較大劑量范圍內(nèi)，泰它西普對 IgM、IgG 和 IgA 的降低有很強(qiáng)的線性劑量依賴性效果。與基 線相比，皮下注射 200 mg

14、 貝利尤單抗僅使 IgM、IgG 和 IgA 中度降低。在 FAS 分析中，75.8%接受 240 mg 泰它西普治療的患者的疾病活動顯著降低，而安慰劑組僅 為 33.9%。對大部分接受較低劑量治療的患者而言，疾病活動性也實(shí)現(xiàn)顯著降低，其中 160 mg 的比例為 68.3%、80 mg 的比例為 71.0%。總體看來，在 IIb 期注冊研究中，患者對泰它西普的耐受性良好。對劑量從 80 mg 到 240 mg 的治療組來說，嚴(yán)重不良事件（SAE）的發(fā)生率為 13%-16%，小于等于安慰劑組的 16%。治療 組的不良事件（AEs）發(fā)生率為 92.0%，安慰劑組為 82.3%。治療組和安慰劑組之

15、間的不良事件 發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)的顯著差異。根據(jù)2020 中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南的數(shù)據(jù)，中國大陸 SLE 患病率約為 30-70 人/10 萬。 此外，根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測，2020 年國內(nèi) SLE 患者數(shù)量約為 103 萬，預(yù)計 2025 年將達(dá) 到 107 萬、2030 年將達(dá)到 109 萬。基于 SLE、NMOSD、RA、IgA 腎炎和 SS 的發(fā)病率情況， 根據(jù)下表的測算，我們預(yù)計泰它西普（RC18）的峰值銷售額有望達(dá)到 43 億元。此外，我們預(yù) 計 RC18 風(fēng)險調(diào)整后的峰值銷售額有望達(dá)到 37 億元（中國 31 億元、美國 6 億元）。4. 維迪西妥單抗 (RC48)維迪西妥

16、單抗（RC48）的抗體部分為靶向 HER2 的人源化 IgG1 單克隆抗體，連接子部分為 Mc-VC-PAB，荷載的細(xì)胞毒素為 MMAE（一種毒性較強(qiáng)的微管蛋白抑制劑，其半最大抑制濃 度（IC50）在亞納摩爾級別）。RC48 的主要作用機(jī)制是將抗癌劑 MMAE 選擇性地輸送至 HER2 表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，從而殺死腫 瘤。主要過程包括三個步驟：1）RC48 的 HER2 抗體部分以高親和力結(jié)合至腫瘤細(xì)胞表面的 HER2 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，然后 RC48 被內(nèi)吞并轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中；2）在溶酶體的酸性環(huán)境下，MMAE 被釋 放出來，可以殺死鄰近腫瘤細(xì)胞（無論是否為 HER2 表達(dá)）；3）MMAE 在細(xì)胞內(nèi)釋

17、放與微管 或微管蛋白結(jié)合，破壞細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致有絲分裂細(xì)胞周期停止和細(xì)胞凋亡。RC48 目前在國內(nèi)開展廣泛的臨床試驗，主要聚焦在腫瘤領(lǐng)域，包括胃癌（GC）、尿路上皮癌 （UC）、乳腺癌（BC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、膽道癌（BTC）等 HER2 陽性晚期實(shí)體瘤。 同時，RC48 計劃在美國開展 HER2 表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（GC）和尿路上皮癌（UC） 進(jìn)的臨床試驗，其中 UC 已獲得 FDA 的突破性療法認(rèn)定和快速通道資格。RC48（商品名：愛地希）已于 2021 年 6 月獲得 NMPA 附條件上市批準(zhǔn)，用于治療 HER2 過 表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(包括胃食管結(jié)合部腺癌

18、)。此外，2021 年底 RC48 獲得 NMPA 附 條件上市批準(zhǔn)，用于治療 HER2 表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。2021 年 8 月，公司與 Seagen（SGEN.US-未評級）達(dá)成 RC48 的海外授權(quán)協(xié)議。此次交易的 總對價包括 2 億美元的首付款，以及不超過 24 億美元的里程碑付款。此外, 公司將獲得該產(chǎn)品 海外銷售凈額的高個位數(shù)至百分之十幾的銷售分成。根據(jù)協(xié)議，Seagen 將獲得 RC48 開發(fā)和商業(yè)化的全球權(quán)益（不包括大中華區(qū)，除日本、新加坡 外的其他亞洲地區(qū)），榮昌生物將保留大中華區(qū)以及亞洲其他國家（除日本、新加坡）的權(quán)益。 我們認(rèn)為此次合作將助力公司進(jìn)一步挖掘

19、RC48 于海外市場的潛力。HER2 ADC 市場方面，羅氏開發(fā)的赫賽萊（恩美曲妥珠單抗，T-DM1），以及第一三共開發(fā)的 Enhertu（trastuzumab deruxtecan, DS-8201）分別于 2013 年和 2019 年獲得 FDA 的上市 批準(zhǔn)。2013 年赫賽萊獲得美國 FDA 的上市批準(zhǔn)，用于治療 HER2 陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。 2019 年，該產(chǎn)品被 FDA 批準(zhǔn)用于 HER2 陽性早期乳腺癌患者的手術(shù)后輔助治療。同年，Enhertu 獲得 FDA 上市批準(zhǔn)，用于治療在轉(zhuǎn)移性疾病中已接受過 2 種或 2 種以上抗 HER2 藥物治療的 HER2 陽性、不可切除

20、性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。此外，2021 年 Enhertu 被 FDA 批準(zhǔn)用于 治療 HER2 陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管連接腺癌。國內(nèi)市場方面，赫賽萊已于 2020 年 1 月獲得 NMPA 的上市批準(zhǔn)，用于治療 HER2 陽性早期乳 腺癌，并于 2021 年 6 月獲批用于治療 HER2 陽性晚期乳腺癌。然而，Enhertu 尚未獲得 NMPA 的上市批準(zhǔn)，目前正在國內(nèi)開展乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌，以及胃癌的三期臨床試驗。2020 年， 赫賽萊的全球銷售額約為 17.45 億瑞士法郎，同比增長 25%。2021 年該產(chǎn)品的全球銷售額約為 19.82 億瑞士法郎，同比增長 14%。此外，

21、2020 年 Enhertu 的全球銷售額為 2.86 億美元。就國內(nèi) HER2 ADC 市場而言，公司開發(fā)的 RC48 是首個國產(chǎn) HER2 ADC 產(chǎn)品。2021 年底通過 醫(yī)保價格談判，維迪西妥單抗（RC48）已被納入 2021 版國家醫(yī)保目錄乙類，適用于至少接受 過 2 個系統(tǒng)化療的 HER2 過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）的患者。年治療費(fèi)用方面，赫賽萊乳腺癌適應(yīng)癥的年治療費(fèi)用約為 583,008 元， 維迪西妥單抗（RC48） 胃癌適應(yīng)癥的年治療費(fèi)用約為 247,000 元，約比赫賽萊低 58%。就國內(nèi)在研的 HER2 ADC 產(chǎn)品中，目前超過 10 家公司的產(chǎn)品

22、處于開發(fā)階段，包括榮昌生物、 上海美雅珂，科倫藥業(yè)，浙江醫(yī)藥，江蘇恒瑞，石藥集團(tuán)等。多數(shù)在研產(chǎn)品處于臨床 II 期或 I 期試驗階段，主要聚焦在 HER2 表達(dá)的乳腺癌和胃癌領(lǐng)域?；谥袊兔绹奈赴?、尿路上皮癌和乳腺癌的發(fā)病率情況，根據(jù)下表的測算，我們預(yù)計維迪西 妥單抗（RC48）的銷售峰值有望達(dá)到 53 億元。此外，我們預(yù)計 RC48 風(fēng)險調(diào)整后的銷售峰值 有望達(dá)到 44 億元。5. RC28RC28 是一種雙靶點(diǎn)融合蛋白，靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）。 VEGF 和 FGF 是血管生成的關(guān)鍵途徑調(diào)節(jié)因子，在糖尿病患者中水平較高。 一些眼科疾病，如濕性年

23、齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、糖尿病性黃斑水腫（DME）和糖尿病 視網(wǎng)膜病變（DR），會在血管長入黃斑時發(fā)生，導(dǎo)致液體從血管滲入眼睛。這些泄漏的血液或 液體可能導(dǎo)致進(jìn)行性視力喪失和失明。通過與 VEGF 和 FGF 結(jié)合，RC28 可以阻斷 VEGF 和 FGF 家族中的血管生成因子，能夠有效地減緩新生血管的生長，從而減緩疾病發(fā)展。目前 RC28 在國內(nèi)開展眼科疾病的相關(guān)臨床試驗，用于治療包括濕性年齡相關(guān)性黃斑變性 （wAMD），糖尿病性黃斑水腫（DME）和糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的眼科疾病。DME 和 DR 目前處于 II 期臨床試驗階段，wAMD 正在進(jìn)行 Ib 期劑量擴(kuò)展試驗。就治療濕性

24、年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）的藥物而言，目前已 有七款抗 VEGF 產(chǎn)品在中國或美國上市，包括基因泰克/諾華的諾適得（雷珠單抗），再生元的 艾力雅（阿柏西普）、康弘藥業(yè)的朗沐（康柏西普）、諾華的 Beovu（Brolucizumab-dbl）、 三星 Bioepis 的 Byooviz（Banibizumab-nuna）、基因泰克的 Susvimo （雷珠單抗）和 Vabysmo （Faricimab）。其中六個產(chǎn)品來自海外藥企，一個產(chǎn)品來自國內(nèi)藥企。2021 年諾適得 (雷珠單抗)、艾力雅(阿柏西普) 和 Beovu (Brolucizumab-dbll) 的全

25、球銷售額 分別達(dá)到 21.60 億美元（同比增長 12%），57.92 億美元（同比增長 17%），1.86 億美元（同 比下 降 2%） 。全 球 市 場方 面，諾適得 (雷 珠 單 抗)、艾力雅 (阿柏西普) 和 Beovu (Brolucizumab-dbll)已經(jīng)成為治療濕性 AMD 的標(biāo)準(zhǔn)療法。此外，諾適得（雷珠單抗）、艾力雅（阿柏西普）和朗沐（康柏西普）已被納入 2021 年版醫(yī)保 目錄乙類，并且對報銷加以限制，報銷需滿足以下條件： 1）需要三級綜合醫(yī)院眼科或二級及 以上眼科?？漆t(yī)院醫(yī)師的處方；2）首次處方時病眼基線矯正視力 0.05-0.5；3）事前審查后方 可用，初次申請需有血管造影或 OCT（全身情況不允許的患者可以提供 OCT 血管成像）證據(jù)； 4）每眼累計最多支付 9 支，